中國(guó)藥科大學(xué)《生物藥劑學(xué)》知識(shí)重點(diǎn)

名詞解釋：生物藥劑學(xué)：是研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收，分布，代謝與排泄的過(guò)程，闡明藥物的劑型因素，機(jī)體生物因素和藥效之間相互的科學(xué)。吸收：absorption藥物從用藥部位進(jìn)入人體循環(huán)的過(guò)程。分布：distribution藥物進(jìn)入循環(huán)后向各組織、器官或者體液轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。代謝：metabolism藥物在吸收過(guò)程或進(jìn)入人體循環(huán)后，受到腸道菌叢或體內(nèi)酶系統(tǒng)的作用，結(jié)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)變的過(guò)程，又稱生物轉(zhuǎn)化。排泄：excretion藥物或其代謝產(chǎn)物排除體外的過(guò)程。轉(zhuǎn)運(yùn)：transport藥物的吸收、分布和排泄過(guò)程統(tǒng)稱轉(zhuǎn)運(yùn)。處置：disposition藥物分布、代謝和排泄的過(guò)程統(tǒng)稱處置。清除：elimination代謝與排泄過(guò)程藥物被清除，統(tǒng)稱為清除。生物藥劑學(xué)分類統(tǒng)：BCS：是依據(jù)藥物的滲透性和溶解度，將藥物分成4大類，并可根據(jù)這兩個(gè)特征參數(shù)預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)-體外的相關(guān)性。表觀分布容積：V：是體內(nèi)藥量與血藥濃度相互關(guān)系的一個(gè)比例常數(shù)，它可以設(shè)想為體內(nèi)的藥物按血漿濃度分布時(shí)，所需要體液的理論容積。Dn：：溶出數(shù)。Do：計(jì)量數(shù)。An：吸收數(shù)清除率：是單位時(shí)間內(nèi)從體內(nèi)消除的含有血漿體積或者單位時(shí)間從體內(nèi)消除的藥物表觀分布容積。體內(nèi)總清除率：是指機(jī)體在單位時(shí)間內(nèi)能清除掉多少體積的相當(dāng)于流經(jīng)血液的藥物。生物利用度BA：是指劑型中的藥物被吸收進(jìn)入體循環(huán)的速度和程度，是評(píng)價(jià)藥物有效性的指標(biāo)。通常用藥時(shí)曲線下濃度、達(dá)峰時(shí)間、峰值血藥濃度來(lái)表示。絕對(duì)生物利用度Fabs：是藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的量與給藥劑量的比值，是以靜脈給藥制劑為參比制劑獲得的藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)量。相對(duì)生物利用度Frel：又稱比較生物利用度，是以其他非靜脈途徑給藥的制劑為參比制劑獲得的藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)量，是同一種藥物不同制劑之間比較吸收程度與速度而得到的生物利用度。生物等效性BE：是指一種藥物的不同制劑在相同試驗(yàn)條件下，給以相同劑量，反映其吸收程度和速度的主要藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。藥學(xué)等效性：如果兩制劑含等量的相同活性成分，具有相同的劑型，符合同樣的或可比較的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則可以認(rèn)為它們是藥學(xué)等效性。首過(guò)效應(yīng)：藥物在消化道和肝臟中發(fā)生的生物轉(zhuǎn)化作用，使部分藥物被代謝，最終進(jìn)入體循環(huán)的原型藥物量減少的現(xiàn)象。藥代動(dòng)力學(xué)：應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理和數(shù)學(xué)模型，定量的描述藥物的吸收、分布、代謝、排泄過(guò)程隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)規(guī)律，研究體內(nèi)藥物的存在位置、數(shù)量與時(shí)間之間的關(guān)系的一門(mén)科學(xué)。速率常數(shù)：是描述速度過(guò)程重要的動(dòng)力學(xué)參數(shù)，速率常數(shù)越大，該過(guò)程進(jìn)行也越快，單位為min-1或h-1.生物半衰期：是指藥物在體內(nèi)的藥物量或血藥濃度通過(guò)各種途徑消除一半所需要的時(shí)間。特點(diǎn)：一級(jí)速率過(guò)程的消除半衰期與劑量無(wú)關(guān)，而與消除速率常數(shù)成反比因而半衰期為常數(shù)。滯后時(shí)間：有些口服制劑，服用后往往要經(jīng)過(guò)一段時(shí)間才能吸收，滯后時(shí)間是指給藥開(kāi)始只血液中開(kāi)始出現(xiàn)藥物的那段時(shí)間。MRT：藥物在體內(nèi)的平均滯留時(shí)間。穩(wěn)態(tài)血藥濃度、坪濃度：Css：指藥物進(jìn)入體內(nèi)的速率等于體內(nèi)消除的速率時(shí)的血藥濃度。達(dá)坪分?jǐn)?shù)fss（n）：是指n次給藥后的血藥濃度Cn與坪濃度Css相比。平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度：當(dāng)血藥濃度達(dá)到平衡后，在一個(gè)劑量間隔時(shí)間內(nèi)，血藥濃度-時(shí)間曲線下的面積除以間隔時(shí)間所得的商。負(fù)荷劑量：首次給予的較大的劑量，使血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的90%以上的劑量，也叫沖擊量和首劑量。蓄積：是長(zhǎng)期連續(xù)用藥時(shí)，在機(jī)體的某些組織中的藥物濃度有逐漸升高的趨勢(shì)這種現(xiàn)象為蓄積。腸肝循環(huán)：有些藥物可有小腸上皮細(xì)胞吸收，有些在肝代謝為與葡萄糖醛酸結(jié)合的代謝產(chǎn)物，在腸道被菌叢水解成固體藥物而被重吸收，這些直接或間接在小腸肝臟血循環(huán)。腎清除率：指腎臟在單位時(shí)間內(nèi)能將多少溶于血漿中所含的某物質(zhì)完全清除出去，這個(gè)被完全清除了某物質(zhì)的血漿容積就稱為該物的血漿清除率，CLr。隔室模型：是將身體視為一個(gè)系統(tǒng)，系統(tǒng)內(nèi)部按動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分為若干室，只要體內(nèi)某些部位接受藥物及消除藥物速率相似，都可歸為一個(gè)房室。單室模型：假設(shè)機(jī)體給藥后，藥物立即在全身各部位達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，這時(shí)把整個(gè)機(jī)體視為一個(gè)房室，稱為議事模型或者單室模型，單室模型并不意味著所有身體各組織在任何時(shí)刻藥物濃度都一樣，但要求機(jī)體各組織藥物水平能隨血漿濃度變化而變化。二室模型：從速度論的觀點(diǎn)將機(jī)體劃分為藥物分布均勻程度不同的兩個(gè)獨(dú)立系統(tǒng)。一般將血流豐富及藥物能瞬時(shí)達(dá)到分布平衡的部分劃分為一個(gè)隔室，成為中央室，將血流相對(duì)供應(yīng)少，藥物分布達(dá)到血液平衡較長(zhǎng)時(shí)間的部分劃分為周邊室。群體藥物動(dòng)力學(xué)：PPK：藥物動(dòng)力學(xué)的群體分析法是將經(jīng)典藥物動(dòng)力學(xué)基本原理和統(tǒng)計(jì)方法結(jié)合，研究藥物體內(nèi)過(guò)程的群體規(guī)律的藥物動(dòng)力學(xué)分支學(xué)科。膜轉(zhuǎn)運(yùn)：物質(zhì)通過(guò)生物膜的現(xiàn)象。細(xì)胞通道轉(zhuǎn)運(yùn)：藥物借助脂溶性或膜內(nèi)蛋白的載體作用，穿過(guò)細(xì)胞而被吸收的過(guò)程。細(xì)胞旁路通道轉(zhuǎn)運(yùn)：是指一些小分子物質(zhì)經(jīng)過(guò)細(xì)胞間連接處的微孔進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程。被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：指存在于膜兩側(cè)的藥物順濃度梯度擴(kuò)散的過(guò)程單純轉(zhuǎn)運(yùn)：指藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)受膜兩側(cè)濃度差限制過(guò)程。載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)：借助生物膜上的載體蛋白作用，使藥物透過(guò)生物膜而被吸收的過(guò)程。促進(jìn)擴(kuò)散：指某些藥物在細(xì)胞膜載體的幫助下，由膜高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：借助載體或酶促系統(tǒng)的作用，藥物從膜低濃度側(cè)向高濃度的轉(zhuǎn)運(yùn)。膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：指通過(guò)細(xì)胞膜的主動(dòng)變形將藥物攝入細(xì)胞內(nèi)或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。胃排空：胃內(nèi)容物胃幽門(mén)排入十二指腸的過(guò)程。溶出速度：指在一定溶出條件下，單位時(shí)間溶解度量。多晶型：化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的藥物，由于結(jié)晶條件不同，可得到數(shù)種晶格排列不同非晶型。溶劑化物：藥物含有溶媒而構(gòu)成的結(jié)晶。崩解：指固體制劑在檢查時(shí)限內(nèi)全部崩解或溶解成碎粒的過(guò)程。溶出度：是指在規(guī)定溶出介質(zhì)中，藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑溶出的速度和程度。溶液型藥物：以分子或離子狀態(tài)分散子啊介質(zhì)中，所以口服溶液劑的吸收是口服劑型最快，且較為完全的，生物利用度高。包合作用：將藥物分子包嵌于另一種物質(zhì)分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)的制劑技術(shù)。壓片：在壓力下把顆粒狀或粉末狀藥物壓實(shí)的過(guò)程。吸收數(shù)：是預(yù)測(cè)口服藥物吸收的基本變量，是反映藥物在胃腸道滲透高低的函數(shù)與藥物的有效滲透率，腸道半徑和藥物在腸道內(nèi)滯留時(shí)間有關(guān)。劑量數(shù)：是反映藥物溶解性與口服吸收關(guān)系的參數(shù)是藥物溶解性能的函數(shù)。快速釋藥制劑：指相對(duì)于緩釋制劑的普通制劑，另一種是采用特殊的輔料和方法制備出的比普通制劑釋出速率還要快的制劑。緩控釋制劑：是通過(guò)延緩或控制藥物的釋放來(lái)控制藥物的吸收，藥物能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)到長(zhǎng)效作用。組織流動(dòng)室法技術(shù)：是通過(guò)化合物透過(guò)未損腸組織的實(shí)驗(yàn)來(lái)模擬藥物體內(nèi)的吸收。外翻腸囊法：是將動(dòng)物的一定長(zhǎng)度的小腸置于特殊的裝置中通過(guò)測(cè)試藥物透過(guò)腸粘膜的速度和程度，定量描述藥物透粘膜性的方法。外翻環(huán)法：為一種研究腸道組織攝取藥物能力的方法。內(nèi)吞：是指微生物被內(nèi)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細(xì)胞，特別是單核巨噬細(xì)胞作為外來(lái)異物吞噬進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，并迅速被溶酶體消化裂解釋放藥物。吸附：是指微粒吸附在細(xì)胞表面，是微粒和細(xì)胞相互作用的開(kāi)始。融合：是由于脂質(zhì)體膜中的凝脂和細(xì)胞膜的組成成分相似而產(chǎn)生完全緩和作用膜間轉(zhuǎn)運(yùn)：是指微粒和相鄰的細(xì)胞膜間的脂質(zhì)成分發(fā)生相互交換作用。接觸釋放：是膜間作用的另一種形式，主要是由于微粒和細(xì)胞接觸后，微粒中的藥物釋放并向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。阿霉素：是一個(gè)有效的化療藥物，但由于對(duì)心臟的毒性較大，常常使用受到限制。細(xì)胞色素P450：是微粒體重催化藥物代謝的活性成分，由一系列同功酶組成。結(jié)合反應(yīng)：通常是藥物成第一相反應(yīng)生成的代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中的極性基因與機(jī)體內(nèi)源性物質(zhì)反應(yīng)生成結(jié)合物的結(jié)構(gòu)。酶抑制作用：通常藥物代謝被減慢的現(xiàn)象，能使代謝加快的物質(zhì)叫酶誘導(dǎo)劑。體外法：是利用離體生物組織樣品直接分析其藥物代謝能力。前體藥物：是指將活性藥物衍生化成藥理惰性物質(zhì)，但該惰性物質(zhì)在體內(nèi)經(jīng)化學(xué)反應(yīng)或酶反應(yīng)后，能夠恢復(fù)到原來(lái)的固體藥物，再發(fā)揮治療作用。腎小管分泌：是將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至尿中排泄，是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。一級(jí)速率過(guò)程：是指將藥物在體內(nèi)某部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率與該部位的藥物量成血藥濃度的一次方成正比。極性速度過(guò)程：當(dāng)藥物的半衰期與劑量無(wú)關(guān)，血藥濃度-時(shí)間曲線下面積與劑量成正比。零級(jí)速率常數(shù)：是指藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速率在任何時(shí)間都是恒定的，與藥物量或濃度無(wú)差。治療藥物檢測(cè)：TDM：是在藥代動(dòng)力學(xué)原理的指導(dǎo)下，應(yīng)用現(xiàn)代先進(jìn)的分析技術(shù)，測(cè)定血液中或其他體液中藥物濃度，用于藥物治療的指導(dǎo)與評(píng)價(jià)。對(duì)藥物治療的指導(dǎo)，主要是只設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案。殘數(shù)法：是藥物動(dòng)力學(xué)中把一條曲線分段分解成若干指數(shù)函數(shù)的一種常用方法。波動(dòng)百分?jǐn)?shù)：指穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度之差與穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度的比值。血藥濃度變化率：指穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度之差與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度比值的百分?jǐn)?shù)。非線性藥物動(dòng)力學(xué)：有些藥物的吸收、分布和體內(nèi)消除過(guò)程，并不符合線性藥物動(dòng)力學(xué)特征，這種藥物動(dòng)力學(xué)成為非線性藥物動(dòng)力學(xué)。米曼常數(shù)：指藥物在體內(nèi)的消除速率為一半時(shí)所對(duì)應(yīng)的血藥濃度。維持性劑量：是藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的量與給藥劑量的比值，給藥制劑為參比制劑獲得的藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)量。血藥濃度時(shí)間曲線下面積AUC：是指血藥濃度數(shù)據(jù)對(duì)時(shí)間作圖所得曲線下面積，AUC與吸收后體循環(huán)的藥量成正比，反映進(jìn)入體循環(huán)藥物的相對(duì)量。PK-PD模型：藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)鏈?zhǔn)侥Ｐ屯ㄟ^(guò)不同時(shí)間測(cè)定血藥濃度和藥物效應(yīng)，將時(shí)間、效應(yīng)、濃度三者進(jìn)行模型擬合，定量分析三者關(guān)系的方法。生物藥動(dòng)學(xué)模型：將機(jī)體按生理解剖特點(diǎn)分成幾個(gè)主要的組織隔室，藥物在組織中的濃度是由藥物對(duì)組織的親和力及血流灌注速度來(lái)決定。第一相反應(yīng)：包括氧化、還原和水解三種，通常是脂溶性藥物通過(guò)反應(yīng)生成極性基團(tuán)。有脫氨脫硫反應(yīng)。第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)，通常是第一相反應(yīng)生成的代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中的極性基團(tuán)與集體內(nèi)源性物質(zhì)反應(yīng)生成結(jié)合物。如硫酸結(jié)合，乙酰化。填空選擇判斷簡(jiǎn)答劑型因素：藥物的某些化學(xué)性質(zhì)；藥物的某些物理性質(zhì)；藥物的劑型及用藥方法；制劑處方中所用的輔料的性質(zhì)和用量；處方中藥物的配伍及相互作用；制劑的工藝過(guò)程、操作條件及貯存條件生物因素：種族差異、性別差異、年齡差異、生理和病理?xiàng)l件的差異、遺傳因素。片劑口服后體內(nèi)過(guò)程：片劑崩解、藥物的溶出、吸收、分布、代謝、排泄。生物膜的結(jié)構(gòu)：三個(gè)模型：細(xì)胞膜經(jīng)典模型、生物膜液態(tài)鑲嵌模型、晶格鑲嵌模型。組成：膜脂（磷脂、膽固醇、糖脂）、少量糖類、蛋白質(zhì)。生物膜的性質(zhì)：膜的流動(dòng)性、膜結(jié)構(gòu)的不對(duì)稱性、膜結(jié)構(gòu)的半透性。膜的轉(zhuǎn)運(yùn)途徑：細(xì)胞通道轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞旁路通道轉(zhuǎn)運(yùn)。膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制和特點(diǎn)：㈠被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（單純擴(kuò)散：脂溶擴(kuò)散，脂溶性藥物可溶于脂質(zhì)而通過(guò)生物膜。特：①藥物的O/W分配系數(shù)越大在脂質(zhì)層的溶解越大，就越容易擴(kuò)散②大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式屬于單純擴(kuò)散③符合一級(jí)速率過(guò)程；膜孔擴(kuò)散：又稱過(guò)濾，凡是分子量小于100，直徑小于0.4nm的水溶性或極性藥物，可通過(guò)細(xì)胞膜的親水膜孔擴(kuò)散。特：①膜孔擴(kuò)散的藥物：水、乙醇、尿素等②借助膜兩側(cè)的滲透壓、濃度差和電位差而擴(kuò)散。）特：①?gòu)母邼舛认虻蜐舛鹊捻槤舛忍荻绒D(zhuǎn)運(yùn)②不需要載體，膜對(duì)藥物無(wú)特殊選擇性③不消耗能量，擴(kuò)散過(guò)程與細(xì)胞代謝無(wú)關(guān)，不受細(xì)胞代謝抑制劑的影響④不存在轉(zhuǎn)運(yùn)飽和現(xiàn)象和同類物競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象；㈡載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)（促進(jìn)擴(kuò)散：又稱易化擴(kuò)散，指某些非脂溶性藥物也可以從高濃度處向低濃度處通過(guò)載體擴(kuò)散且不消耗能量。特：①促進(jìn)擴(kuò)散的藥物：氨基酸、葡萄糖、季銨鹽類②吸收位置：小腸上皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、腦血脊液屏障血液側(cè)的細(xì)胞膜中；主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：借助載體或酶促系統(tǒng)的作用，藥物從膜低濃度側(cè)向高濃度側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)。特：①主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物：K、Na、I、單糖、氨基酸、水溶性維生素以及一些有機(jī)弱酸弱堿弱電解質(zhì)的離子型。②部位：藥物的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主要在神經(jīng)元、腎小管以及肝細(xì)胞中進(jìn)行。③逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)、需要能量、需要載體、速率和轉(zhuǎn)運(yùn)量與載體量及其活性有關(guān)、存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用、受代謝抑制劑影響、有結(jié)構(gòu)特異性和部位特異性）㈢膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（胞飲：溶解物、液體；吞噬：大分子、顆粒狀物。特：①轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)：入胞：蛋白質(zhì)、多肽、脂溶性維生素、甘油三酯和重金屬，出胞：胰腺細(xì)胞分泌胰島素②不需要載體、需要能量、有部位特異性）pH-分配假說(shuō)：藥物的吸收取決于藥物在胃腸道中的解離狀態(tài)和O/W分配系數(shù)。Henderson-Hasselbalch方程：弱酸性藥物：pKa-pH=lg（Cu/Ci）弱堿性藥物：pKa-pH=lg（Ci/Cu），Cu是未解離型，胃腸液中未解離型與解離型藥物濃度之比是藥物解離常數(shù)pKa與消化道pH的函數(shù)，當(dāng)酸性藥物的pKa值大于消化道液體pH值時(shí)（通常是酸性藥物在胃中）則未解離型藥物濃度Cu占有較大比例；當(dāng)堿性藥物pKa值大于體液pH值時(shí)（通常是弱堿性藥物在小腸中）則解離型藥物濃度Ci所占比例較高。胃腸道的結(jié)構(gòu)和功能：胃（一些弱酸性藥物能在胃內(nèi)吸收，尤其當(dāng)給予溶液劑型時(shí)，胃中吸收機(jī)制主要是被動(dòng)擴(kuò)散。）小腸：十二指腸、空腸、回腸（小腸是吸收藥物的主要部位，也是藥物主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的特殊部位。小腸中各種吸收機(jī)制均存在。）大腸：盲腸、結(jié)腸、直腸（大部分運(yùn)行至結(jié)腸的藥物往往是緩釋劑型、腸溶制劑或者高部位腸道中溶解不完全的殘留部分。直腸近肛門(mén)端是直腸給藥劑型如栓劑和其他直腸給藥劑型良好吸收部位，大腸中藥物的吸收也以被動(dòng)擴(kuò)散為主，兼有胞飲作用。生物藥劑學(xué)中討論的生理因素對(duì)口服藥物吸收的影響：1.消化系統(tǒng)因素：酸性對(duì)藥物吸收的影響、胃腸液成分的影響、食物的影響、胃腸道代謝作用影響。2.循環(huán)系統(tǒng)因素：胃腸血流速度、肝首過(guò)效應(yīng)、淋巴循環(huán)。3.疾病因素：胃酸缺乏、腹瀉、甲狀腺功能不足、胃切除4.藥物轉(zhuǎn)運(yùn)糖蛋白。影響藥物吸收的物理化學(xué)因素和劑型因素：物理化學(xué)因素：1.解離度和脂溶性2.溶出速度：溶解度、粒子大小、多晶型、溶劑化物3.穩(wěn)定性。劑型因素：1.劑型2處方（輔料、藥物間及藥物與輔料間相互作用）3.制備工藝。生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)，如何提高生物利用度：1.I型藥物的溶解度和滲透率均較大，藥物的吸收通常很好，改善溶解度對(duì)藥物吸收影響不大。2.II型藥物溶解度較低，溶出是吸收的限速過(guò)程，如果藥物的體內(nèi)與體外溶出基本相似，且給藥劑量較小時(shí)，可通過(guò)增加溶解度來(lái)改善藥物的吸收，若給藥劑量很大，存在體液量不足而溶出較慢的問(wèn)題，僅可通過(guò)減少藥物的粒徑的手段來(lái)達(dá)到促進(jìn)吸收的目的。3.III型藥物的溶解度和滲透性均比較低，藥物的水溶性或脂溶性都是影響藥物的透膜吸收的主要因素，藥物溶解度或O/W分配系數(shù)的變化可改變藥物的吸收特征，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和P-gp藥泵機(jī)制可能也是影響因素之一。促進(jìn)藥物吸收的方法：一、增加藥物的溶出度：增加藥物的溶解度：1.制成鹽類，弱酸性藥物制成堿金屬鹽，弱堿性藥物制成強(qiáng)酸鹽。2.制成無(wú)定型藥物3.加入表面活性劑。OCDDS的主要類型：pH敏感型、時(shí)空型、酶解型、壓力控制型。4.制成亞穩(wěn)定型狀態(tài)5.采用親水性包合材料二、增加藥物的表面積、減少藥物粒徑：制成固體分散體、采用微粉化技術(shù)。加入吸收促進(jìn)劑促進(jìn)藥物透膜吸收設(shè)計(jì)緩控釋系統(tǒng)應(yīng)考慮的因素：1.O/W分配系數(shù)2.藥物的穩(wěn)定性3.體內(nèi)吸收特性4.晝夜節(jié)律5.藥物的運(yùn)行狀態(tài)。口服結(jié)腸遲釋劑的幾種類型及設(shè)計(jì)依據(jù)：一、類型：pH敏感型；時(shí)控型；酶解型；壓力控制型。二、設(shè)計(jì)依據(jù)：1.結(jié)腸液pH值最高（6.5-7.5）2.結(jié)腸中含有豐富的菌群3.胃排空1-4小時(shí)，小腸轉(zhuǎn)運(yùn)3-5h，口服后到達(dá)結(jié)腸約在5h左右4.結(jié)腸為水分吸收主要區(qū)域，內(nèi)容物粘度增加而使腸腔壓力較大。各種注射給藥途徑的特點(diǎn)：1.靜脈注射：注射容量一般小于50ml，藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，注射結(jié)束時(shí)血藥濃度量最高；不存在吸收過(guò)程生物利用度100%，存在肺首過(guò)效應(yīng)。2.肌內(nèi)注射：注射容量為2-5ml；有吸收過(guò)程，藥物已擴(kuò)散及濾過(guò)兩種方式轉(zhuǎn)運(yùn)，存在“肺首過(guò)效應(yīng)”3.皮下與皮內(nèi)注射：吸收速度：大腿皮下》上臂》腹部。皮內(nèi)注射一般做皮膚診斷所與過(guò)敏試驗(yàn)。4.其他部位注射：動(dòng)脈內(nèi)注射、腹腔內(nèi)注射、鞘內(nèi)注射。影響注射給藥吸收的因素：一、生理因素：吸收速度：上臂三角肌》大腿外側(cè)肌》臂大肌。二、藥物理化性質(zhì)。三、劑型因素影響口腔粘膜吸收的因素：1.生理因素2.劑型因素藥物經(jīng)皮膚轉(zhuǎn)運(yùn)的途徑：一、藥物滲透通過(guò)皮膚吸收進(jìn)入血液循環(huán)的途徑：1.表皮途徑（主要途徑）：透過(guò)角質(zhì)層和表皮進(jìn)入真皮，被毛細(xì)血管吸收進(jìn)入血液循環(huán)。2.皮膚附屬器途徑（非主要）：通過(guò)毛囊、皮脂腺和汗腺，滲透速度比表皮途徑快。（離子型及水溶性大分子藥物）二、藥物擴(kuò)散通過(guò)角質(zhì)層的途徑：1.通過(guò)細(xì)胞間隙擴(kuò)散（主要）：角質(zhì)層細(xì)胞間隙是類脂分子形成的多層脂質(zhì)雙分子層，類脂分子的親水部分結(jié)合水分子形成水性區(qū)，而類脂分子的烴鏈部分形成疏水區(qū)。極性分子經(jīng)角質(zhì)層細(xì)胞間隙的水性區(qū)滲透，而非極性分子經(jīng)由疏水區(qū)滲透。2.通過(guò)細(xì)胞膜擴(kuò)散：致密交聯(lián)的蛋白網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和微絲角蛋白和絲蛋白的規(guī)整排列結(jié)構(gòu)均不利于藥物擴(kuò)散影響藥物經(jīng)皮滲透的因素：1、生理因素：皮膚的滲透性存在個(gè)體差異，藥物經(jīng)皮給藥速率隨身體部位而異，這種差異主要由于角質(zhì)層厚度及皮膚附屬器密度不同引起的2.劑型因素：對(duì)于經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的候選藥物，一般以劑量小，藥理作用強(qiáng)者較為理想。角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)限制了大分子藥物滲透的可行性，分子量大于600的藥物不能自由通過(guò)角質(zhì)層，熔點(diǎn)也有影響，低熔點(diǎn)的藥物容易滲透通過(guò)皮膚3.透皮吸收促進(jìn)劑4.離子導(dǎo)入技術(shù)的應(yīng)用藥物鼻粘膜吸收的途徑：1.經(jīng)細(xì)胞的脂質(zhì)通道（脂溶性藥物）-主要途徑2.細(xì)胞間的水性孔道（親水性或離子型藥物）影響鼻腔吸收的因素：1.生理因素2.劑型因素：藥物的脂溶性和解離度、藥物的相對(duì)分子質(zhì)量和粒子大小、吸收促進(jìn)劑與多肽類藥物的吸收影響直腸藥物吸收的因素：一.生理因素二.劑型因素：1.藥物的脂溶性與解離度2.藥物的溶解度與粒度3.基質(zhì)的影響三.吸收促進(jìn)劑藥物經(jīng)眼吸收的途徑：經(jīng)角膜滲透、藥物經(jīng)結(jié)膜吸收影響藥物眼部吸收的因素：1.角膜的通透性2.角膜前影響因素：眼用制劑角膜前流失是影響其生物利用度的重要因素。3.滲透促進(jìn)劑的影響：EDTA，?；悄懰?，癸酸4.給藥方法的影響可以避免肝首過(guò)效應(yīng)的主要途徑：1.靜脈、肌肉注射：靜脈注射直接進(jìn)入體循環(huán)，因此不存在首過(guò)效應(yīng)；肌肉注射經(jīng)毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)，不經(jīng)門(mén)肝系統(tǒng)，因此不存在首過(guò)效應(yīng)。2.口腔黏膜吸收：口腔黏膜下有大量的毛細(xì)血管匯總至頸內(nèi)動(dòng)脈，不經(jīng)肝臟而直接進(jìn)入心臟，可繞過(guò)肝臟的首過(guò)效應(yīng)3.經(jīng)皮吸收：藥物應(yīng)用到皮膚上后，首先從制劑中釋放到皮膚表面，溶解的藥物分配進(jìn)入角質(zhì)層，擴(kuò)散通過(guò)角質(zhì)層到達(dá)活性表皮的界面，再分配進(jìn)入水性的活性表皮，繼續(xù)擴(kuò)散到達(dá)真皮，被毛細(xì)血管吸收進(jìn)入血液循環(huán)，可避開(kāi)門(mén)肝系統(tǒng)。4.經(jīng)鼻給藥：鼻粘膜內(nèi)血管豐富，鼻粘膜滲透性高，有利于全身吸收。藥物吸收后直接進(jìn)入體循環(huán)，無(wú)首過(guò)效應(yīng)。5.經(jīng)肺吸收：肺泡表面積大，含有豐富的毛細(xì)血管和極小的轉(zhuǎn)運(yùn)距離，因此肺部給藥吸收迅速，而且吸收后的藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，不受肝首過(guò)效應(yīng)的影響。6.直腸給藥：栓劑距肛門(mén)2cm處，可使大部分藥物避開(kāi)肝首過(guò)效應(yīng)，給藥生物利用度遠(yuǎn)高于4cm給藥，當(dāng)栓劑距肛門(mén)6cm處給藥時(shí)，大部分藥物經(jīng)直腸上靜脈進(jìn)入門(mén)靜脈-肝臟系統(tǒng)。決定藥物被組織攝取和積蓄的主要因素是：主要因素是組織器官的血液灌流速度和藥物月組織器官的親和力，而藥物與組織器官的親和力主要和藥物的結(jié)構(gòu)、解離度、脂溶性以及蛋白質(zhì)結(jié)合率有關(guān)。通常血流豐富的組織攝取藥物的速度快。表觀分布容積的意義：1.Vd值它代表藥物透膜轉(zhuǎn)運(yùn)和分布到體內(nèi)各部位的特性。是由藥物的理化性質(zhì)決定的常數(shù)。2.Vd=D/C反映藥物劑量與血藥濃度的關(guān)系，利用此公式，若測(cè)得血藥濃度，乘以其表觀分布容積可求得藥物在體內(nèi)的總量。藥物血漿蛋白結(jié)合和組織蛋白結(jié)合對(duì)表觀分布容積和藥物消除的影響：當(dāng)藥物主要與血漿蛋白結(jié)合時(shí)，其表觀分布容積小于它們的真實(shí)分布容積；而當(dāng)藥物主要與血管外的組織結(jié)合時(shí)，其表觀分布容積大與他們的真實(shí)分布容積。蛋白結(jié)合率高的藥物，通常體內(nèi)消除慢。藥物蛋白結(jié)合率的臨床意義：藥物與血漿蛋白結(jié)合，能降低藥物的分布與消除速度，延長(zhǎng)作用時(shí)間，并有減毒和保護(hù)機(jī)體作用。若藥物與血漿蛋白結(jié)合率很高，藥物作用將受到顯著影響。由于藥理作用主要和血中游離藥物濃度有關(guān)，因此血中游離藥物濃度的變化是影響藥效的重要因素。為什么弱堿性藥物比弱酸性藥物易透過(guò)血腦屏障：在血漿pH7.4時(shí)，弱酸性藥物主要以解離型存在，而弱堿性藥物主要以非解離型存在。一般來(lái)說(shuō)，弱堿性藥物容易向腦脊液轉(zhuǎn)運(yùn)。提高藥物腦內(nèi)分布的方法：1.頸動(dòng)脈灌注高滲甘露醇溶液，使血腦屏障暫時(shí)打開(kāi)，增加藥物入腦2.對(duì)藥物結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，引入親脂性基團(tuán)，制成前藥，增加化合物脂溶性3.使用聚氰基丙烯酸酯、聚乳酸、乳酸一羥基乙酸共聚物等高分子材料，將藥物裝載制成納米粒，可提高藥物的腦內(nèi)分布。4.利用腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上存在的特異性載體。5.通過(guò)鼻腔途徑給藥，可以使藥物繞過(guò)血腦屏障，直接進(jìn)入腦組織。影響微粒給藥系統(tǒng)內(nèi)分布的因素有：1.細(xì)胞與微粒之間的相互作用，包括內(nèi)吞作用、吸附作用、融合作用、膜間作用等2.微粒本身的理化性質(zhì)，包括粒徑、電荷、表面性質(zhì)的影響3.微粒的生物降解4.機(jī)體的病理生理狀況。為什么微粒在體內(nèi)的半衰期很短，如何延長(zhǎng)微粒在血液中循環(huán)時(shí)間：常規(guī)設(shè)計(jì)的微粒給藥系統(tǒng)在體內(nèi)很快就被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的單核巨噬細(xì)胞吞噬，因此半衰期很短。通過(guò)改善微粒的親水性、增加微粒的柔韌性及其空間位阻，干擾吞噬細(xì)胞對(duì)微粒的識(shí)別過(guò)程，目前最常用的方法就是采用表面修飾技術(shù)，該技術(shù)通過(guò)一定的化學(xué)反應(yīng)，將非離子型聚合物以共價(jià)鍵的方式引入到微粒表面，既提高了微粒的親水性和柔韌性，又明顯增加了微粒的空間位阻，是微粒具有隱蔽性，不易被識(shí)別，從而達(dá)到長(zhǎng)循環(huán)的目的。影響藥物代謝的因素：1.給藥途徑對(duì)藥物代謝的影響2.給藥劑量和劑型對(duì)藥物代謝的影響3.藥物的光學(xué)異構(gòu)特性對(duì)藥物代謝的影響4.酶抑制和誘導(dǎo)作用對(duì)藥物代謝的影響5.生理因素對(duì)藥物代謝的影響。藥物排泄的三種機(jī)制：腎小球過(guò)濾、腎小管分泌、腎小管重吸收影響腎小球?yàn)V過(guò)的因素：一、通透性：1.腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮極薄，其上分布這很多直徑約為6-10nm的小孔，通透性較高。2,。除血細(xì)胞和大分子蛋白質(zhì)之外，血漿中的水喝小分子物質(zhì)均被濾入腎小囊。3.只有未結(jié)合的藥物才可以從腎小球?yàn)V過(guò)。二、濾過(guò)壓：1.濾過(guò)壓與腎血流和腎小球毛細(xì)血管內(nèi)的靜壓力密切相關(guān)。2.腎小球?yàn)V過(guò)是一種加壓濾過(guò)。3.腎小球?yàn)V過(guò)的主要?jiǎng)恿κ悄I小球毛細(xì)血管中的靜水壓。三、濾過(guò)率：1.直接測(cè)定GFR2.由清除率計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率。影響腎小球?yàn)V過(guò)的因素：以菊粉清除率為指標(biāo)，可以推測(cè)其他各種物質(zhì)通過(guò)腎單位的變化。1.若以某一物質(zhì)只有腎小球?yàn)V過(guò)，且所有濾過(guò)的物質(zhì)均隨尿排泄，則腎清除率等于菊粉清除率。2.若某一物質(zhì)的腎清除率低于菊粉清除率，表示該物質(zhì)從腎小球過(guò)濾后有一部分被腎小管重吸收。3.若腎清除率高于菊粉清除率，則腎小球?yàn)V過(guò)外，還有一部分通過(guò)腎小管分泌排泄。影響腎小管重吸收的因素：1、藥物的脂溶性：脂溶性大的非解離型藥物重吸收程度大，自尿中排泄量小。2.尿pH值和藥物的pKa：對(duì)于弱酸來(lái)說(shuō)，pH升高將增加解離程度，重吸收減少，腎清除率增加。對(duì)于強(qiáng)堿性藥物，在任何尿pH范圍內(nèi)均成解離狀態(tài)，幾乎不被重吸收，其腎清除率不受尿pH的影響而且較高。3.尿量：當(dāng)尿量增加時(shí)，藥物在尿液中的濃度下降，重吸收減少；尿量減少時(shí)，藥物濃度增大，重吸收量也增多。腎小管主動(dòng)分泌的特征：1.需要載體2.需要能量，受ATP酶抑制劑和二硝基酚抑制3.由低濃度向高濃度逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)4.存在競(jìng)爭(zhēng)抑制作用5.有飽和現(xiàn)象6.血漿蛋白結(jié)合率一般不影響腎小管分泌速度。腎清除率的意義：推測(cè)藥物排泄機(jī)制肝腸循環(huán)及對(duì)藥物作用的影響：腸肝循環(huán)是指由膽汁排泄到小腸中的藥物或其代謝物，在小腸中又被重吸收返回肝門(mén)靜脈的現(xiàn)象。有肝腸循環(huán)的藥物在體內(nèi)貯留時(shí)間長(zhǎng)，一些藥物血藥濃度形成雙吸收峰。群體藥物動(dòng)力學(xué)：PPK，藥物動(dòng)力學(xué)的群體分析法，是將經(jīng)典藥物動(dòng)力學(xué)基本原理和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法相結(jié)合，研究藥物體內(nèi)過(guò)程的群體規(guī)律的藥物動(dòng)力學(xué)分支。群體：指根據(jù)研究目的所確定的研究對(duì)象的全體。１什么是生物藥劑學(xué)？它的研究意義及內(nèi)容是什么：生物藥劑學(xué)是研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、與排泄過(guò)程，闡明藥物的劑型因素，集體生物因素和藥物療效之間相互關(guān)系的科學(xué)。研究?jī)?nèi)容有：研究藥物的理化性質(zhì)與體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)系；研究劑型、制劑處方和制劑工藝對(duì)藥物體內(nèi)過(guò)程的影響；根據(jù)機(jī)體的生理功能設(shè)計(jì)緩控釋制劑；研究微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)體統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)，為靶向給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)奠定基礎(chǔ)；研究新的給藥途徑與給藥方法；研究中藥制劑的溶出度和生物利用度。生物藥劑學(xué)研究在新藥開(kāi)發(fā)中作用：1）研究藥物的理化性質(zhì)與體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)系，設(shè)計(jì)新藥或提高制劑的質(zhì)量；2）研究劑型、制劑處方和制劑工藝對(duì)藥物體內(nèi)過(guò)程的影響，設(shè)計(jì)合理與優(yōu)質(zhì)的新劑型；3）研究機(jī)體的生理功能對(duì)藥物吸收的影響，設(shè)計(jì)緩控釋制劑；4）研究微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)的轉(zhuǎn)運(yùn)，為靶向給藥系統(tǒng)奠定基礎(chǔ)；5）通過(guò)對(duì)藥物體內(nèi)過(guò)程的研究，研究藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制、影響藥物的吸收因素，開(kāi)放藥物新的給藥方法；6）研究中藥制劑的溶出度與生物利用度，指導(dǎo)中藥新藥的開(kāi)放、研制。如何通過(guò)藥劑學(xué)途徑增加藥物的淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)：由于大分子藥物和微粒等容易通過(guò)淋巴管轉(zhuǎn)運(yùn)，藥劑學(xué)通常采用現(xiàn)代制劑技術(shù)，制備脂質(zhì)體、微乳、微粒、納米粒、復(fù)合乳劑等各種載藥系統(tǒng)，來(lái)增加藥物的淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)。為什么微粒在體內(nèi)的半衰期很短，如何延長(zhǎng)微粒在血液中循環(huán)時(shí)間：常規(guī)設(shè)計(jì)的微粒給藥系統(tǒng)在體內(nèi)很快就被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的單核巨噬細(xì)胞吞噬，因此半衰期很短。通過(guò)改善微粒的親水性、增加微粒的柔韌性及其空間位阻，干擾吞噬細(xì)胞對(duì)微粒的識(shí)別過(guò)程。目前最常用的方法就是采用表面修飾技術(shù)，該技術(shù)通過(guò)一定的化學(xué)反應(yīng)，將非離子型聚合物以共價(jià)鍵的方式引入到微粒表面，既提高了微粒的親水性和柔韌性，又明顯增加了微粒的空間位阻，使微粒具有隱蔽性，不易被識(shí)別，從而達(dá)到長(zhǎng)循環(huán)的目的。藥物代謝酶系主要有：藥物代謝酶主要位于細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、微粒體、胞液、溶酶體，以及核膜和胞漿膜中。藥物代謝酶通常又可分為微粒體酶系和非微粒體酶系兩大類。微粒體藥物代謝酶系：微粒體酶系主要位于肝細(xì)胞或其他細(xì)胞（如小腸黏膜、腎、腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞等）的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的親脂性膜上。其中最重要的是一族氧化酶，被稱為肝微?；旌瞎δ苎趸赶到y(tǒng)或稱單加氧酶。該酶系催化的氧化反應(yīng)類型極為廣泛，是藥物體內(nèi)代謝的主要途徑。非微粒體酶系：在肝內(nèi)和血漿、胎盤(pán)、腎、腸黏膜及其他組織中均有，在體內(nèi)除與葡萄糖醛酸結(jié)合外的其他縮合，以及某些氧化、還原及水解反應(yīng)均為該酶系所催化。通車凡是結(jié)構(gòu)類似于體內(nèi)正常物質(zhì)、脂溶性較小、水溶性較大的藥物都由這組酶系代謝。藥物動(dòng)力學(xué)研究?jī)?nèi)容：藥物動(dòng)力學(xué)模型的建立；預(yù)測(cè)不同給藥方案下的血漿、組織和尿液的藥物濃度；探討藥物濃度與藥物療效或毒性之間的關(guān)系；估算藥物或代謝產(chǎn)物的可能積蓄；探討藥物結(jié)構(gòu)與藥物動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)之間的關(guān)系；探討生理或疾病的變化如何影響藥物的吸收、分布、和消除；探討藥物劑型因素與藥物動(dòng)力學(xué)之間的關(guān)系，開(kāi)發(fā)新型給藥系統(tǒng)；根據(jù)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行臨床藥物治療方案的制定；從藥物動(dòng)力學(xué)觀點(diǎn)對(duì)藥物質(zhì)量進(jìn)行認(rèn)識(shí)和評(píng)價(jià)；新藥的生物利用度和生物等效性研究。口服給藥二室模型藥物的血藥濃度-時(shí)間曲線的特征：血藥濃度-時(shí)間曲線圖分為三個(gè)時(shí)相：1）吸收相，給藥后血藥濃度持續(xù)上升，達(dá)到峰值濃度，在這一階段，藥物吸收為主要過(guò)程；2）分布相，吸收至一定程度后，以藥物從中央室向周邊室的分布為主要過(guò)程，藥物濃度下降較快；3）消除相，吸收過(guò)程基本完成，中央室與周邊室的分布趨于平衡，體內(nèi)過(guò)程以消除為主，藥物濃度漸漸衰減。重復(fù)給藥與單劑量給藥的藥物體內(nèi)過(guò)程的不同：與單劑量給藥不同的是，重復(fù)給藥時(shí)，由于第二次給藥前體內(nèi)藥物尚未消除完全，所以體內(nèi)藥物量在重復(fù)給藥后逐漸積蓄。隨著不斷給藥，體內(nèi)藥物量不斷增加，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后達(dá)到穩(wěn)態(tài)。穩(wěn)態(tài)時(shí)，藥物在體內(nèi)的消除速率等于給藥速率，血藥濃度維持在穩(wěn)態(tài)，即在一恒定的范圍內(nèi)波動(dòng)。非線性藥物動(dòng)力學(xué)及非線性藥物動(dòng)力學(xué)與線性藥物動(dòng)力學(xué)的區(qū)別：有些藥物的吸收、分布和體內(nèi)消除過(guò)程，并不符合線性藥物動(dòng)力學(xué)的特征，其主要表現(xiàn)為一些藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)隨劑量不同而改變，這種藥物動(dòng)力學(xué)特征稱為非線性藥物動(dòng)力學(xué)。線性藥物動(dòng)力學(xué)的基本特征是血藥濃度與體內(nèi)藥物量成正比。在線性藥物動(dòng)力學(xué)中，藥物的生物半衰期、消除速率常數(shù)及清除率與劑量無(wú)關(guān)，血藥濃度-時(shí)間曲線下面積與劑量成正比關(guān)系，當(dāng)劑量改變時(shí)，其相應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)上的血藥濃度與劑量成正比的改變。而非線性藥物動(dòng)力學(xué)則表現(xiàn)為血藥濃度及血藥濃度-時(shí)間曲線下面積與劑量不成正比，藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)如生物半衰期、清除率等表現(xiàn)為劑量依