流行病學第九章病因與因果推斷

病因與因果推斷CausesandCausalInference第九章

1流行病學的目的：探討病因預防疾病促進健康流行病學在病因研究中的作用：提供病因線索和驗證病因2第一節(jié)病因的概念第二節(jié)因果推斷的邏輯方法第三節(jié)因果關聯(lián)的推斷標準目錄3第一節(jié)病因的概念

鬼神、上帝、天意人金木水火土氣人活的傳染物人病原物環(huán)境宿主生物社會物質(zhì)機體迷信階段樸素唯物主義生物學病因的萌芽輪狀模式三角模式病因概念的發(fā)展Lilienfeld的病因定義Acausalrelationshipwouldberecognizedtoexistwheneverevidenceindicatesthatthefactorsfrompartofthecomplexofcircumstancesthatincreasestheprobabilityoftheoccurrenceofdiseaseandthatadiminutionofoneormoreofthesefactorsdecreasesthefrequencyofthatdisease.4鬼神上帝天意金木水火土

活的生物

特異病因?qū)W說一、病因概念causeancient5centuryBCmiddle16century(Fracastora)later19century(Koch’spostulates)

第一節(jié)病因5病因定義及病因模型的發(fā)展鬼,神,上帝,天意中醫(yī)“五行之說”Hippocrates(公元前5世紀)6生物學病因—單一病因論階段

Fracastoro(1478-1553)提出：特異的疾病與特異的“傳染物”有關。

Carclano1557年指出：疾病的種子是能繁殖其本身的微小生物。

Bassi1816年曾作蠶的致死實驗，試圖找出活的傳染物。7

Koch病因說：1、該種微生物只能發(fā)現(xiàn)于該種疾病的病人體內(nèi)，而不能見于其他疾病的病人或健康人體內(nèi)；2、該病原體能從患者體內(nèi)獲得純培養(yǎng)；3、純培養(yǎng)的微生物接種易感動物能引起該種疾??；4、從被感染的動物體內(nèi)又能分離出該種病原體。8

一、病因的概念特異病因?qū)W說概率論的因果觀郭霍氏原則流行病學病因causeofdisease那些能使人群發(fā)病概率升高的因素，其中某個和多個因素不存在時，人群疾病頻率就會降低

危險因素Germanphysicianandbacteriologist9一、病因的定義從決定論因果觀到概率論因果觀的發(fā)展傳統(tǒng)(決定論）一定的原因必然導致一定的結果現(xiàn)代(概率論因果觀或稱廣義因果律)一定的原因只是可能而不是必然導致一定的結果10MacMahon的因果關聯(lián)定義：事件或特征類別之間的一種關聯(lián)，改變某一類別（X）的頻率或特性，就會引起另一類別（Y）的頻率或特性的改變，這樣X就是Y的原因。

概率論11病因定義：那些能使人群發(fā)病概率升高的因素，就可認為是病因，其中某個或多個因素不存在時，人群疾病頻率就會下降。

LilienfeldAM.（1920-1984）約翰.霍普金斯大學流行病學教授危險因素12防治效應的原因定義—六版防治實驗研究

（因果）研究因果關系的實驗是指：在受控條件下，研究者有意改變一個或多個因素（處理），并前瞻地確定其效應的研究。原因

防治實驗中的處理（treatmentormaneuver）使特定效應發(fā)生的概率升高第一節(jié)病因的概念13？？？充分病因和必要病因概念充分病因(sufficientcause)是指有該病因存在，必定（概率為100％）導致疾病發(fā)生。必要病因(necessarycause)是指有相應疾病發(fā)生，以前必定（概率為100％）有該病因存在。

第一節(jié)病因的概念14按病因是否充分或必要分類充分且必要病因傳統(tǒng)因果觀；幾乎不存在必要但不充分病因傳染病病原體；Vit缺乏癥的Vit不足充分但不必要病因致死量的毒物；實際也不存在不充分且不必要病因吸煙——肺癌第一節(jié)病因的概念15必要病因和充分病因的關系情況X為必要病因X為充分病因發(fā)病機理舉例A++XY觸電（X），電擊（Y）B+－X+ZY傷寒桿菌（X），傷寒（Y）C－+XYZY長久日曬（X），中暑（Y）、高溫作業(yè)（Z）D－－X+ZYW+ZY吸煙（X），肺癌（Y）表中X、Z、W代表一些病原因子；Y為結果，即疾病概率為100％16充分病因和必要病因的局限性

充分病因的局限性充分病因幾乎是不存在的，牽強的例子造成病因和疾病結果幾乎是一回事（因果同一），失去了因果關系的意義。第一節(jié)病因的概念17必要病因的局限性

傳染病的特定病原體為必要病因。對于一般的慢性病，從字面或定義上，我們不可能得到“必要病因”的啟示。對某些按“病因”分類的慢性病，可知道它們的必要病因。如“血管性癡呆”，腦血管病變就是它的必要病因。第一節(jié)病因的概念18

總之，對于按某病因進行分類的疾?。òǚ莻魅静。?，該病因就是它的必要病因，而正因為有該病因才被分類為該疾病。第一節(jié)病因的概念19二、病因分類宿主病因

先天

基因染色體性別差異第一節(jié)病因的概念

后天

年齡行為類型發(fā)育心理特征營養(yǎng)狀態(tài)獲得性免疫體格既往史

宿主因素環(huán)境因素20環(huán)境病因生物

病原體感染動物媒介昆蟲食入的動植物

化學

營養(yǎng)素天然有毒動植物化學藥品微量元素重金屬等第一節(jié)病因的概念21物理氣象地理水質(zhì)大氣污染電離輻射噪聲振動社會社會/人口經(jīng)濟家庭飲食習慣嗜好興趣教育文化醫(yī)療保健職業(yè)政治宗教風俗第一節(jié)病因的概念22三、病因模型生態(tài)學模型將機體與環(huán)境作為一個整體來考慮

分類

第一節(jié)病因的概念流行病學三角動因宿主環(huán)境輪狀模型圖9-1流行病學三角23生物環(huán)境遺傳內(nèi)核社會環(huán)境宿主理化環(huán)境

圖9-2輪狀模型第一節(jié)病因的概念24第一節(jié)病因的概念疾病因素模型社會經(jīng)濟因素生物學因素環(huán)境因素心理、行為因素衛(wèi)生保健因素醫(yī)學生物學因素（機制）

圖9-3疾病因素模型疾病25第一節(jié)病因的概念疾病因素模型特點病因分類操作性強較強的實踐指導意義沒有動因確定的困難層次外圍的遠因致病機制的近因26病因網(wǎng)模型根據(jù)生態(tài)學模型或疾病因素模型提供的框架可以尋找多方面的病因，這些病因相互存在聯(lián)系，按時間先后聯(lián)接起來就構成一條病因鏈，多個形成病因網(wǎng)（webofcausation）。第一節(jié)病因的概念271病因鏈ABCDE疾病礦工接觸矽塵矽肺肺功能衰竭死亡遠端病因中間病因近端病因疾病—P16328病因網(wǎng)模型（webofcausation）環(huán)境因素社會因素衛(wèi)生保健肝癌乙肝病毒感染黃曲霉毒素不潔飲水29糙皮病腹瀉(Diarrhea)、癡呆(Dementia)、皮炎(Dermatitis)“3D癥30玉米傳入

貧困玉米單一種植冬藏食物量少質(zhì)差春末夏初食物匱乏玉米主食、偏食植物蛋白匱乏動物蛋白少或無農(nóng)活增多戶外勞動過度勞累尼克酸需求增加日曬增加局部摩擦糙皮病皮炎非食物因素（酒精中毒）其他營養(yǎng)缺乏尼克酸、色氨酸缺乏糙皮病糙皮病病因網(wǎng)模型31尋找病因的條目指南宿主病因

環(huán)境病因第一節(jié)病因的概念32病因的作用方式FR

1第一節(jié)病因的概念R1RF1F2F3FR2R3F1F2F3R3R2R1一因一病一因多病多因一病多因多病33第二節(jié)病因研究的方法與步驟

病因研究的方法1.描述性研究----建立病因假說2.分析性研究----檢驗病因假說3.實驗性研究----驗證病因假說34病因研究的主要步驟描述（頻度和分布）→

‖

描述流行病學

↓

積累分布數(shù)據(jù)

探索流行因素

或者根據(jù)已有的知識

形成假設→

邏輯推理

Mill’s準則

檢驗驗證假設→

‖

病例對照研究

隊列研究

實驗研究

↓

是否符合實際？

病因推斷

↓

結合各方面因素進行綜合分析、推斷

Hill’scriteria351.因果推斷的邏輯方法

假設演繹法Mill準則因果性實驗中的對照法則

36

假設演繹法的推理過程因為假設H,所以推出證據(jù)E(演繹推理)因為獲得證據(jù)E,所以反推假設H(歸納推理）第二節(jié)因果推斷的邏輯方法

（1）假設演繹法

37

假設演繹法的應用假設H:乙型肝炎病毒（HBV）持續(xù)感染導致原發(fā)性肝癌（PHC）根據(jù)該假設H，加上相關背景知識為前提，演繹地推出若干具體經(jīng)驗證據(jù)

E1（肝癌病例的HBV感染率高于對照）

E2（HBV感染隊列肝癌發(fā)生率高于對照）

E3（控制HBV感染后，肝癌的發(fā)生率下降）如果證據(jù)E1，E2，E3成立，則假設H亦獲得相應強度的歸納支持。

第二節(jié)因果推斷的邏輯方法

38（2）Mill準則

分類求同法求異法同異并用法共變法剩余法第二節(jié)因果推斷的邏輯方法

JohnStuartMill(1806–1873)Britishphilosopherpoliticaleconomist39對象1ABC－－－－－－abc對象2ADE－－－－－－ade對象3AFG－－－－－－afg事件（病例A）有關的（暴露）因素

a.求同法（methodofagreement）：或稱“異中求同法”。辨別某類事件或?qū)傩缘谋匾獥l件對不同的場合或事物，找它們的共同點—正像找發(fā)病人群的共同點或找發(fā)病地方的共性。鉤端螺旋體病流行，共同點---下水勞動40b.求異法（methodofdifference）

是辨別某類事件或?qū)傩缘某浞謼l件的方法推理形式為： 事件（對照,非A） 有關（暴露）因素

B,C

--------(a不出現(xiàn)),b,c

D,E

--------(a不出現(xiàn)),d,e

F,G

--------(a不出現(xiàn)),f,g

…---------……

所以，a

是A的充分條件第二節(jié)因果推斷的邏輯方法

新疆察布查爾病41c.同異并用法（jointmethodofagreementanddifference）是辨別某類事件或?qū)傩缘谋匾页浞謼l件的方法推理形式為：

(1)求同部分 并且

(2)求異部分 所以，a

是A的必要且充分條件第二節(jié)因果推斷的邏輯方法

42d.共變法（methodconcomitantvariation）當有關（暴露）因素是等級或定量的，并與事件（結局）效應成量變關系（劑量－反應關系），才可以應用共變法。推理形式為： 事件（效應,A） 有關（暴露）因素

A1,B,C

--------a1,b,c

A2,D,E

--------a2,d,e

A3,F,G

--------a3,f,g

……--------……

所以，a

是A的必要條件第二節(jié)因果推斷的邏輯方法

43共變法(methodofconcomitantvariation)

cigaretteLungcancerincidencerateyearsThalidomideandPhocomeliaIfthephenomenonbeingstudiedvarieswiththefactor－Adose-responserelationship指注意發(fā)現(xiàn)疾病的患病率（或發(fā)病率）波動時有哪些因素也在變動，即出現(xiàn)和消長動態(tài)一致。44e.剩余法（methodofresidues）

對某復合結局事件（A,B,C），已知它的有關（暴露）因素在特定的范圍內(nèi)（a,b,c），通過先前的歸納又知道b說明B，c說明C，那么剩余的a必定說明A。 結局事件 有關（暴露）因素

A,B,C

--------a,b,c

B

--------b

C--------c

所以，剩余a

是A的必要條件第二節(jié)因果推斷的邏輯方法

451972年桑毛蟲皮炎飲水×

食物×

空氣污染物×桑毛蟲√46補：類推法Themethodofanalogye.g分布是一致的5000feet60。F30inchesyellow-feverDBurkitt’slymphoma（yellow-fevermosquito）Aedesaegypti如果某種病因不明疾病的分布與某已知病因疾病的分布有某種一致，則可考慮有某種共同的危險因素。47歸納統(tǒng)計推理S類的部分（S1,S2,S3…Sn）具有屬性P，并且尚未觀察到反例，所以S類全部都具有屬性P。對于概率論因果觀而言，需要作概率性推廣，這就是歸納統(tǒng)計推理：

S1--------P

S2--------P

S3--------非P

……--------……

Sn--------P

(其中m/n部分具有P屬性)

所以，S類的m/n部分具有P屬性第二節(jié)因果推斷的邏輯方法

48(3)因果性實驗中的對照法則

設立對照的必要性生物學或醫(yī)學的研究對象過于復雜，很難僅僅通過實驗室或其他外在條件來控制干擾干擾作用（背景或基線）或自發(fā)變化體現(xiàn)在對照組上，通過與實驗組比較，這些非處理因素的作用就可加以排除。第二節(jié)因果推斷的邏輯方法

49如設實驗（處理因素）的效應為T，干擾（非處理因素）的效應為C，則： 實驗（處理）組表現(xiàn)出來的混合效應=T+C

對照組表現(xiàn)出來的效應=C

實驗（處理）的凈效應=（T+C）-C=T需要注意的是實驗（處理）組表現(xiàn)出來的混合效應（T+C）是通過處理前后兩輪測量值之差確定的第二節(jié)因果推斷的邏輯方法

50保證對照的有效性各組除了處理因素不同，所有其他因素應盡可能相同。有可比性的對照，才是有效的對照。

各組干擾（非處理因素）的可比性各組效應測量的可比性第二節(jié)因果推斷的邏輯方法

512.檢驗和驗證假說3.病因推斷52第三節(jié)因果推斷

統(tǒng)計學關聯(lián)因果關聯(lián)53一、統(tǒng)計學關聯(lián)

狹義的統(tǒng)計學關聯(lián)（association）指分類資料的相關

廣義的關聯(lián)等同于相關，包括分類、等級和計量資料，即是有關聯(lián)第三節(jié)統(tǒng)計關聯(lián)到因果關聯(lián)54二、因果關聯(lián)有時間先后的相關關系病因（暴露條件E）與疾病（D）呈相關防治措施與特定效應呈相關第三節(jié)統(tǒng)計關聯(lián)到因果關聯(lián)55

圖9-4關聯(lián)分類圖偶然關聯(lián)有統(tǒng)計學意義關聯(lián)非因果關聯(lián)（選擇、測量或混雜偏倚）因果關聯(lián)（有時間先后）間接因果關聯(lián)（間接病因）直接因果關聯(lián)（直接病因）關聯(lián)第三節(jié)統(tǒng)計關聯(lián)到因果關聯(lián)56E與D有統(tǒng)計關聯(lián)否有偏倚否有時間先后否圖9-5因果關系判斷進程提出假設排除偶然排除虛假前因后果第三節(jié)統(tǒng)計關聯(lián)到因果關聯(lián)57因果推斷標準的發(fā)展常用的因果推斷標準病因推斷標準應用舉例三、因果關聯(lián)的推斷標準

58（一）因果推斷標準的發(fā)展

Henle-Koch原理（1882）

Henle（1809-1885）Koch(1843-1910）FriedrichGustavJacobHenle，猶太人，德國解剖學家和病理學者，首先提出感染的寄生病原論RobertKoch，德國19世紀著名細菌學家1905年獲得醫(yī)學諾貝爾獎，Henle的學生,證實了Henle微生物學上的假設第四節(jié)因果關聯(lián)的推斷標準59疾病患者中總是能檢出該病原體其他疾病的患者中不能檢出該病原體疾病患者中分離該病原體，傳代培養(yǎng)物能引起實驗動物患相同疾病能從患該病動物中分離到相同病原體第四節(jié)因果關聯(lián)的推斷標準60美國“吸煙與健康報告”委員會提出（1964）(1)關聯(lián)的時間順序(2)關聯(lián)的強度(3)關聯(lián)的特異性(4)關聯(lián)的一致性或可重復性(5)關聯(lián)的連貫性或合理性第四節(jié)因果關聯(lián)的推斷標準61防治效應推斷標準的發(fā)展從實驗設計上大致可分成三個階段：單純時間前后的臨床病例觀察指對處理前后比較或僅對處理后的單個或少數(shù)病例的臨床觀察，尤其是在傳統(tǒng)醫(yī)學的臨床觀察中。通過試驗來嘗試或證實特定疾病療法的效果(培根)。第四節(jié)因果關聯(lián)的推斷標準62多病例的分組比較觀察

指有處理組與比較組的臨床觀察18世紀G.Berkeley提出對照臨床試驗的觀點18世紀J.Lind關于壞血病的治療試驗19世紀KanehiroTakaki關于腳氣病的治療試驗20世紀初Goldberg關于燥皮病的治療試驗

第四節(jié)因果關聯(lián)的推斷標準63隨機化對照臨床試驗(RCT)

嚴格意義上的對照組（控制組）必須涉及隨機分配Hill(RCT之父)1946年設計的鏈霉素治療肺結核效果評價方案1970年代，RCT從框架設計、對象選擇、資料分析以及結論推斷形成評價防治效應的標準準實驗設計（非隨機化分配）,較多用于預防試驗，但在隨機化分配上存在可行性的問題第四節(jié)因果關聯(lián)的推斷標準6465（二）常用的因果推斷標準

關聯(lián)的時間順序

第四節(jié)因果關聯(lián)的推斷標準66

1、聯(lián)系的時間順序（timesequenceofassociation）前“因”→后“果”。暴露因素出現(xiàn)在前，發(fā)病或死亡或其它結局出現(xiàn)在后，這是判斷因果關聯(lián)的一個必要條件。Onlycriterionwhichisfundamentaltopostulatingcauseandeffectrelationship。懷疑病因X→疾病Y，則X必須發(fā)生于Y之前實驗和隊列研究＞病例對照和生態(tài)學研究＞橫斷面研究慢性病需注意X與Y的時間間隔6768

2、關聯(lián)的強度(strengthofassociation)

關聯(lián)強度一般用相對危險度（RR）或替代值比值比（OR）。關聯(lián)的強度越大，同弱關聯(lián)相比，該關聯(lián)為因果的可能性就越大大。一個強關聯(lián)如果為混雜因素所致，該混雜因素與疾病的關聯(lián)將更強弱的關聯(lián)更可能是未識別的偏倚所致Smoking>20cigarettes/dlaryngealcancer(RR=20)

Notallstrongassociationsarecausal

Downssyndromeandbirthrank(confounder)Weakassociationsdonotruleoutcausality

passivesmokingandlungcancer(RR=1.4)69關聯(lián)強度的測定OR（病例對照研究）RR（隊列研究）PF(實驗研究）劑量-反應關系生態(tài)學相關第四節(jié)因果關聯(lián)的推斷標準703、關聯(lián)的可重復性（consistencyofassociation）同一暴露因素與疾病的關聯(lián)，在不同時間、不同地區(qū)以及不同的人群中由不同的研究者獲得同樣的或類似的結果?！扒笸ā盨mokingandlungcancer

>100studiesoverlast30yearsdemonstrateincreasedriskLackofconsistencydoesnotruleoutcausality

bloodtransfusionnotalwaysariskforHIV:virusmustbepresentConsistencymayonlybeapparentwhenallrelevantdetailsofcauseareunderstood(seldomthecase)71關聯(lián)的可重復性

在不同的人群、地區(qū)和時間可以重復觀察到特點觀察性研究＞實驗性研究可重復性使因果關聯(lián)的可能性增加少數(shù)或個別研究的不同不能簡單反駁因果假設第四節(jié)因果關聯(lián)的推斷標準724、聯(lián)系的特異性（specificityofassociation）???

某種因素只能引起某種特定的疾病，某種疾病必須有某種因素的暴露才會出現(xiàn)。Itindicatesthatasingleexposureisassociatedwithonlyonedisease.

Specificitystrengthensevidenceforcausality,butlackofspecificitydoesnotruleoutcausality.735、劑量反應關系（dose-responserelationship）

關聯(lián)強度的一種特殊表現(xiàn)形式，疾病發(fā)生的頻率隨暴露因素的劑量、強度和持續(xù)時間的變化而變化，則此二者之間有因果關系的可能性較大。

Linearrelationshipsupportscausality:Morecigarettessmoked,greatertheriskoflungcancerLinearrelationshipnotalwayscausal:

Downssyndromeandbirthrank746、關聯(lián)的合理性（biologicalplausibilityofassociation）

解釋與現(xiàn)有理論知識不矛盾（客觀評價）

高脂血癥與冠心病的因果關聯(lián)，與冠狀動脈粥樣硬化的病理證據(jù)以及動物實驗結果吻合

研究者的主觀評價

吸煙與肺癌的關聯(lián)，設想化學物質(zhì)沉積在呼吸系統(tǒng)上引起癌變

Consistencywithcurrent

biologicalknowledgeaboutthedisease,

alsobasedonpriorbeliefsorknowledge:JohnSnowandcholeraepidemicinLondon(Vibriocholeraenotyetdiscovered)757、分布的一致性（consistencyofdistribution）研究中的病因因子的分布，應與疾病的地理分布及其他分布符合或基本符合。SmokingandlungcancerHistopathologicaleffectsofsmokingonepitheliumDifferenceinlungcancerincidencebysexAbsenceofcoherencecannotbetakenasevidenceagainstcausality768、實驗證據(jù)（experimentalevidenceofassociation）