樞瑞-枸櫞酸托瑞米芬課件

樞瑞

寧波市天衡制藥有限公司1

樞瑞

寧波市天衡制藥有限公司1乳腺癌內(nèi)分泌治療新藥樞瑞2乳腺癌內(nèi)分泌治療新藥樞瑞2乳腺癌背景知識乳腺癌的流行病學(xué)

是女性最常見的惡性腫瘤。全世界每年約有135萬婦女患乳腺癌，42萬人死于乳腺癌。在多數(shù)發(fā)達(dá)國家，乳腺癌的發(fā)病率已躍居女性常見惡性腫瘤的首位。

發(fā)病率以每年2%的速度逐年上升。

地區(qū)差異大。北美、北歐是乳腺癌的高發(fā)地區(qū)，其發(fā)病率約為亞、非、拉美地區(qū)的4倍。3乳腺癌背景知識乳腺癌的流行病學(xué)3我國乳腺癌的特點

發(fā)病率逐年上升

年增長速度達(dá)3%～4%，高于全球的增長速度。發(fā)病年齡早

從30歲以后就開始增加，高峰在40～49歲，比西方女性早10～15年。

就診時間晚

術(shù)前偏晚的病人的比例約30%，而同期美國約15%。病情越晚，治療越難。4我國乳腺癌的特點發(fā)病率逐年上升4乳腺癌病因

至今尚無定論，可能與下列因素有關(guān)：

遺傳易感性內(nèi)分泌因素病毒因素其它因素5乳腺癌病因至今尚無定論，可能與下列因素有關(guān)：5乳腺癌分類

根據(jù)乳腺癌的生長和增殖是否受體內(nèi)激素水平影響，將乳腺癌分為:臨床上約有50%~70%的原發(fā)性乳腺癌病人呈ER陽性,且ER陽性率與病人的年齡呈正相關(guān)。絕經(jīng)后病人ER陽性明顯多于絕經(jīng)前的病人。

★

激素依賴性乳腺癌(激素受體陽性乳腺癌)

★非激素依賴性乳腺癌(激素受體陰性乳腺癌)6乳腺癌分類根據(jù)乳腺癌的生長和增殖是否受體內(nèi)激素水平影響，將乳腺癌的治療乳腺癌的治療方法和措施較多，包括：

★手術(shù)治療★放射治療

★化學(xué)藥物治療★內(nèi)分泌治療目前大都采用以手術(shù)為主，并聯(lián)合放療、化療、內(nèi)分泌治療的綜合治療。

7乳腺癌的治療乳腺癌的治療方法和措施較多，包括：目前大都采用以乳腺癌的治療雌激素受體（ER）陽性、陰性、不明的乳腺癌患者分別選擇下述藥物治療方案：

ER陽性：首選內(nèi)分泌治療（樞瑞）

ER陰性：化療

ER不明：絕經(jīng)前——先化療，無效再內(nèi)分泌治療絕經(jīng)后——先內(nèi)分泌治療，無效再化療。8乳腺癌的治療雌激素受體（ER）陽性、陰性、不明的乳腺癌患者分乳腺癌內(nèi)分泌治療手術(shù)：卵巢切除、腎上腺切除、垂體切除術(shù)；藥物：

★雌激素受體拮抗劑——他莫昔芬，托瑞米芬；

★芳香化酶抑制劑——阿那曲唑、來曲唑等；

★促黃體生成素釋放激素(LHRH)類似物——戈舍瑞林

★雄激素

★孕激素

9乳腺癌內(nèi)分泌治療手術(shù)：卵巢切除、腎上腺切除、垂體切除術(shù)；9現(xiàn)狀：在30～50歲的人群中其發(fā)生率可在15%左右，在乳腺病?？崎T診中占50%～70%，35～40歲為其發(fā)病年齡高峰。是婦女最常見的乳腺疾病，癌變率為2%~4%

病因：一般認(rèn)為是由于孕激素分泌減少，雌激素相對增多，刺激乳腺組織過多增生所致。臨床常用藥物：在逍遙丸、乳癖消、乳增寧等中藥及他莫昔芬。乳腺小葉增生10現(xiàn)狀：在30～50歲的人群中其發(fā)生率可在15%左右，在乳腺病產(chǎn)品介紹中文名：枸櫞酸托瑞米芬片英文名：ToremifeneCitrateTablets

商品名：樞瑞化學(xué)名：（Z）-4-氯-1,2-二苯基-1-｛4-[2-

（N,N-二甲胺基）乙氧基]-苯基｝

-1-丁烯枸櫞酸鹽

11產(chǎn)品介紹中文名：枸櫞酸托瑞米芬片11樞瑞—枸櫞酸托瑞米芬片他莫昔芬的換代產(chǎn)品世界衛(wèi)生組織列為非致癌、無基因毒性藥物12樞瑞—枸櫞酸托瑞米芬片他莫昔芬的換代產(chǎn)品12研發(fā)背景—國外自

1988年首次在芬蘭上市以來，隨后在美國、歐盟、日本、俄羅斯等多個發(fā)達(dá)國家和地區(qū)上市。13研發(fā)背景—國外自1988年首次在芬蘭上市以來，隨后在13研發(fā)背景—日本上市時間：1995年規(guī)格：20mg、40mg、60mg用法用量：一次40mg，一天1次。本品藥代動力學(xué)存在明顯種族差異：東方人每天口服40mg，療效與西方人每天口服60mg相當(dāng)，但不良反應(yīng)明顯減少。14研發(fā)背景—日本上市時間：1995年14

研發(fā)背景—國內(nèi)

進(jìn)口：1999年開始進(jìn)口

法樂通

(60mg)—芬蘭奧立安

國產(chǎn)：2002年—樞瑞(40mg)—寧波天衡

2006年—樞瑞(60mg)—寧波天衡

（國內(nèi)獨家）15研發(fā)背景—國內(nèi)進(jìn)口：1999年開始國內(nèi)臨床使用經(jīng)驗樞瑞自2002年上市以來，已在

北京：醫(yī)科院腫瘤、北京腫瘤、協(xié)和、北大、北醫(yī)三院、友誼、人民、中日、北京……

上海：中山、瑞金、復(fù)旦、同濟(jì)、長海、國婦嬰、一婦嬰、

曙光、岳陽……

廣東：省腫瘤、中山附屬腫瘤、中山一附院、中山二附院……

湖南：省腫瘤、湘雅、湘雅二院、省人民……以及湖北省腫瘤、浙江省腫瘤、華西、齊魯、西南……

等著名醫(yī)院及其他八百多家醫(yī)院使用八年，療效確切，安全性好。16國內(nèi)臨床使用經(jīng)驗樞瑞自2002年上市以來，已在16作用機(jī)理

抗雌激素作用：雌激素受體的競爭性拮抗劑

（與他莫昔芬相同）

非

激

素

途

徑：改變腫瘤基因表達(dá)、抗生長因子、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及影響細(xì)胞動力學(xué)周期。

（有別于他莫昔芬）17作用機(jī)理抗雌激素作用：雌激素受體的競爭性拮抗劑17

藥代動力學(xué)特點吸收迅速，達(dá)峰時間約3小時（餐后服藥可延長1.5小時，但不影響吸收）消除半衰期平均為5天（不蓄積）

腎功能損傷患者的藥代動力學(xué)與健康人無差別（不需調(diào)整劑量）

肝功能損傷患者排泄降低（需慎用）

18藥代動力學(xué)特點吸收迅速，達(dá)峰時間約3小時18適應(yīng)癥

絕經(jīng)（前）后婦女雌激素受體陽性/或不詳?shù)霓D(zhuǎn)移性乳腺癌乳腺小葉增生非小細(xì)胞肺癌（化療增敏）男性乳腺發(fā)育癥高分級前列腺上皮內(nèi)瘤……19適應(yīng)癥絕經(jīng)（前）后婦女雌激素受體陽性/或不詳?shù)?9用法用量乳腺癌：40~60mg，每天1次，長期服用；小葉增生：40~60mg，每天1次，經(jīng)期停藥，療程2~3個月；非小細(xì)胞肺癌：360～600mg/天，分2～3次服用，7天為1個周期；男性乳腺發(fā)育癥：40mg，每天1次，療程2個月。20用法用量乳腺癌：40~60mg，每天1次，長期服用；20用法用量對他莫昔芬治療無效或復(fù)發(fā)的患者：一次120mg，每天2次。21用法用量21不良反應(yīng)

多為激素樣反應(yīng)，如面部潮紅、多汗等。通常很輕微22不良反應(yīng)多為激素樣反應(yīng)，如面部潮紅、多汗等。22注意事項骨轉(zhuǎn)移患者在治療開始時可能出現(xiàn)高鈣血癥；有嚴(yán)重血栓栓塞史患者慎用；目前臨床上尚無系統(tǒng)性數(shù)據(jù)用于不穩(wěn)定的糖尿病、嚴(yán)重功能狀況改變或心衰患者；對非代償性心功能不全或嚴(yán)重心絞痛患者服用后需密切監(jiān)測；治療前應(yīng)檢查是否已預(yù)先患有子宮內(nèi)膜異常。23注意事項骨轉(zhuǎn)移患者在治療開始時可能出現(xiàn)高鈣血癥；23與芳香化酶抑制劑比較

24與芳香化酶抑制劑比較24與他莫昔芬比較CCCH2CH2ClOCH2CH2N

CH3CH3托瑞米芬CCCH2CH3OCH2CH2N

CH3

CH3他莫昔芬樞瑞的化學(xué)結(jié)構(gòu)與他莫昔芬相似，唯一區(qū)別僅是乙基上的氫被氯取代，提高了安全性。

25與他莫昔芬比較CCCH2CH2ClOCH2CH2NC與他莫昔芬比較療效不低于他莫昔芬。高劑量用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌安全有效，可用于他莫昔芬或芳香化酶抑制劑治療無效的乳腺癌的治療。高劑量時有化療增敏作用，與化療聯(lián)合應(yīng)用有相加作用。不良反應(yīng)較輕，尚未發(fā)現(xiàn)長期服用他莫昔芬所致的肝細(xì)胞癌變、子宮內(nèi)膜癌、增生性結(jié)節(jié)及視網(wǎng)膜改變等不良反應(yīng)，安全性優(yōu)于他莫昔芬。26與他莫昔芬比較療效不低于他莫昔芬。26臨床試驗—療效和安全性與他莫昔芬對比病例：1035例淋巴結(jié)陽性的圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)后的乳腺癌患者方法：試驗組：托瑞米芬60mg/天對照組：他莫昔芬20mg/天隨訪：平均5.5年結(jié)果：

療效比較

試驗組（n=525）對照組（n=510）風(fēng)險比P值5年無病生存率72%69%0.950.64總生存率85%81%1.030.83

對ER陽性患者分析

試驗組（n=399）對照組（n=374）風(fēng)險比P值5年無病生存率76%72%0.890.42總生存率90%86%0.940.73

安全性比較

試驗組（n=499）對照組（n=488）3度以上毒性發(fā)生率7%6%深靜脈血栓+肺栓塞發(fā)生例數(shù)3727臨床試驗—療效和安全性與他莫昔芬對比病例：1035例淋巴結(jié)陽參考文獻(xiàn)：InternationalBreastCancerStudyGroup,

etal.Toremifeneandtamoxifenareequallyeffectiveforearly-stagebreastcancer:firstresultsofInternationalBreastCancerStudyGroupTrials12-93and14-93.

AnnOncol.2004Dec;15(12):1749-1759.結(jié)論：托瑞米芬治療乳腺癌的療效和安全性與他莫昔芬相當(dāng)，是他莫昔芬的安全有效的替代藥物。(Toremifeneisavalidandsafealternativetotamoxifeninpostmenopausalwomenwithendocrine-responsivebreastcancer.)28參考文獻(xiàn)：InternationalBreastCanc臨床試驗—起效時間與他莫昔芬對比病例：114例晚期或放、化療后復(fù)發(fā)的乳腺癌患者方法：試驗組：托瑞米芬40mg/天對照組：他莫昔芬20mg/天療程：12周以上結(jié)果：CR中位起效時間：

試驗組（n=57）：91天對照組（n=57）：169天結(jié)論：托瑞米芬起效時間更快（P<0.05）。參考文獻(xiàn)：NomuraY,TominagaT,etal.ClinicalevaluationofNK622(toremifenecitrate)inadvancedorrecurrentbreastcancer--acomparativestudybyadoubleblindmethodwithtamoxifen.GanToKagakuRyoho.1993Feb;20(2):247-258.29臨床試驗—起效時間與他莫昔芬對比病例：114例晚期或放、化療臨床試驗—復(fù)發(fā)率和死亡率與他莫昔芬對比

病例：899例絕經(jīng)后乳腺癌患者

方法：試驗組：托瑞米芬40mg/天對照組：他莫昔芬20mg/天療程：3年隨訪：平均3.4年

結(jié)果：

對ER陽性病人

試驗組（n=285）對照組（n=271）P值

復(fù)發(fā)率15.1%19.6%P=0.18

因乳腺癌死亡率5.3%9.6%p=0.05

結(jié)論：對ER陽性病人，托瑞米芬治療乳腺癌的復(fù)發(fā)率和死亡率與他莫昔芬比有更低的趨勢。參考文獻(xiàn)：HolliK,etal.Safetyandefficacyresultsofarandomizedtrialcomparingadjuvanttoremifeneandtamoxifeninpostmenopausalpatientswithnode-positivebreastcancer.JClinOncol.2000Oct15;18(20):3487-3494.30臨床試驗—復(fù)發(fā)率和死亡率與他莫昔芬對比病例：899例絕經(jīng)后臨床試驗—對他莫昔芬無效的患者也有效病例：50例他莫昔芬治療無效或復(fù)發(fā)的患者方法：托瑞米芬120mg/次，bid。結(jié)果：療效分析

完全緩解部分緩解病情穩(wěn)定2個月以上

1例1例22例亞組分析中位病情進(jìn)展時間

7名經(jīng)他莫昔芬治療一些部位曾獲得CR的患者9.4個月(p<0.03)

其他43名患者2.1個月

不良反應(yīng)分析不良反應(yīng)發(fā)生率為20%（10例），多數(shù)為輕度和/或暫時的。結(jié)論：高劑量托瑞米芬治療對他莫昔芬無效或復(fù)發(fā)的患者也有效，尤其是經(jīng)他莫昔芬治療一些部位曾獲得CR的病人可顯著延緩病情進(jìn)展，且安全性好。參考文獻(xiàn)：Pyrh?nenS,ValavaaraR,etal.Highdosetoremifeneinadvancedbreastcancerresistanttoorrelapsedduringtamoxifentreatment.BreastCancerResTreat.1994;29(3):223-228.31臨床試驗—對他莫昔芬無效的患者也有效病例：50例他莫昔芬治療臨床試驗—對其他內(nèi)分泌治療無效的患者也有效病例：10例絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，多數(shù)接受過1種以上的內(nèi)分泌藥物治療給藥方法：托瑞米芬120mg/天結(jié)果：療效分析

客觀有效率：30%臨床受益率：70%

中位疾病進(jìn)展時間：9個月中位總生存期：21.5個月研究發(fā)現(xiàn)高劑量托瑞米芬對激素受體陰性、對他莫昔芬耐藥和對芳香化酶抑制劑耐藥的乳腺癌患者有效。不良反應(yīng)分析不良反應(yīng)均可耐受。結(jié)論：高劑量托瑞米芬可成為他莫昔芬和芳香化酶抑制劑治療無效時的一個選擇。參考文獻(xiàn)：YamamotoY,KawazoeT,IwaseH.Experienceofhigh-dosetoremifenetreatmentforpostmenopausalwomenwithmetastaticbreastcancer.GanToKagakuRyoho.2005Oct;32(10):1415-9.

32臨床試驗—對其他內(nèi)分泌治療無效的患者也有效病例：10例絕經(jīng)后臨床試驗—與化療聯(lián)合治療乳腺癌復(fù)發(fā)病例：12例乳腺癌復(fù)發(fā)患者治療方法：托瑞米芬120mg/天，聯(lián)合不同化療方案化療方案：卡培他濱，去氧氟尿苷+環(huán)磷酰胺，替吉奧（S-1）結(jié)果：療效分析

總有效率：41.7%

病情無變化達(dá)3個月以上：58.3%

平均病情進(jìn)展時間：5.8個月

不良反應(yīng)分析主要表現(xiàn)為頭痛、口腔炎、惡心。結(jié)論：高劑量托瑞米芬聯(lián)合口服化療治療乳腺癌復(fù)發(fā)有效，且未發(fā)生嚴(yán)重副作用。參考文獻(xiàn)：MurakamiS,YamamotoY.Evaluationofcombinationtherapyofhigh-dosetoremifeneandoralchemotherapy.GanToKagakuRyoho.2007Jul;34(7):1147-9.

33臨床試驗—與化療聯(lián)合治療乳腺癌復(fù)發(fā)病例：12例乳腺癌復(fù)發(fā)患者托瑞米芬—安全性與其他藥物對比方法：對1978-2004年所有臨床前和臨床安全性數(shù)據(jù)、1995年10月-2004年底的所有臨床對照試驗的安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析。病例數(shù)：350，000例以上結(jié)論：

繼發(fā)子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率：托瑞米芬<他莫昔芬中風(fēng)、肺栓塞、白內(nèi)障發(fā)生率：托瑞米芬<他莫昔芬肺栓塞、深靜脈血栓發(fā)生率：托瑞米芬<雷洛昔芬對骨密度的影響：托瑞米芬=他莫昔芬對血脂的影響：托瑞米芬優(yōu)于他莫昔芬

參考文獻(xiàn)：HarveyHA,KimuraM,HajbaA.

Toremifene:anevaluationofitssafetyprofile.Breast.2006Apr;15(2):142-57.34托瑞米芬—安全性與其他藥物對比方法：對1978-200治療乳腺小葉增生療效好，明顯減輕或消除乳房疼痛，使腫塊縮小或消失；改善乳腺腺體結(jié)構(gòu)，使之趨于正常；調(diào)整內(nèi)源性激素水平，降低雌激素和催乳素水平，升高孕激素和睪酮水平；安全性好，對子宮內(nèi)膜幾乎無影響，發(fā)生月經(jīng)紊亂的可能性低。35治療乳腺小葉增生療效好，明顯減輕或消除乳房疼痛，使腫治療乳腺小葉增生—國外報道病例：195例中、重度乳房疼痛患者方法：試驗組：托瑞米芬30mg/天對照組：安慰劑療

程：3個月經(jīng)周期結(jié)果：

試驗組（n=104）對照組（n=91）

有效率69.2%

31.9%(P＜0.001)

周期性乳房疼痛

76.7%

34.8%(P＜0.001)

非周期性乳房疼痛

48.1%

24.0%(P=0.09)結(jié)論：托瑞米芬可有效緩解中、重度乳房疼痛。參考文獻(xiàn)：GongC,SongE,etal.Adouble-blindrandomizedcontrolledtrialoftoremifentherapyformastalgia.ArchSurg.2006,141(1):43-47.36治療乳腺小葉增生—國外報道病例：195例中、重度乳房疼痛患者治療乳腺小葉增生—國外報道病例：62例月經(jīng)前乳房疼痛患者方法：試驗組：托瑞米芬20mg/天對照組：安慰劑療程：3個月經(jīng)周期結(jié)果：

VAS評分：試驗組（n=32）：1.8

對照組（n=30）：3.7

兩組比較有顯著性差異（P=0.004）結(jié)論：

托瑞米芬可有效緩解經(jīng)前乳房疼痛。參考文獻(xiàn)：OksaS,LuukkaalaT.etal.Toremifeneforpremenstrualmastalgia：arandomised,placebo-controlledcrossoverstudy.BJOG.2006,113(6):713-718.37治療乳腺小葉增生—國外報道病例：62例月經(jīng)前乳房疼痛患者參考治療乳腺小葉增生—國內(nèi)報道病例：158例乳腺囊性增生病患者方法：托瑞米芬60mg/天療程：3個月經(jīng)周期結(jié)果：顯效率82.9%，有效率12%，總有效率94.9%，主要不良反應(yīng)為雌激素樣反應(yīng)，未發(fā)現(xiàn)繼發(fā)深靜脈血栓形成或子宮癌。結(jié)論：托瑞米芬治療乳腺囊性增生療效肯定、副作用少。參考文獻(xiàn)：吳壯宏、王深明等.托瑞米芬治療乳腺囊性增生病158例臨床分析.中國醫(yī)學(xué)研究與臨床.2004,3(2):29-30.38治療乳腺小葉增生—國內(nèi)報道病例：158例乳腺囊性增生病患者治療乳腺小葉增生—國內(nèi)報道病例：50例重癥乳腺增生癥患者方法：托瑞米芬40mg/天療程：3個月經(jīng)周期結(jié)果：總有效率為90%，明顯促進(jìn)腺體退化，并能調(diào)整內(nèi)源性激素水平，改善乳腺慢性增生的病變過程。結(jié)論：托瑞米芬治療乳腺增生安全有效。參考文獻(xiàn)：孫學(xué)民、王培軍等.托瑞米芬治療重癥乳腺增生癥的臨床研究。同濟(jì)大學(xué)學(xué)報.2006,10(5):58-60.39治療乳腺小葉增生—國內(nèi)報道病例：50例重癥乳腺增生癥患者參考治療乳腺小葉增生—國內(nèi)報道病例：150例乳腺增生癥患者方法：A組：托瑞米芬40mg，每天1次B組：他莫昔芬10mg，每天2次C組：小金丸1.2g，每天2次療程：1個月經(jīng)周期結(jié)果：有效率：A

組（n=50）：96%不良反應(yīng)發(fā)生率：B組（n=50）：92%A組：8%C組（n=50）：76%B組：28%不良反應(yīng)發(fā)生率A組與B組比較有顯著差異(P＜0.05)結(jié)論：托瑞米芬治療乳腺增生療效好，安全性高。參考文獻(xiàn)：沈宇飛、徐玲玲，托瑞米芬與三苯氧胺治療乳腺增生癥的臨床觀察.腫瘤防治研究.2005,32(9):589-590.40治療乳腺小葉增生—國內(nèi)報道病例：150例乳腺增生癥患者參考治療男性乳腺發(fā)育癥病例：65例男性乳腺發(fā)育癥患者方法：試驗組：托瑞米芬40mg/天對照組：他莫昔芬20mg/天療程：2個月結(jié)果：

治愈率顯效率有效率總有效率試驗組（n=32）40.6%31.3%21.8%93.8%31.3%

對照組（n=33）18.2%15.2%42.4%75.8%54.5%

TOR組與TAM組相比，總有效率與不良反應(yīng)發(fā)生率均有顯著差異(P＜0.05)。結(jié)論：托瑞米芬治療男性乳腺發(fā)育癥療效好，安全性高。參考文獻(xiàn)：黃鋒、康忠誠.托瑞米芬治療男性乳腺發(fā)育癥的療效評價.醫(yī)學(xué)臨床研究.2006,3(3):383-384.不良反應(yīng)發(fā)生率41治療男性乳腺發(fā)育癥病例：65例男性乳腺發(fā)育癥患者參考文獻(xiàn)：國外報道1：托瑞米芬600mg/天，加順鉑50mg/m2，治療29例化療后復(fù)發(fā)對順鉑耐藥的晚期NSCLC患者。結(jié)果：有效率18%，病情穩(wěn)定29%，平均無進(jìn)展生存期

3.8個月，中位生存期8個月。國內(nèi)報道2：托瑞米芬420mg/天，聯(lián)合長春地辛和順鉑方案治療62例不能手術(shù)切除的NSCLC患者。結(jié)果：有效率47%，中位生存期11個月，1年生存率34%。結(jié)論：托瑞米芬用于非小細(xì)胞肺癌化療增敏安全有效。參考文獻(xiàn)：1、LaraPNJr,etal.Activityofhigh-dosetoremifenepluscisplatininplatinum-treatednon-small-celllungcancer:aphaseIICaliforniaCancerConsortiumTrial.CancerChemotherPharmacol.2001Jul;48(1):22-28.2、周彩存、張捷等.

托瑞米芬聯(lián)合長春地辛和順鉑化療方案治療不能手術(shù)切除的

非小細(xì)胞肺癌.中華結(jié)核和呼吸雜志.2004,8(8):546-547.用于非小細(xì)胞肺癌42國外報道1：托瑞米芬600mg/天，加順鉑50mg/m2，治樞瑞規(guī)格：40mg、60mg價格：40mg×14片/瓶

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寧波市天衡制藥有限公司1乳腺癌內(nèi)分泌治療新藥樞瑞46乳腺癌內(nèi)分泌治療新藥樞瑞2乳腺癌背景知識乳腺癌的流行病學(xué)

是女性最常見的惡性腫瘤。全世界每年約有135萬婦女患乳腺癌，42萬人死于乳腺癌。在多數(shù)發(fā)達(dá)國家，乳腺癌的發(fā)病率已躍居女性常見惡性腫瘤的首位。

發(fā)病率以每年2%的速度逐年上升。

地區(qū)差異大。北美、北歐是乳腺癌的高發(fā)地區(qū)，其發(fā)病率約為亞、非、拉美地區(qū)的4倍。47乳腺癌背景知識乳腺癌的流行病學(xué)3我國乳腺癌的特點

發(fā)病率逐年上升

年增長速度達(dá)3%～4%，高于全球的增長速度。發(fā)病年齡早

從30歲以后就開始增加，高峰在40～49歲，比西方女性早10～15年。

就診時間晚

術(shù)前偏晚的病人的比例約30%，而同期美國約15%。病情越晚，治療越難。48我國乳腺癌的特點發(fā)病率逐年上升4乳腺癌病因

至今尚無定論，可能與下列因素有關(guān)：

遺傳易感性內(nèi)分泌因素病毒因素其它因素49乳腺癌病因至今尚無定論，可能與下列因素有關(guān)：5乳腺癌分類

根據(jù)乳腺癌的生長和增殖是否受體內(nèi)激素水平影響，將乳腺癌分為:臨床上約有50%~70%的原發(fā)性乳腺癌病人呈ER陽性,且ER陽性率與病人的年齡呈正相關(guān)。絕經(jīng)后病人ER陽性明顯多于絕經(jīng)前的病人。

★

激素依賴性乳腺癌(激素受體陽性乳腺癌)

★非激素依賴性乳腺癌(激素受體陰性乳腺癌)50乳腺癌分類根據(jù)乳腺癌的生長和增殖是否受體內(nèi)激素水平影響，將乳腺癌的治療乳腺癌的治療方法和措施較多，包括：

★手術(shù)治療★放射治療

★化學(xué)藥物治療★內(nèi)分泌治療目前大都采用以手術(shù)為主，并聯(lián)合放療、化療、內(nèi)分泌治療的綜合治療。

51乳腺癌的治療乳腺癌的治療方法和措施較多，包括：目前大都采用以乳腺癌的治療雌激素受體（ER）陽性、陰性、不明的乳腺癌患者分別選擇下述藥物治療方案：

ER陽性：首選內(nèi)分泌治療（樞瑞）

ER陰性：化療

ER不明：絕經(jīng)前——先化療，無效再內(nèi)分泌治療絕經(jīng)后——先內(nèi)分泌治療，無效再化療。52乳腺癌的治療雌激素受體（ER）陽性、陰性、不明的乳腺癌患者分乳腺癌內(nèi)分泌治療手術(shù)：卵巢切除、腎上腺切除、垂體切除術(shù)；藥物：

★雌激素受體拮抗劑——他莫昔芬，托瑞米芬；

★芳香化酶抑制劑——阿那曲唑、來曲唑等；

★促黃體生成素釋放激素(LHRH)類似物——戈舍瑞林

★雄激素

★孕激素

53乳腺癌內(nèi)分泌治療手術(shù)：卵巢切除、腎上腺切除、垂體切除術(shù)；9現(xiàn)狀：在30～50歲的人群中其發(fā)生率可在15%左右，在乳腺病?？崎T診中占50%～70%，35～40歲為其發(fā)病年齡高峰。是婦女最常見的乳腺疾病，癌變率為2%~4%

病因：一般認(rèn)為是由于孕激素分泌減少，雌激素相對增多，刺激乳腺組織過多增生所致。臨床常用藥物：在逍遙丸、乳癖消、乳增寧等中藥及他莫昔芬。乳腺小葉增生54現(xiàn)狀：在30～50歲的人群中其發(fā)生率可在15%左右，在乳腺病產(chǎn)品介紹中文名：枸櫞酸托瑞米芬片英文名：ToremifeneCitrateTablets

商品名：樞瑞化學(xué)名：（Z）-4-氯-1,2-二苯基-1-｛4-[2-

（N,N-二甲胺基）乙氧基]-苯基｝

-1-丁烯枸櫞酸鹽

55產(chǎn)品介紹中文名：枸櫞酸托瑞米芬片11樞瑞—枸櫞酸托瑞米芬片他莫昔芬的換代產(chǎn)品世界衛(wèi)生組織列為非致癌、無基因毒性藥物56樞瑞—枸櫞酸托瑞米芬片他莫昔芬的換代產(chǎn)品12研發(fā)背景—國外自

1988年首次在芬蘭上市以來，隨后在美國、歐盟、日本、俄羅斯等多個發(fā)達(dá)國家和地區(qū)上市。57研發(fā)背景—國外自1988年首次在芬蘭上市以來，隨后在13研發(fā)背景—日本上市時間：1995年規(guī)格：20mg、40mg、60mg用法用量：一次40mg，一天1次。本品藥代動力學(xué)存在明顯種族差異：東方人每天口服40mg，療效與西方人每天口服60mg相當(dāng)，但不良反應(yīng)明顯減少。58研發(fā)背景—日本上市時間：1995年14

研發(fā)背景—國內(nèi)

進(jìn)口：1999年開始進(jìn)口

法樂通

(60mg)—芬蘭奧立安

國產(chǎn)：2002年—樞瑞(40mg)—寧波天衡

2006年—樞瑞(60mg)—寧波天衡

（國內(nèi)獨家）59研發(fā)背景—國內(nèi)進(jìn)口：1999年開始國內(nèi)臨床使用經(jīng)驗樞瑞自2002年上市以來，已在

北京：醫(yī)科院腫瘤、北京腫瘤、協(xié)和、北大、北醫(yī)三院、友誼、人民、中日、北京……

上海：中山、瑞金、復(fù)旦、同濟(jì)、長海、國婦嬰、一婦嬰、

曙光、岳陽……

廣東：省腫瘤、中山附屬腫瘤、中山一附院、中山二附院……

湖南：省腫瘤、湘雅、湘雅二院、省人民……以及湖北省腫瘤、浙江省腫瘤、華西、齊魯、西南……

等著名醫(yī)院及其他八百多家醫(yī)院使用八年，療效確切，安全性好。60國內(nèi)臨床使用經(jīng)驗樞瑞自2002年上市以來，已在16作用機(jī)理

抗雌激素作用：雌激素受體的競爭性拮抗劑

（與他莫昔芬相同）

非

激

素

途

徑：改變腫瘤基因表達(dá)、抗生長因子、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及影響細(xì)胞動力學(xué)周期。

（有別于他莫昔芬）61作用機(jī)理抗雌激素作用：雌激素受體的競爭性拮抗劑17

藥代動力學(xué)特點吸收迅速，達(dá)峰時間約3小時（餐后服藥可延長1.5小時，但不影響吸收）消除半衰期平均為5天（不蓄積）

腎功能損傷患者的藥代動力學(xué)與健康人無差別（不需調(diào)整劑量）

肝功能損傷患者排泄降低（需慎用）

62藥代動力學(xué)特點吸收迅速，達(dá)峰時間約3小時18適應(yīng)癥

絕經(jīng)（前）后婦女雌激素受體陽性/或不詳?shù)霓D(zhuǎn)移性乳腺癌乳腺小葉增生非小細(xì)胞肺癌（化療增敏）男性乳腺發(fā)育癥高分級前列腺上皮內(nèi)瘤……63適應(yīng)癥絕經(jīng)（前）后婦女雌激素受體陽性/或不詳?shù)?9用法用量乳腺癌：40~60mg，每天1次，長期服用；小葉增生：40~60mg，每天1次，經(jīng)期停藥，療程2~3個月；非小細(xì)胞肺癌：360～600mg/天，分2～3次服用，7天為1個周期；男性乳腺發(fā)育癥：40mg，每天1次，療程2個月。64用法用量乳腺癌：40~60mg，每天1次，長期服用；20用法用量對他莫昔芬治療無效或復(fù)發(fā)的患者：一次120mg，每天2次。65用法用量21不良反應(yīng)

多為激素樣反應(yīng)，如面部潮紅、多汗等。通常很輕微66不良反應(yīng)多為激素樣反應(yīng)，如面部潮紅、多汗等。22注意事項骨轉(zhuǎn)移患者在治療開始時可能出現(xiàn)高鈣血癥；有嚴(yán)重血栓栓塞史患者慎用；目前臨床上尚無系統(tǒng)性數(shù)據(jù)用于不穩(wěn)定的糖尿病、嚴(yán)重功能狀況改變或心衰患者；對非代償性心功能不全或嚴(yán)重心絞痛患者服用后需密切監(jiān)測；治療前應(yīng)檢查是否已預(yù)先患有子宮內(nèi)膜異常。67注意事項骨轉(zhuǎn)移患者在治療開始時可能出現(xiàn)高鈣血癥；23與芳香化酶抑制劑比較

68與芳香化酶抑制劑比較24與他莫昔芬比較CCCH2CH2ClOCH2CH2N

CH3CH3托瑞米芬CCCH2CH3OCH2CH2N

CH3

CH3他莫昔芬樞瑞的化學(xué)結(jié)構(gòu)與他莫昔芬相似，唯一區(qū)別僅是乙基上的氫被氯取代，提高了安全性。

69與他莫昔芬比較CCCH2CH2ClOCH2CH2NC與他莫昔芬比較療效不低于他莫昔芬。高劑量用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌安全有效，可用于他莫昔芬或芳香化酶抑制劑治療無效的乳腺癌的治療。高劑量時有化療增敏作用，與化療聯(lián)合應(yīng)用有相加作用。不良反應(yīng)較輕，尚未發(fā)現(xiàn)長期服用他莫昔芬所致的肝細(xì)胞癌變、子宮內(nèi)膜癌、增生性結(jié)節(jié)及視網(wǎng)膜改變等不良反應(yīng)，安全性優(yōu)于他莫昔芬。70與他莫昔芬比較療效不低于他莫昔芬。26臨床試驗—療效和安全性與他莫昔芬對比病例：1035例淋巴結(jié)陽性的圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)后的乳腺癌患者方法：試驗組：托瑞米芬60mg/天對照組：他莫昔芬20mg/天隨訪：平均5.5年結(jié)果：

療效比較

試驗組（n=525）對照組（n=510）風(fēng)險比P值5年無病生存率72%69%0.950.64總生存率85%81%1.030.83

對ER陽性患者分析

試驗組（n=399）對照組（n=374）風(fēng)險比P值5年無病生存率76%72%0.890.42總生存率90%86%0.940.73

安全性比較

試驗組（n=499）對照組（n=488）3度以上毒性發(fā)生率7%6%深靜脈血栓+肺栓塞發(fā)生例數(shù)3771臨床試驗—療效和安全性與他莫昔芬對比病例：1035例淋巴結(jié)陽參考文獻(xiàn)：InternationalBreastCancerStudyGroup,

etal.Toremifeneandtamoxifenareequallyeffectiveforearly-stagebreastcancer:firstresultsofInternationalBreastCancerStudyGroupTrials12-93and14-93.

AnnOncol.2004Dec;15(12):1749-1759.結(jié)論：托瑞米芬治療乳腺癌的療效和安全性與他莫昔芬相當(dāng)，是他莫昔芬的安全有效的替代藥物。(Toremifeneisavalidandsafealternativetotamoxifeninpostmenopausalwomenwithendocrine-responsivebreastcancer.)72參考文獻(xiàn)：InternationalBreastCanc臨床試驗—起效時間與他莫昔芬對比病例：114例晚期或放、化療后復(fù)發(fā)的乳腺癌患者方法：試驗組：托瑞米芬40mg/天對照組：他莫昔芬20mg/天療程：12周以上結(jié)果：CR中位起效時間：

試驗組（n=57）：91天對照組（n=57）：169天結(jié)論：托瑞米芬起效時間更快（P<0.05）。參考文獻(xiàn)：NomuraY,TominagaT,etal.ClinicalevaluationofNK622(toremifenecitrate)inadvancedorrecurrentbreastcancer--acomparativestudybyadoubleblindmethodwithtamoxifen.GanToKagakuRyoho.1993Feb;20(2):247-258.73臨床試驗—起效時間與他莫昔芬對比病例：114例晚期或放、化療臨床試驗—復(fù)發(fā)率和死亡率與他莫昔芬對比

病例：899例絕經(jīng)后乳腺癌患者

方法：試驗組：托瑞米芬40mg/天對照組：他莫昔芬20mg/天療程：3年隨訪：平均3.4年

結(jié)果：

對ER陽性病人

試驗組（n=285）對照組（n=271）P值

復(fù)發(fā)率15.1%19.6%P=0.18

因乳腺癌死亡率5.3%9.6%p=0.05

結(jié)論：對ER陽性病人，托瑞米芬治療乳腺癌的復(fù)發(fā)率和死亡率與他莫昔芬比有更低的趨勢。參考文獻(xiàn)：HolliK,etal.Safetyandefficacyresultsofarandomizedtrialcomparingadjuvanttoremifeneandtamoxifeninpostmenopausalpatientswithnode-positivebreastcancer.JClinOncol.2000Oct15;18(20):3487-3494.74臨床試驗—復(fù)發(fā)率和死亡率與他莫昔芬對比病例：899例絕經(jīng)后臨床試驗—對他莫昔芬無效的患者也有效病例：50例他莫昔芬治療無效或復(fù)發(fā)的患者方法：托瑞米芬120mg/次，bid。結(jié)果：療效分析

完全緩解部分緩解病情穩(wěn)定2個月以上

1例1例22例亞組分析中位病情進(jìn)展時間

7名經(jīng)他莫昔芬治療一些部位曾獲得CR的患者9.4個月(p<0.03)

其他43名患者2.1個月

不良反應(yīng)分析不良反應(yīng)發(fā)生率為20%（10例），多數(shù)為輕度和/或暫時的。結(jié)論：高劑量托瑞米芬治療對他莫昔芬無效或復(fù)發(fā)的患者也有效，尤其是經(jīng)他莫昔芬治療一些部位曾獲得CR的病人可顯著延緩病情進(jìn)展，且安全性好。參考文獻(xiàn)：Pyrh?nenS,ValavaaraR,etal.Highdosetoremifeneinadvancedbreastcancerresistanttoorrelapsedduringtamoxifentreatment.BreastCancerResTreat.1994;29(3):223-228.75臨床試驗—對他莫昔芬無效的患者也有效病例：50例他莫昔芬治療臨床試驗—對其他內(nèi)分泌治療無效的患者也有效病例：10例絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，多數(shù)接受過1種以上的內(nèi)分泌藥物治療給藥方法：托瑞米芬120mg/天結(jié)果：療效分析

客觀有效率：30%臨床受益率：70%

中位疾病進(jìn)展時間：9個月中位總生存期：21.5個月研究發(fā)現(xiàn)高劑量托瑞米芬對激素受體陰性、對他莫昔芬耐藥和對芳香化酶抑制劑耐藥的乳腺癌患者有效。不良反應(yīng)分析不良反應(yīng)均可耐受。結(jié)論：高劑量托瑞米芬可成為他莫昔芬和芳香化酶抑制劑治療無效時的一個選擇。參考文獻(xiàn)：YamamotoY,KawazoeT,IwaseH.Experienceofhigh-dosetoremifenetreatmentforpostmenopausalwomenwithmetastaticbreastcancer.GanToKagakuRyoho.2005Oct;32(10):1415-9.

76臨床試驗—對其他內(nèi)分泌治療無效的患者也有效病例：10例絕經(jīng)后臨床試驗—與化療聯(lián)合治療乳腺癌復(fù)發(fā)病例：12例乳腺癌復(fù)發(fā)患者治療方法：托瑞米芬120mg/天，聯(lián)合不同化療方案化療方案：卡培他濱，去氧氟尿苷+環(huán)磷酰胺，替吉奧（S-1）結(jié)果：療效分析

總有效率：41.7%

病情無變化達(dá)3個月以上：58.3%

平均病情進(jìn)展時間：5.8個月

不良反應(yīng)分析主要表現(xiàn)為頭痛、口腔炎、惡心。結(jié)論：高劑量托瑞米芬聯(lián)合口服化療治療乳腺癌復(fù)發(fā)有效，且未發(fā)生嚴(yán)重副作用。參考文獻(xiàn)：MurakamiS,YamamotoY.Evaluationofcombinationtherapyofhigh-dosetoremifeneandoralchemotherapy.GanToKagakuRyoho.2007Jul;34(7):1147-9.

77臨床試驗—與化療聯(lián)合治療乳腺癌復(fù)發(fā)病例：12例乳腺癌復(fù)發(fā)患者托瑞米芬—安全性與其他藥物對比方法：對1978-2004年所有臨床前和臨床安全性數(shù)據(jù)、1995年10月-2004年底的所有臨床對照試驗的安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析。病例數(shù)：350，000例以上結(jié)論：

繼發(fā)子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率：托瑞米芬<他莫昔芬中風(fēng)、肺栓塞、白內(nèi)障發(fā)生率：托瑞米芬<他莫昔芬肺栓塞、深靜脈血栓發(fā)生率：托瑞米芬<雷洛昔芬對骨密度的影響：托瑞米芬=他莫昔芬對血脂的影響：托瑞米芬優(yōu)于他莫昔芬

參考文獻(xiàn)：HarveyHA,KimuraM,HajbaA.

Toremifene:anevaluationofitssafetyprofile.Breast.2006Apr;15(2):142-57.78托瑞米芬—安全性與其他藥物對比方法：對1978-200治療乳腺小葉增生療效好，明顯減輕或消除乳房疼痛，使腫塊縮小或消失；改善乳腺腺體結(jié)構(gòu)，使之趨于正常；調(diào)整內(nèi)源性激素水平，降低雌激素和催乳素水平，升高孕激素和睪酮水平；安全性好，對子宮內(nèi)膜幾乎無影響，發(fā)生月經(jīng)紊亂的可能性低。79治療乳腺小葉增生療效好，明顯減輕或消除乳房疼痛，使腫治療乳腺小葉增生—國外報道病例：195例中、重度乳房疼痛患者方法：試驗組：托瑞米芬30mg/天對照組：安慰劑療

程：3個月經(jīng)周期結(jié)果：

試驗組（n=104）對照組（n=91）

有效率69.2%

31.9%(P＜0.001)

周期性乳房疼痛

76.7%

34.8%(P＜0.001)

非周期性乳房疼痛

48.1%

24.0%(P=0.09)結(jié)論：托瑞米芬可有效緩解中、重度乳房疼痛。參考文獻(xiàn)：GongC,SongE,etal.Adouble-blindrandomizedcontrolledtrialoftoremifentherapyformastalgia.ArchSurg.2006,141(1):43-47.80治療乳腺小葉增生—國外報道病例：195例中、重度乳房疼痛患者治療乳腺小葉增生—國外報道病例：62例月經(jīng)前乳房疼痛患者方法：試驗組：托瑞米芬20mg/天對照組：安慰劑療程：3個月經(jīng)周期結(jié)果：

VAS評分：試驗組（n=32）：1.8

對照組（n=30）：3.7

兩組比較有顯著性差異（P=0.004）結(jié)論：

托瑞米芬可有效緩解經(jīng)前乳房疼痛。參考文獻(xiàn)：OksaS,LuukkaalaT.etal.Toremifeneforpremenstrualmastalgia：arandomised,placebo-controlledcrossoverstudy.BJOG.2006,113(6):713-718.81治療乳腺小葉增生—國外報道病例：