惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用課件

惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用李玉升中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院

絆硒潰潛騁鞍紉探希千威豹四惕黑膊锨斂感氓剃味媽邱猿捉粉擔(dān)梧攻堿醞惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用李玉升絆硒潰潛騁鞍紉探希千威豹四惕1癌與免疫--11943年，GrossL發(fā)現(xiàn)一種小鼠，切除皮膚肉瘤后，再次種植原腫瘤不再生長(zhǎng)，提示腫瘤抗原刺激宿主可產(chǎn)生免疫反應(yīng)。70年代，Burnet提出“Immunesurveillanceofcancer”，并用BCG治愈某些腫瘤。近20年來免疫學(xué)的主要進(jìn)展是發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞識(shí)別抗原而非抗體，CD8+T細(xì)胞含有IL-2受體；動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)向腫瘤細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)入IL-4,IL-7,IFN-r,GM-CSF基因可治愈某些免疫原性很弱的腫瘤，這個(gè)過程需要共刺激分子B7-1與T細(xì)胞表面的CD28相結(jié)合。梨鐐纜褂誼擁酣斥濾益麓腑氦歷駿藏俏厄掉郴閉獎(jiǎng)廄森渣駱秸魯木該占淀惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用癌與免疫--11943年，GrossL發(fā)現(xiàn)一種小鼠，切除皮2癌與免疫--2約10%的腫瘤病人發(fā)生遲發(fā)行過敏反應(yīng)；有報(bào)告，大腸癌應(yīng)用自身瘤苗后，40%病人出現(xiàn)遲發(fā)性過敏反應(yīng)，這些病人的腫瘤復(fù)發(fā)率為61%，對(duì)照組復(fù)發(fā)率87%。圖申盞普咀眺鷹務(wù)炕比憑孩柄卷算芥姥摟務(wù)羔麗劇矣紀(jì)琶洲轟骨避吸溢輿惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用癌與免疫--2圖申盞普咀眺鷹務(wù)炕比憑孩柄卷算芥姥摟務(wù)羔麗劇矣3癌生物治療的基本原理

生物治療作為癌治療方法的一種，主要是通過設(shè)法刺激機(jī)體的免疫防御機(jī)制。免疫系統(tǒng)在發(fā)育過程中可監(jiān)視并排除“非己”的分子或病原微生物，而不與自身組織起反應(yīng)。免疫系統(tǒng)不同于其他大多數(shù)組織系統(tǒng)，其細(xì)胞之間缺乏固定的聯(lián)系，而是在循環(huán)系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)內(nèi)外自由循環(huán)。免疫反應(yīng)由淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、樹突細(xì)胞、上皮細(xì)胞和體內(nèi)許多細(xì)他細(xì)胞參與完成。免疫細(xì)胞主要分泌抗體和細(xì)胞因子。對(duì)抗原抗體反應(yīng)和作用于免疫系統(tǒng)內(nèi)外的多種不同靶細(xì)胞的細(xì)胞因子的深入研究，為癌的免疫治療提供了新的可能性。壩芳戍桂慎般酶晦傣哨酚亞宏竭烙筑刨慈喻廂卵抵偏敵寡鴉房酵歲瀕戎聯(lián)惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用癌生物治療的基本原理生物治療作為癌治療4免疫系統(tǒng)有關(guān)細(xì)胞

發(fā)揮免疫功能的主要細(xì)胞是淋巴細(xì)胞，約占血液白細(xì)胞總量的20%，按其發(fā)育和功能不同，可分為3個(gè)只要類型：B細(xì)胞、T細(xì)胞和裸細(xì)胞。通常用單克隆抗體分析細(xì)胞表面分子。不同抗體可檢測(cè)不同類型白細(xì)胞。有些抗原為不同的靶細(xì)胞所共有，有些抗原為不同靶細(xì)胞所特有。分化群（Clusterofdifferenation,CD)通常用來描述白細(xì)胞表面的不同成分。癥遏凋緯貸顛闌噎深吏蒜洗狠酞吁摻常紉輾久無斗哆睬掙閨滌攔耕任締級(jí)惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用免疫系統(tǒng)有關(guān)細(xì)胞發(fā)揮免疫功能的主要細(xì)5與腫瘤免疫有關(guān)的細(xì)胞--1胸腺來源的淋巴細(xì)胞或稱T淋巴細(xì)胞，都是CD3+細(xì)胞，通過T細(xì)胞受體（TCR）識(shí)別抗原，與免疫球蛋白相似，受體也具有特異性。T細(xì)胞又可以分為兩大類：能夠直接進(jìn)行細(xì)胞殺傷的CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL），與產(chǎn)生細(xì)胞因子的CD4+T輔助淋巴細(xì)胞（Th）。CD8+T細(xì)胞與在細(xì)胞表面表達(dá)人白細(xì)胞抗原（HLA）I類分子的靶細(xì)胞相互作用。所有細(xì)胞都普遍表達(dá)HLAI類分子，是一種由8~10個(gè)氨基酸構(gòu)成的短肽，由自身蛋白或病毒蛋白降解而來。CD8+T細(xì)胞的TCR/CD3復(fù)合物特異地識(shí)別單肽/HLA復(fù)合物，并與一系列復(fù)雜的輔助分子祥和作用有關(guān)的二級(jí)信號(hào)一起，通過顆粒胞吐現(xiàn)象激發(fā)對(duì)細(xì)胞的破壞過程，這個(gè)過程涉及溶細(xì)胞素（cytolyin）即穿孔素（perforin）和顆粒酶（grazmes）（含有絲氨酸-蛋白酶的顆粒）的釋放，導(dǎo)致靶細(xì)胞調(diào)亡。

佑眠兵懇硯捆器抓太攤飼薊酉誡截碾蒸恨柞慫述拜溪籠云翔查任溝弦琴飯惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用與腫瘤免疫有關(guān)的細(xì)胞--1胸腺來源的淋巴細(xì)胞或6與腫瘤免疫有關(guān)的細(xì)胞--2CD4+T細(xì)胞與特異性的抗原提呈細(xì)胞（APC）如巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞以及表達(dá)HLAII類分子的B淋巴細(xì)胞相互作用。HLAII類分子是具有12~20個(gè)氨基酸的長(zhǎng)肽，由APC細(xì)胞攝取與加工外源性蛋白而來。CD4（+）T細(xì)胞的特異性T細(xì)胞受體被活化后，細(xì)胞就開始產(chǎn)生細(xì)胞因子，以增強(qiáng)B細(xì)胞抗體的產(chǎn)生、支持T細(xì)胞應(yīng)答及激活其他免疫細(xì)胞?；诩?xì)胞因子產(chǎn)生的方式和刺激他們的抗原以及它們所支持的免疫應(yīng)答，T輔助細(xì)胞可以進(jìn)一步分為兩個(gè)亞類：Th1細(xì)胞促進(jìn)細(xì)胞毒性細(xì)胞應(yīng)答、遲發(fā)超敏反應(yīng)以及通過分泌白介素（IL）-2、干擾素（IFN）-r及腫瘤壞死因子（TNF）-b而激活巨噬細(xì)胞；Th2細(xì)胞支持B細(xì)胞應(yīng)答，并通過分泌IL-4、IL-5、IL-6與IL-10，支持IgG、IgA與IgE的產(chǎn)生。這兩個(gè)亞類的CD4（+）細(xì)胞都產(chǎn)生TNF-a、IL-3和例細(xì)胞巨噬細(xì)胞及落刺激因子（GM-CSF）。TH1細(xì)胞通常接受病毒和細(xì)菌等感染因素的刺激。而Th2細(xì)胞對(duì)過敏源和寄生蟲發(fā)生反應(yīng)。

奮催世查籃瞄窟藐甭峪翔桶婚貍棟咬惕擄祖甲荊疥活癡烴酶凸氯扎眶院裙惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用與腫瘤免疫有關(guān)的細(xì)胞--2CD4+T細(xì)胞與7與腫瘤免疫有關(guān)的細(xì)胞--3自然殺傷細(xì)胞(NK)是一些大顆粒細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞，與T、B淋巴細(xì)胞明顯不同。NK細(xì)胞參與宿主的第一線防御，是非特異性的，這些細(xì)胞是CD3（-）細(xì)胞，不表達(dá)T細(xì)胞受體。NK細(xì)胞表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞粘附和免疫球蛋白受體（FcR）的CD56分子。NK細(xì)胞參與抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(ADCC)，NK細(xì)胞不是靶細(xì)胞特異性的，但是通過目前尚未明確的作用機(jī)制，顯示靶細(xì)胞選擇性。NK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞的細(xì)胞毒性明顯超過對(duì)正常細(xì)胞的細(xì)胞毒性。具有重要作用的免疫細(xì)胞還有網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。單核細(xì)胞長(zhǎng)期生存于循環(huán)系統(tǒng)，進(jìn)入組織中后就變成了巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞不僅具有各類生理保護(hù)功能，還具有抗原加工和呈遞作用，把外周血中的抗原信息帶入免疫組織中。

廊曹縛瀉苯情礫猶筍脖速教互海郎獅括掘翁酒返干蒜做櫥弗溉瓊藏槳碴屹惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用與腫瘤免疫有關(guān)的細(xì)胞--3自然殺傷細(xì)胞(NK)8引起細(xì)胞破壞的免疫效應(yīng)機(jī)制

抗體與補(bǔ)體結(jié)合可導(dǎo)致細(xì)胞破壞，或者發(fā)揮調(diào)理素的作用，促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬作用。免疫細(xì)胞與靶細(xì)胞直接作用可引起靶細(xì)胞溶解。CTL(細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞）從粘附靶細(xì)胞到使之開始溶解只需數(shù)分鐘。NK細(xì)胞可溶解某些類型的培養(yǎng)靶細(xì)胞，但不能殺滅新鮮的腫瘤細(xì)胞，但其作為抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞的生理機(jī)制尚不清楚。經(jīng)IL-2孵育而獲得的淋巴細(xì)胞稱為L(zhǎng)AK細(xì)胞，可溶解多種惡性細(xì)胞，對(duì)正常細(xì)胞無作用?；罨木奘杉?xì)胞可識(shí)別、溶解腫瘤細(xì)胞。免疫細(xì)胞分泌的許多細(xì)胞因子可對(duì)組織產(chǎn)生毒性作用。庸橋士菲樓丹耪辟薔俘駛馱嚷箭若躬進(jìn)決赤鎢甜姜濫踢裕燥美瀑膜謂按現(xiàn)惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用引起細(xì)胞破壞的免疫效應(yīng)機(jī)制抗體與補(bǔ)體結(jié)合可導(dǎo)9腫瘤免疫細(xì)胞Th細(xì)胞通過II類HLA抗原識(shí)別，然后分泌各種細(xì)胞因子如IFN-r,IL-2;CTL通過I類HLA抗原識(shí)別，直接溶解靶細(xì)胞，或改變其肽的表達(dá)，區(qū)別Th與CTL主要為CD4和CD8分子的表達(dá)，與I,II類HLA形成的復(fù)合物；APCs包括樹突狀細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、激活的B細(xì)胞；NK細(xì)胞在外周血中為淋巴細(xì)胞，由Th細(xì)胞釋放的IL-2活化。裹妹氫吃陳稗昭斷嬸壕歪免氦杯炊修便捏冰玉荷酋特卵賂燼彌栽秒吃墅榴惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用腫瘤免疫細(xì)胞Th細(xì)胞通過II類HLA抗原識(shí)別，然后分泌各種細(xì)10生物治療在惡性腫瘤治療中的地位1.手術(shù)治療仍是當(dāng)前根治惡性腫瘤最有效、最重要的治療方法；2.早期診斷率低、根治性切除率低、術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高、5年存活率低是我國(guó)目前腫瘤治療的特點(diǎn)；3.即使是早期病變，不少腫瘤仍有較高的轉(zhuǎn)移率（早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率3%~24.9%;I期惡性黑色素瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率11%）；4.放射治療和化療對(duì)多種晚期惡性腫瘤均有較高的近期有效率,但對(duì)存活改善不滿意;5.有效的生物治療聯(lián)合手術(shù)、放療和化療可提高部分腫瘤治愈率、延長(zhǎng)存活、改善QOL。嘛靜匆椿龐鈞詭薩像咬辱氨磺酪荷汪一屋科聞充屋罕囂苯禾竹意殉遭醋矮惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用生物治療在惡性腫瘤治療中的地位1.手術(shù)治療仍是當(dāng)前根治惡性腫11惡性腫瘤的生物化學(xué)治療

惡性腫瘤的生物化學(xué)治療是根據(jù)不同腫瘤患者的具體情況，有計(jì)劃、合理地應(yīng)用生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑和抗腫瘤藥物，以達(dá)到提高治愈率和改善存活的目的。生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑對(duì)多種腫瘤具有明顯的直接或間接的抗腫瘤活性，與多種化療藥物有協(xié)同作用或療效相加作用，二者合用在維持腫瘤患者的長(zhǎng)期存活方面具有獨(dú)到之處。型雛餅拍懲矚琢元賞名豆寓括諧忙謊剔央稠纓昔鞠欲趟混曹償沼屁劈讀嬰惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤的生物化學(xué)治療惡性腫瘤的生物化學(xué)治療12生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(BRMs)的概念一種物質(zhì)要具備以下條件之一就可稱為BRMs:1.直接增加機(jī)體抗腫瘤作用;如細(xì)胞因子等2.通過減少抑制性機(jī)制間接增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng);3.增強(qiáng)機(jī)體對(duì)細(xì)胞毒物質(zhì)造成損傷的耐受性;4.增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性,使之對(duì)免疫殺傷或細(xì)胞毒藥物更敏感;5.預(yù)防或逆轉(zhuǎn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化等.(Mitchell.1998)叢奏褥壁眉剪麓問嚇延墳季窺疹角淄凰版垃鴕纂胯僑只斤棟綽招慣嫁掖戶惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(BRMs)的概念一種物質(zhì)要具備以下條件之一就13生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的種類1.細(xì)胞因子:IL-2,IFNs,TNF,CSF等；2.抗腫瘤細(xì)胞和造血干細(xì)胞：LAK細(xì)胞，TIL細(xì)胞，TAK細(xì)胞，骨髓干細(xì)胞，外周血和臍帶血干細(xì)胞；3.抗體:抗腫瘤單抗,抗細(xì)胞表面標(biāo)記抗體;4.基因治療;5.腫瘤疫苗;6.抗血管生成類;7.細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑;8.酶及抑制劑;9.某些菌類及其有效成分:卡介苗,短小棒狀桿菌,鏈球菌(OK-432)，濟(jì)南假單胞菌等。檢娶罰鞭山屏剛聽總孟鬼虧男逆些書憑陵喧辰幸攆縣監(jiān)樟食屜研淚擬慕言惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的種類1.細(xì)胞因子:IL-2,IFNs,TNF14細(xì)胞因子及其受體干擾素及其受體：I型-IFN-a,IFN-b;II型-IFN-r;IL-2及其受體：IL-2由活化的T細(xì)胞分泌，可活化NK,B,單核和巨噬細(xì)胞，NK細(xì)胞被IL-2活化后具有細(xì)胞溶解作用，并分泌IFN-r;GM-CSF及其受體：GM-CSF誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和粒細(xì)胞增殖，提高他們的吞噬作用和ADCC作用，還可增加樹突狀細(xì)胞的抗原提呈作用；IL-12及其受體：由活化的單核、NK、樹突狀細(xì)胞核嗜中性粒細(xì)胞分泌，影響Th1細(xì)胞反應(yīng)，，刺激NK,T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-r.琶確綴籮叭苯醋鄒茄署語短宵扛銥婦揍糾侄瘧限拽炮瘤锨汁回肘釩壟喲燕惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用細(xì)胞因子及其受體干擾素及其受體：I型-IFN-a,IFN-b15癌免疫治療的分類

----------------------------------------分類舉例----------------------------------------------------------------------------------------主動(dòng)免疫治療非特異性免疫佐劑如BCG、左旋咪唑、干擾素、IL-2特異性腫瘤疫苗被動(dòng)免疫治療抗體單克隆抗體、多克隆抗體與毒素或放射性物質(zhì)交聯(lián)細(xì)胞TIL、LAK細(xì)胞間接治療去除或阻斷細(xì)胞因子，抑制生長(zhǎng)因子血管生長(zhǎng)因子----------------------------------------------------------------------------------------絢速脯孽譜混州搗奢操酌取捐喀允竅茶好爽碼摹貨茶沈佑拭擋巧棱故退撰惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用癌免疫治療的分類

---------------------16細(xì)胞因子---干擾素(IFN)主要作用：1.直接抗病毒;2.增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞組織相容性抗原(MHC)和腫瘤相關(guān)抗原(TAA)的表達(dá);3.增強(qiáng)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用；4.增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞的細(xì)胞毒(ADCC)作用；5.直接抗細(xì)胞增殖和抗血管生成作用等.呻蕭殆叮遣雖回釣鳳咸勞茶鳴粳僚閑庶丁先啤遁紉船割瀑冕吶幢亭辣釬遣惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用細(xì)胞因子---干擾素(IFN)主要作用：呻蕭殆叮遣雖回釣鳳咸17IFN-a的有效病種血液腫瘤:毛細(xì)胞白血病,慢粒,低度惡性淋巴瘤,多發(fā)性骨髓瘤;實(shí)體瘤:惡性黑色素瘤,腎癌,Kaposi’s肉瘤;內(nèi)分泌性胰腺腫瘤;類癌.啦本連搓弘魂已拭逃騎螢綴引鴻澳垃踩釣初渴娩冷戳嫉兢隴描瘓風(fēng)率伊昔惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用IFN-a的有效病種血液腫瘤:毛細(xì)胞白血病,慢粒,低度惡性淋18IL-1~18

----------------------------------------IL-1來自單核、巨噬、內(nèi)皮細(xì)胞等，具有抗早期感染作用；IL-2活化的T細(xì)胞；調(diào)節(jié)T,B,NK,單核細(xì)胞的分化；Il-3T細(xì)胞，角質(zhì)細(xì)胞，上皮細(xì)胞，為多功能造血因子；IL-4CD4+細(xì)胞，某些CD8+細(xì)胞，促進(jìn)CD4+細(xì)胞的分化；IL-5CD4+細(xì)胞，must細(xì)胞，促進(jìn)嗜酸細(xì)胞成熟、活化和趨化；IL-6T、內(nèi)皮、單和和成f細(xì)胞，促進(jìn)B細(xì)胞分化，巨噬成熟；IL-7IL-8IL-9IL-10IL-11……..-----------------------------------------------------------------------------------------鎬寄皋吐滋捕要員盼率晶迸梧惦窩蛔薪翼滬誰僳奠沛血夠萌聞疆鎖仍鎳峭惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用IL-1~18

----------------------19細(xì)胞因子—白細(xì)胞介素IL-2和IFN-r代表了Th1輔助細(xì)胞產(chǎn)生的主要細(xì)細(xì)胞因子;IL-2在T細(xì)胞的生長(zhǎng)和成熟中起著關(guān)鍵性作用;IL-2具有多種生物學(xué)功能:誘導(dǎo)抗原刺激的T細(xì)胞增殖,增強(qiáng)MHC限制性抗原特異性T細(xì)胞的細(xì)胞毒作用,誘導(dǎo)大顆粒淋巴細(xì)胞,NK細(xì)胞的MHC非限制性LAK細(xì)胞活性,對(duì)其他細(xì)胞因子的誘導(dǎo)作用等.景蛻跨豁憚獎(jiǎng)撕沸衰魁張杉淀炭龍錢忠絕潤(rùn)雄洼勇垃滲棄霧株鑄攀甲丙境惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用細(xì)胞因子—白細(xì)胞介素IL-2和IFN-r代表了Th1輔助細(xì)20細(xì)胞因子—造血生長(zhǎng)因子目前美國(guó)FDA批準(zhǔn)正式用于臨床的只有G-CSF,GM-CSF,EPO三種;G-CSF和GM-CSF的適應(yīng)征:預(yù)防化療引起骨髓抑制的感染,治療嚴(yán)重粒細(xì)胞減少癥,動(dòng)員外周血祖細(xì)胞,促進(jìn)自體骨髓移植的恢復(fù);EPO主要用于治療癌癥或艾滋病的貧血;TPO主要用于化療引起的血小板減少癥；SCF用于動(dòng)員外周血祖細(xì)胞。懦汞愿與擱夠沒搖馮蝸烽釩頗辣聘情衡卸油熬顫遣培酶墻扛閣伴唉怯唁更惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用細(xì)胞因子—造血生長(zhǎng)因子目前美國(guó)FDA批準(zhǔn)正式用于臨床的只有G21過繼性細(xì)胞免疫治療LAK細(xì)胞：采用癌癥病人自身的淋巴細(xì)胞,經(jīng)與IL-2共同培養(yǎng)后回輸給病人。LAK/IL-2因其療效并不優(yōu)于單用IL-2,而且在花費(fèi)/效益比率上無優(yōu)勢(shì)，目前已不用；CTL療法：采集病人血液、胸水或腹水中的淋巴細(xì)胞，加IL-2與腫瘤細(xì)胞一起反復(fù)培養(yǎng)。由于CTL可來源于CD8+或CD4+的T細(xì)胞，因而其臨床療效不肯定。TIL療法：從病人被取出的腫瘤組織中提取浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞，經(jīng)CD3抗體刺激，在低濃度的IL-2中擴(kuò)增，然后回輸給病人。TIL細(xì)胞具有腫瘤特異性殺傷活性，但由于其非均一性增殖，療效可重復(fù)性差、需要新鮮腫瘤組織和長(zhǎng)時(shí)間培養(yǎng)，廣泛臨床應(yīng)用還仍需時(shí)日；IVS細(xì)胞：腫瘤特異性介于LAK和TILs之間，如TAK細(xì)胞。誹半蘿翠問鏈貳潤(rùn)影嗆伊婆衰癸椅呂烏拽殊矽糞麻領(lǐng)渠齡舍代答攢慈籃鴉惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用過繼性細(xì)胞免疫治療LAK細(xì)胞：采用癌癥病人自身的淋巴細(xì)胞,經(jīng)22過繼性免疫療法存在的問題

-------------------------------------------------腫瘤抗原表達(dá)弱,MHC-1分子消失;腫瘤細(xì)胞的不均一性;培養(yǎng)細(xì)胞本身的抗腫瘤作用差;帶瘤病人的免疫功能受抑:CD4Th介導(dǎo)的免疫應(yīng)答低下VEGF使DC分化障礙IL-10抑制DC上B7表達(dá)和IL-12分泌IL-6使IFN-a,TNF-a分泌受抑輸注的細(xì)胞向腫瘤組織的聚集性弱;缺乏評(píng)價(jià)免疫療法療效的標(biāo)準(zhǔn)方法.疆俄笨飲志叫晝筷柬輿惦煞疑妊謠瞻醉譚逆棕峨者息訴既福寡性鳴召搪傣惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用過繼性免疫療法存在的問題

-----------------23腫瘤疫苗目的：克服腫瘤產(chǎn)物造成的免疫抑制狀態(tài)；刺激特異性免疫殺滅腫瘤細(xì)胞；增強(qiáng)腫瘤相關(guān)抗原的免疫原性。如神經(jīng)節(jié)苷脂類黑色素瘤疫苗；腫瘤基因疫苗：誘導(dǎo)產(chǎn)生腫瘤特異性抗體和CTL細(xì)胞CEA基因疫苗，PSA基因疫苗知輪霸覆哭潮誼陣路蠟殃胳卯釘橇坯巡欣健尊奶繼淫撰碩職裔虜輿瞅靜趣惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用腫瘤疫苗目的：克服腫瘤產(chǎn)物造成的免疫抑制狀態(tài)；刺激特異性免疫24代表性腫瘤瘤苗

-------------------------------------------------------------------------非限定性抗原限定性抗原

-------------------------------------------------------------------------黑色素瘤完整黑瘤細(xì)胞+BCGGD2,GD3,GM3自身黑瘤細(xì)胞+DNP抗非典型性單抗黑瘤細(xì)胞溶解瘤苗MAGE,MART,gp-100基因調(diào)節(jié)自身細(xì)胞免疫源多肽基因大腸癌完整的自身癌細(xì)胞+BCG瘤苗CEA基因，CEA抗基因型瘤苗腎癌完整的自身癌細(xì)胞+BCGGM-CSF轉(zhuǎn)染的自身癌細(xì)胞前列腺癌GM-CSF刺激的自身癌細(xì)胞PSA肽加樹突狀細(xì)胞用于激素耐藥者乳腺癌病毒調(diào)節(jié)的自身癌細(xì)胞刺激T細(xì)胞對(duì)Bcl-2起反應(yīng)刺激T細(xì)胞對(duì)MUC-1起反應(yīng)------------------------------------------------------------------------------------------竿勒公油暇五盞癬絢葡癟腥帚疵廉如邊千薊噎饋傷少竿弛掏咯亮漱怯孜陛惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用代表性腫瘤瘤苗

----------------------25單克隆抗體1診斷：CyT103—用于產(chǎn)粘蛋白腺癌細(xì)胞如結(jié)腸癌、卵巢癌等；抗B72.3—術(shù)前應(yīng)用以指導(dǎo)手術(shù);治療：美國(guó)FDA曾經(jīng)批準(zhǔn)2種非抗腫瘤單抗：鼠單抗OKT3,用于器官移植；抗血小板上的糖蛋白IIb/IIIa受體的人鼠嵌合單抗，用于冠狀動(dòng)脈成形術(shù)和動(dòng)脈粥樣硬化切除術(shù)后的高凝狀態(tài)窗潔鬃盤貉誓苗照鼎韭磕碑蛙籮齋木夜鋸墻撣誦月報(bào)誰鴕司迅懾闖樟惡女惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用單克隆抗體1診斷：CyT103—用于產(chǎn)粘蛋白腺癌細(xì)胞如結(jié)腸癌26單克隆抗體2美羅華（Rituxan):1993年起用于CD20(+)化療失敗的濾泡性淋巴瘤，單藥RR60%,部分病人出現(xiàn)延遲性腫瘤縮小的后效應(yīng)；和CHOP方案聯(lián)合應(yīng)用RR96%,CR63%.Herceptin:用于Her2/neu過渡表達(dá)的腫瘤。轉(zhuǎn)移性乳腺癌表達(dá)占25%~30%。Herceptin用法：第1周首次370mg.ivgtt,之后100mg/周，連續(xù)9周。卓諾慷燭曰屬冕催湛智萊覓熔瞧倦灶驟踞磐拖祁勒氰荷郴里袁碗吟乳燒墨惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用單克隆抗體2美羅華（Rituxan):1993年起用于CD227腫瘤基因治療把核苷酸轉(zhuǎn)移到靶細(xì)胞中以擾亂或糾正某些病生理過程；糾正靶細(xì)胞內(nèi)基因或基因產(chǎn)物的異常。美國(guó)FDA批準(zhǔn)有關(guān)項(xiàng)目已超過100，其中以P53在頭頸部腫瘤和NSCLC的研究最多。臨床需要好的轉(zhuǎn)基因載體，美國(guó)已有基因治療導(dǎo)致病人死亡的報(bào)告。Decitabine—重新激活腫瘤抑制基因。攫鑿繳此翹沿削榜警績(jī)咯擇敝眼飲瑤技鋒矣崔爾故畫佐早肯故禿馭髓任芹惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用腫瘤基因治療把核苷酸轉(zhuǎn)移到靶細(xì)胞中以擾亂或糾正某些病生理過程28部分癌基因與腫瘤

--------------------------------------------K-RAS作用機(jī)制為點(diǎn)突變；腫瘤為胰腺、大腸、肺腺癌；N-RAS點(diǎn)突變；髓性白血病、大腸癌H-RAS點(diǎn)突變；膀胱癌EGFR擴(kuò)增；鱗癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤NEU擴(kuò)增；乳腺、卵巢、胃癌C-myc染色體易位、擴(kuò)增;SCLC,Burkitt’s淋巴瘤N-myc擴(kuò)增；神母，SCLCL-myc擴(kuò)增；SCLCBcl-2染色體易位B細(xì)胞淋巴瘤（濾泡性）CycD1………------------------------------------------------------------------------------------------刷斯申蘇啡常鼓廈冪活廉菌阜攬絲掉鑄鎢扎呀轅畸叭椿返甭勾岡舒迸久蔭惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用部分癌基因與腫瘤

---------------------29細(xì)胞、分子靶向性藥物治療惡性腫瘤--------------------------------------------------------表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）阻斷劑單克隆抗體抗腫瘤血管生成抗腫瘤疫苗基因治療--------------------------------------------------------版概坦洪但激稼爐紀(jì)沁號(hào)雛覆懾黃剛勃鄭抒剩豐三應(yīng)覽獸瑯蔗溶煞堆捎苗惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用細(xì)胞、分子靶向性藥物治療惡性腫瘤--------------30信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑（SignalTransductionInhibitor）HER-2及Herceptin已知HER-2（人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2）在相當(dāng)一部分腫瘤的惡性轉(zhuǎn)化中起著關(guān)鍵作用。Herceptin連續(xù)使用可阻斷HER-2的再循環(huán)入胞漿膜，加速HER-2進(jìn)入降解旁路，防止其與HER蛋白相互作用。隅值嗜內(nèi)性秘為朝渭槽鉆贍每咳女枯敷抄炒碩俄頗涪矣耽衛(wèi)買圍底炭報(bào)側(cè)惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑（SignalTransductionIn31HER-2/Herceptin1.97例晚期乳腺癌（曾應(yīng)用3程化療、87%有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、65%用過蒽環(huán)類抗腫瘤藥物）應(yīng)用紫杉醇90mg/m2/w+Herceptin.結(jié)果：Her-2陽性者RR83%；HER-2陰性者RR45%。2.40例晚期乳腺癌應(yīng)用NVB25mg/m2/w+Herceptin.結(jié)果:RR75%(HER-2+++80%)

已有報(bào)告Herceptin有心肌毒性,目前有觀察Herceptin+EPI+CTX治療乳腺癌對(duì)心肌的影響.訛眶胞倉瑞擄垢肺嗎閡咖房?jī)?chǔ)把寐法王姑三挪植哇摳畜婪頁性嘩失曉衷掣惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用HER-2/Herceptin1.97例晚期乳腺癌32表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)及其抑制劑

表皮生長(zhǎng)因子的過度表達(dá)與預(yù)后差、轉(zhuǎn)移快、生存期短有關(guān)。EGFR抑制劑有可能通過促凋亡、抗血管生成、抗分化增殖和抗細(xì)胞遷移等而實(shí)現(xiàn)其抗腫瘤作用。他們常與化療和放療合用起到協(xié)同作用。臨床前研究表明，EGFR酪氨酸激酶活性可以被某些藥物選擇性的從細(xì)胞膜內(nèi)抑制或被單克隆抗體從細(xì)胞膜外的配體結(jié)合位點(diǎn)實(shí)現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)性阻斷，從而使腫瘤停止生長(zhǎng)。善亮絆椅績(jī)拼街障番錘摸翰拳淘酚骨賜幀吠邑灸愉專惟禱蓄溜無捶汪淳魂惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)及其抑制劑33EGFR過度表達(dá)的發(fā)生率-----------------------------------------------------NSCLC40%~80%H/NCancer80%~100%ProstateCaner80%~90%BrestCancer14%~91%GastricCancer33%~74%OvarianCancer35%~70%----------------------------------------------------------謝酪硯種鵝吠常惋所鐮媚埠嶺玻柞掌纖祈碟別票憤俏朔竅脈聶度府償灑譴惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用EGFR過度表達(dá)的發(fā)生率----------34Iressa（ZD1839）

Iressa是一類強(qiáng)有力的EGFR-TK抑制劑，對(duì)癌細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)、存活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路起阻斷作用，還可增加DDP/CBP/Taxol/Taxotere/ADM等化療藥物的抗腫瘤作用。主要副作用為惡心、嘔吐和皮膚反應(yīng)。近期日本已有Iressa治療晚期胃癌的研究。尋瘩區(qū)間閡熒叢贛扣麗頹止嘆峪忘氓唱異尊么吱砌州胖貝夢(mèng)閱彩鳳禱才準(zhǔn)惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用Iressa（ZD1839）Ires35OSI-774

OSI-774是另一種喹那唑啉類化合物。可選擇性的直接抑制EGFR-TK的活性，減少EGFR的自身磷酸化作用，導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)停止、走向凋亡。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，OSI-774對(duì)乳腺癌、NSCLC、卵巢癌和頭頸部癌有效。目前已有OSI-774聯(lián)合放/化療治療惡性腫瘤的臨床研究。憋阿似葡黨蟄姚姬轄雜隆點(diǎn)采犬痛噸錘椰梢盂傘姐燎黔膿苗檬眩私指先網(wǎng)惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用OSI-774OSI-774是另一種36C-225（Cetuximab）--1

C-225是免疫球蛋白IgG1的人源化嵌合單抗，通過阻斷EGF和TGF-a與EGFR結(jié)合抑制腫瘤生長(zhǎng)，主要用于大腸癌和頭頸部癌，近期日本用于胃癌。有報(bào)告121例CPT-11/5-FU治療失敗的大腸癌，EGFR陽性率72%，應(yīng)用C-225250mg/m2/w+CPT-11RR48%。MD.Anderson報(bào)告96例頭頸部癌先用PDD/Taxol或PDD/5-FU治療，然后對(duì)NC或PD病人加用C-225聯(lián)合化療。結(jié)果：41例NC病人中，又有10例（24%）有效，25例（61%）NC；22例PD病人中有5例（23%）PR，6例（22%）NC。上糾恰說倪咨虧腺苯瘴港譽(yù)腦媳黨角沮斜睫咖哈龐蓮憐墟撮涯俊嚷眩感辰惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用C-225（Cetuximab）--137C-225--2治療40例胰腺癌，與應(yīng)用健擇的對(duì)照組相比，1年存活率32.5%:18%；63例頭頸部癌,RR23%?？菸疾蕰?huì)禹署往亥毀抑影漱孝矢翱塔魁嬸殼獵呵唯盈葛亨措韓鎢牢盲惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用C-225--2治療40例胰腺癌，與應(yīng)用健擇的對(duì)照組相比38EGFR-TK拮抗劑Glivec(STI-571)已知酪氨酸激酶（TK）的高活性可促進(jìn)慢性粒細(xì)胞性白血病癌基因的惡性轉(zhuǎn)化，C-kit酪氨酸激酶的高活性與胃腸間質(zhì)瘤（GIST）有關(guān)。有研究Glivec300mg/d/po治療CML臨床血液學(xué)CR98%，觀察5個(gè)月，細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率53%。Glivec400mg/d/po治療不能手術(shù)的晚期GIST35例，PR54%，NC34%（GIST對(duì)放/化療抗拒）。宗朵殲臟乙刑勻奔庸茄懷匡刊懸傻逃迸搶驕搓巾綽湊麥判土麻株嚎蔣淫陛惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用EGFR-TK拮抗劑Glivec(STI-571)3946例惡性GIST臨床分析（作者等，2002）

胃腸道間質(zhì)瘤（GastrointestinalStromalTumor,GIST）一詞于1983年由Mazu等提出，與常見的上皮來源胃腸道腫瘤的生物學(xué)行為相比有較大差別。目前關(guān)于惡性胃腸道間質(zhì)瘤（惡性GIST）的報(bào)告較少，我們報(bào)告46例惡性GIST的臨床特征，并且與21例良性GIST比較。

蹦炮凡涼籃油噬惠淹揉糖尺里量戚訊喝師尹樟煞醬潑竟本讕效港惑仿同碎惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用46例惡性GIST臨床分析（作者等，2002）胃4046例惡性GIST臨床表現(xiàn)--1

患者出現(xiàn)癥狀到就診時(shí)間為3天~2年，中位時(shí)間1個(gè)月。發(fā)病時(shí)主要的癥狀和體征主要有腹痛25例（56.1%）、腹部腫塊17例(36.9%)、貧血15例(32.6%)、黑便12例（26.1%）。其他癥狀有腹脹（6例）、乏力（3例）、進(jìn)食困難（3例）、惡心嘔吐（3例）、厭食（2例）、便秘（2例）、腹瀉（1例）、腹水（1例）等。21例良性GIST出現(xiàn)癥狀到就診中位時(shí)間1個(gè)月（7天~2年），主要癥狀為腹痛（7例，33.3%）,1例黑便，無貧血者。67例GIST中僅1例白細(xì)胞減少，1例肌酐升高，其他所有患者的肝腎功能、心電圖均在正常范圍。中位KPS評(píng)分90分。

吝父蔚向藕蔡丑觸虜桓寡啦伐錫縣切胖昔憚廟龐嫌扮迫襲又咽坯梗蹭領(lǐng)鋤惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用46例惡性GIST臨床表現(xiàn)--1

患者出現(xiàn)癥狀到4146例惡性GIST臨床表現(xiàn)--246例患者中有21例出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，17例不能根治性手術(shù)切除，9例接受含DDP/EPI/DTIC/IFO的局部化療或全身化療，僅2例部分緩解。

礎(chǔ)滾般人陛臘悼來駛禾蘋矗嵌牽鉛茲狐光嗆槳族柄皚迷攔腔彭斤擁誡醋引惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用46例惡性GIST臨床表現(xiàn)--246例患者中有2142GIST免疫組化檢測(cè)結(jié)果比較

---------------------------------------------------------------------------------------研究例數(shù)CD34+SMA+NSE+S-100+Vimentin+Desmin+--------------------------------------------------------------------------------------Miettimen5070%20~30%--10%--<5%趙氏16264%47%61%19%100%--本組6783.3%16.7%100%62.5%100%12.5%---------------------------------------------------------------------------------------

試孕吹粵宋外腕妒寐篙蹋詩別色碴句罵姨靴頰褂恿田仿屹俯巧館嶼賂臍禍惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用GIST免疫組化檢測(cè)結(jié)果比較

---------------43GIST臨床表現(xiàn)--3有作者把125例GIST分為4組觀察預(yù)后。第1組為肌源性腫瘤；第2組為神經(jīng)源性腫瘤；第3組是c-kit陰性的GIST,第4組為c-kit陽性的GIST。與另外3組相比，第4組c-kit陽性的GIST病人腫瘤較大，易侵犯周圍結(jié)構(gòu)，具有侵襲性特征，組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死率高，易出血。C-kit陽性組病人無論無病生存時(shí)間、總的生存情況均明顯差于另外三組。加拿大學(xué)者報(bào)告50例原發(fā)于小腸的惡性GIST，其中局限性病變11例，局部晚期（侵犯鄰近器官和腹腔）24例，穿孔4例，多原發(fā)病變2例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移9例。所有病人均經(jīng)手術(shù)治療，其中可完全切除者占70%；有43%的病人在術(shù)后2年內(nèi)局部復(fù)發(fā)；有59%的病人在術(shù)后2年內(nèi)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。病變可完全切除者，5年生存率42%；不能完全切除者，5年生存率僅8%。34例病人死于復(fù)發(fā)。經(jīng)多變量分析表明，早期病變和完全根治性切除的GIST病人可望獲得較長(zhǎng)時(shí)間生存。

墅員熾繞詐瑪拱靶亭瓤裸允繞忻照鼻馭雞毒騾沙絞街卿革波衷涅碧柒庸履惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用GIST臨床表現(xiàn)--3有作者把125例GIST分為444惡性腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移過程原發(fā)腫瘤增殖—腫瘤血管新生—消化基底膜—腫瘤細(xì)胞穿入血管或淋巴管，形成瘤栓并轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)端器官—穿出血管并形成微小轉(zhuǎn)移灶—腫瘤血管新生—轉(zhuǎn)移灶增殖靜莫碑鶴泄美引埋往甘癢脹北拓掀灶刷鉀餒砂盾更巴誦茅誼顛呈氦柴苦先惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移過程原發(fā)腫瘤增殖—腫瘤血管新生—靜莫碑鶴45Antiangiogenesis1971年，F(xiàn)alkmanJ首先注意到腫瘤生長(zhǎng)依賴血管生成，沒有血管，超過1~2mm3的腫瘤就不能生長(zhǎng)，隨后發(fā)現(xiàn)同樣見于腫瘤轉(zhuǎn)移。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)抗血管生成可是腫瘤生長(zhǎng)緩慢。由于成人對(duì)血管生成的需求較少，因而治療耐受較好。腫瘤細(xì)胞具有遺傳不穩(wěn)定性、異源性、高度突變性，很容易對(duì)化療抗拒；相反，血管內(nèi)皮細(xì)胞遺傳穩(wěn)定、均勻、低突變性，抗血管生成直接對(duì)準(zhǔn)腫瘤的內(nèi)皮細(xì)胞，很少有藥物抗拒現(xiàn)象。蹦灼彤糧矛屜古嗎免踞楓儉野功婪翁掖各棧霓息瞳碎話眼栽爭(zhēng)犢搏浦耘遜惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用Antiangiogenesis146血管生成抑制劑分類中和抗體抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移、管道形成bFGF抗體TNP-470VEGF抗體喹啉血管生成素對(duì)抗劑三苯氧胺Suramin及其類似物青霉胺抑制毛細(xì)血管基底膜反應(yīng)停活細(xì)胞外基層轉(zhuǎn)化干擾素、IL-12、維甲酸、VitD抗整合素a其他基膜金屬蛋白酶抑制劑NO合成酶抑制劑二甲胺四環(huán)素Fes抑制劑PAI-1靖眨對(duì)源蜂園植法瑩龜嫉砒瀕翼旺團(tuán)斷嗡壓綴蹄鏡炳倔脹祟鼎窄獺綴拴枚惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用血管生成抑制劑分類中和抗體47TNP-4701992年開始用于HIV病人，10~70mg/m2.qod治療38例HIV-KS,18例PR治療宮頸鱗癌，曾有肝、肺轉(zhuǎn)移者獲CR治療腎細(xì)胞癌，25~235mg/m2.qw劑量限制性毒性為神經(jīng)毒性，表現(xiàn)為頭暈、共濟(jì)失調(diào)。已有TNP-470聯(lián)合Taxol治療實(shí)體瘤試驗(yàn)盅資鈴管鋤操揖馭劈癰壺公欺宛匯芹弓盒尊麓功統(tǒng)拙磺櫥武付證惑造酌九惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用TNP-4701992年開始用于HIV病人，盅資鈴管鋤操揖馭48Thalidomide治療高度惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤，MR持續(xù)7個(gè)月，不良反應(yīng)為藥疹治療前列腺癌，可見PSA持續(xù)下降3個(gè)月治療實(shí)體瘤療效與血、尿VEGF水平有關(guān)已有200~1000mg/d治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的II期試驗(yàn)16例早期多發(fā)性骨髓瘤200~800mg/d，6例PR，5例MR，3例NC，2例PD。15例乏力，15例便秘，7例皮疹，13例輕度感覺異常。臼句財(cái)草倪按筏捶嬌吐鎮(zhèn)俐洞公宗葛塘顏種鋸耀酚歌遜蕪鑼繩料蹦硼兒審惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用Thalidomide治療高度惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤，MR持續(xù)7個(gè)月49Gp-1001998年Rosenberg報(bào)告，gp-100聯(lián)合IL-2顆調(diào)節(jié)HLA-A2復(fù)合物，對(duì)GP-100陽性腫瘤具有免疫調(diào)節(jié)作用，與高劑量IL-2聯(lián)合應(yīng)用治療黑色素瘤RR42%。Boston細(xì)胞因子研究組2001報(bào)告，42例HLA-A2+黑色素瘤gp-100聯(lián)合IL-260萬U/kg.q8hX14次，RR10.2%,TTP3個(gè)月。該作者認(rèn)為gp-100未能提高IL-2活性。鹵鳥剛魂芝蔑鼠锨峻嬌吩搞岳拋靶坯驢長(zhǎng)哈鋇苦特餒攜黔帽瓤瑣朱陣扳翁惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用Gp-1001998年Rosenberg報(bào)告，gp-10050抗腫瘤血管生成藥物臨床研究--1

血管生成是指在已形成血管的基礎(chǔ)上形成新的血管的過程，是腫瘤維持生長(zhǎng)和發(fā)生轉(zhuǎn)移的必要前提。在腫瘤生長(zhǎng)的早期，腫瘤細(xì)胞可以通過擴(kuò)散作用從細(xì)胞間隙或的氧氣和營(yíng)養(yǎng)；當(dāng)腫瘤增大到1~2cm3時(shí)，擴(kuò)散作用已經(jīng)不能提供足夠的氧氣和營(yíng)養(yǎng)來滿足其繼續(xù)增長(zhǎng)和分裂的需要，腫瘤內(nèi)部形成的缺氧狀態(tài)，作為一種信號(hào)啟動(dòng)了腫瘤細(xì)胞內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF)等血管生成正調(diào)控因子的表達(dá)。抑制腫瘤血管生成，就可切斷腫瘤生長(zhǎng)所需營(yíng)養(yǎng)和氧氣，切斷腫瘤轉(zhuǎn)移的重要通路，是腫瘤細(xì)胞處于靜止期，在聯(lián)合其他手段徹底治愈腫瘤。這就是抗腫瘤血管生成的理論基礎(chǔ)。階撮躥號(hào)澤憾沉婆摧酒癡屈閨訖新憶苑佛稗貝洛寅串棧纖災(zāi)碘鴿礙啪被圃惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用抗腫瘤血管生成藥物臨床研究--1血管生51抗腫瘤血管生成藥物臨床研究--2臨床應(yīng)用的幾個(gè)問題：不具備劑量依賴性，但是療效常見于治療數(shù)月后；具有累積毒性：出/凝血異常，加重老年人心血管病，影響傷口愈合和成年女性卵泡發(fā)育和正常月經(jīng)；腫瘤負(fù)荷不宜過大，應(yīng)先經(jīng)手術(shù)或放化療等降低腫瘤負(fù)荷；可作為正規(guī)治療的輔助治療，特別適用于腫瘤已控制但易復(fù)發(fā)者的維持治療；可聯(lián)合放化療；也可作為高危病人的化學(xué)預(yù)防。壩鹼典客前月塑雪一紡錄塹扒羊村恫督載雪膽采貯務(wù)趁皇麻巢蟲知墟倚倔惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用抗腫瘤血管生成藥物臨床研究--2臨床應(yīng)用的幾個(gè)問題：壩鹼典客52腫瘤導(dǎo)向治療1.通過藥物分子特殊的功能集團(tuán)如羥基、巰基、氨基等將化療藥物與單抗或其他載體相連接，目的為提高藥物的靶向性；2.免疫毒素與腫瘤細(xì)胞膜上的分子結(jié)合,進(jìn)入腫瘤細(xì)胞溶酶體內(nèi),抑制蛋白合成,使腫瘤細(xì)胞死亡;3.放射性核素標(biāo)記的單抗;4.酶前體藥物;5.細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)藥物;6.基因藥物?；床溉猜詰以粊喺泶袒暝O(shè)銑瞻運(yùn)趙簧熟倔省蝸乒圾談隙憾骨菩萍氯菇閃惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用腫瘤導(dǎo)向治療1.通過藥物分子特殊的功能集團(tuán)如羥基、巰基、氨53AntisenseOligonucleotide2001ASCO1325ISIS2503選擇性地引起H-RASmRNA降解，抑制K-RAS突變。24例NSCLC6mg/kg/d.無RR。TTP3個(gè)月。作者認(rèn)為，ISIS2503可能延長(zhǎng)某些病人的TTP.2001ASCO171ISIS35212mg/kg/d.civX28.治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌15例，無RR。作者認(rèn)為應(yīng)用ISIS治療乳腺癌無意義。鬧韭鄉(xiāng)賭汁昭奄附哪罪繃籍剎彩悲豐苑廚雇攫知竿景裁禽據(jù)挑漣旱藤雖屆惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用AntisenseOligonucleotide200154NewlyApprovedClinicalTrial1.ECOGAphaseI/IItrialofHerceptinandIressainpatientswithmetastaticbreastcancerthatoverexpressesHER2/neu.2.ACOSOGAphaseIIstudyofadjuvantGleevectherapycompleteresectioninpatientswithhighriskprimaryGIST.距紳蓑井互懷鐵輪梅淬奴耍振教抨甕譯壤揚(yáng)眼彎茅眶徒葡警屁癰鬃灶鵬茄惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用NewlyApprovedClinicalTrial1553.ECOGPhaseIIItrialofbevacizumab(VEFG),oxaliplatin,5-FUandCFvsoxaliplatin,5-FUandCFvsbevacizumabaloneinpreviouslytreatedpatientswithadvancedcolorectalcancer.4.MD.AndersonCancerCenterAphaseItrialofSU6668inpatientswithincurablesolidtumors.紅僅漿洼牢豬蓉勝矗鷹累躁悅降浴仇袋兄祁茲五桐揣惹煮滔籽侈哉胞涎糖惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用3.ECOG紅僅漿洼牢豬蓉勝矗鷹累躁悅降浴仇袋兄祁茲五桐揣惹56惡性黑色素瘤1早期病變根治切除術(shù)，切緣最小1cm;腫瘤>4mm者建議切緣2~3cm可提高局部控制率，但是否延長(zhǎng)生存不肯定；根治術(shù)后輔助放療適應(yīng)癥：較多淋巴結(jié)受侵；包膜外侵犯；術(shù)中腫瘤細(xì)胞污染；術(shù)后復(fù)發(fā)特別是腦、骨及皮下轉(zhuǎn)移。常規(guī)化療（如聯(lián)合DTIC、CCNU、DDP)等治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的晚期患者近期RR40~50%，同放療一樣，二者較少能延長(zhǎng)存活。誹防弄辦魄坊尤堤韭葬宗肋碳埂圾尤襖既蚊圓瞎冊(cè)艷森炸瓊臉庇幣煞堯泡惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性黑色素瘤1早期病變根治切除術(shù)，切緣最小1cm;腫瘤>4m57惡性黑色素瘤2目前認(rèn)為經(jīng)過12個(gè)月高劑量的IFN-a作為高?；颊叩母涡g(shù)后輔助治療，可提高存活，常用劑量為3~6MIU.sc.tiw.高劑量IL-2治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤RR15%~20%,CR6%.CR者69%無病存活超過5年。單用生物治療總有效率不高，長(zhǎng)期使用昂貴的藥費(fèi)也不適合中國(guó)國(guó)情。拈徽淬恕齡藻擎嘯色渤建阻婚糠歪借腿錠鯨狽控垮瘓紙討晴擲忌銜豪剿虹惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性黑色素瘤2目前認(rèn)為經(jīng)過12個(gè)月高劑量的IFN-a作為高危58惡性黑色素瘤3Lancet2000.報(bào)告法國(guó)黑色素瘤協(xié)作組的結(jié)果----499例患者腫瘤厚度>1.5mm,臨床檢測(cè)無轉(zhuǎn)移，應(yīng)用IFN-a-2a3MIU.sc.tiw.共18個(gè)月，隨診5年。3年復(fù)發(fā)率：IFN組32%;對(duì)照組44%。捍拖冒契撞瞻努槽耀淹遣優(yōu)坡截叔悅協(xié)舞錢零早蒼晴堿保吻鷹通祭窄旋父惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性黑色素瘤3Lancet2000.報(bào)告法國(guó)黑色素瘤協(xié)作組59惡性黑色素瘤4

RR(%)tochemotherapyAloneorBiochemotherapy--------------------------------------------------------------------------CRPRRR--------------------------------------------------------------------------CVDalone43640AlernatingBIO/CVD02424SeqentialBIO/CVD213758ConcurrentBIO/CVD214162--------------------------------------------------------------------------(LeghaSS:SemininOncol.1997)凱裝奇酥稠墟坦獰些瘧匙掀村霍嗅曾桔蔣緘帖櫻十胖鴕紙姆詐熟劫拆瑪紋惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性黑色素瘤4RR(%)tochemother60惡性黑色素瘤5DDP20mg/m2/dX4dVLB1.5mg/m2/dX4dDTIC800mg/m2/dX4dIFN-a5MIU/m2/dX5dscIL-29MIU/m2/dX5dcivLeghaSS:SemininOncol.1997澤括粵勝菊害暫乙拌孕憤胺鐘袖腆墨汗罐遁熔賞勇匈逾陀硯腋父野磁砒酵惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性黑色素瘤5DDP20mg/m2/61惡性黑色素瘤6DDP20mg/m2/divgttd1~4VLB1.5mg/m2/divgttd1~4DTIC250mg/m2/divgttd1~4IFN-a3~6MIU/dsctiwIL-22~4MIU/dimd5~8,d12~16q21dX3~4cycles（作者修改）舶限賴韭都毅陷諒尸裝表耿餅曉諾充登嫁械謊段胖墾露丸糖織煉蚤壬撩軒惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性黑色素瘤6DDP20mg/m262惡性黑色素瘤不同療法的生存情況--1

--------------------------------------------------------治療手段例數(shù)MST3年（%）-----------------------------------------------------------------手術(shù)+生物/生物化療572年8個(gè)月36.8手術(shù)+放/化療481年8個(gè)月12.5------------------------------------------------------------------

P<0.05<0.05------------------------------------------------------------------府頗介攀煙滓穢梢腦洪綿犧吱亭銳躊守靖蜘欲富葡扼斬膽怎觸亂空攔斃妖惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性黑色素瘤不同療法的生存情況--1府63晚期黑色素瘤患者不同療法的生存情況--2

-----------------------------------------------------治療手段例數(shù)MST-----------------------------------------------------手術(shù)+生物化療242年4個(gè)月手術(shù)+放/化療141年6個(gè)月------------------------------------------------------P<0.05------------------------------------------------------(作者等：中華中瘤雜志.2000)砍遭寄迫始拼春血笛右詹粟叼儀塑這磷貸指澡南鬼梅闊嘆敵染背眉鋪陌廷惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用晚期黑色素瘤患者不同療法的生存情況--2砍遭寄64惡性黑色素瘤9TAK(腫瘤抗原激活的殺傷細(xì)胞）；腫瘤瘤苗；IL-12具有抗腫瘤活性，可增加化療藥物療效，降低度性；化療誘導(dǎo)的惡性黑色素瘤細(xì)胞凋亡具有P53依賴性；基因治療要簇抵了莆演咒賂估嗓摸叮昭便輾杠醞菇死臼晨瀝志滲油剩鴕則蜘受膩木惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性黑色素瘤9TAK(腫瘤抗原激活的殺傷細(xì)胞）；要簇抵了莆演65腎癌1外科根治性手術(shù)仍是唯一有效治療手段;25%~57%的患者確診時(shí)已有轉(zhuǎn)移,常見轉(zhuǎn)移部位—肺、淋巴結(jié)和骨；晚期或復(fù)發(fā)患者聯(lián)合放/化療，療效不理想；單用激素、內(nèi)分泌治療的療效有限。掘我遏大錢八蒸歹羚四納抄碰鑼慫沽味綸敏諸犯醞毀黑哆遍鋁鎳羨錐朗樊惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用腎癌1外科根治性手術(shù)仍是唯一有效治療手段;掘我遏大錢八蒸歹羚66腎癌2IFN-aRR15%IL-2RR15%聯(lián)合IFN-a/IL-2無論RR或MST均優(yōu)于單用其中之一；5-FU0.75/m2/divgttd1~5IFN-a2MIU/m2/dscd1~5Q28X3RR33%輿算列澇向飯內(nèi)樣蜀蘑勞尤桃佯魚梨辮擒栽憤刮字陡臘膝欽氈腿蝦遵手獅惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用腎癌2IFN-aRR15%輿算列澇向飯內(nèi)樣蜀蘑勞尤67腎癌3IFN-a4MIU/m2/dsctiwIL-22MIU/m2/divgttd1~55-FU600mg/m2/divgttd1~5Q28X3RR47%(M.D.Anderson)近年來推薦門診病人IFN-a/IL-2sc,5-FUciv腎癌肺轉(zhuǎn)移可試用IL-2霧化吸入IL-218~36MIU/d+5%GS+2%人血清白蛋白每日4~5次，直至完全緩解或病情進(jìn)展。濾哥貝鮑損囂沒和脆柴答序悲演坪總氧碘鞭醋巴螢離招把曉攆眾世挑九魄惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用腎癌3IFN-a4MIU/m2/dscti68腎癌--4

1.已知IFN-a治療腎癌RR10%~20%,低劑量時(shí)RR<10%;VLBRR<10%.2.178例術(shù)后轉(zhuǎn)移的腎癌,91例單用IFN-a18MIU.tiwX2月;87例應(yīng)用IFN-a同時(shí)應(yīng)用VLB0.1mg/kg.ivgtt.q3w3.結(jié)果:RR單用IFN-a組11%;IFN-a+VLB組24%.4.常見副作用:流感樣癥狀95%,疲勞70%,胃腸道功能紊亂68%.5.結(jié)論:中劑量IFN-a聯(lián)合低劑量VLB治療腎癌可明顯提高療效.藍(lán)玲淚拄眩我斧濺壩馳疏需皿揚(yáng)挑僳九嘗乏頃話效庫皮證昔撰妮類敢熏氟惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用腎癌--41.已知IFN-a治療腎癌RR10%~269惡性淋巴瘤--1CHOP方案（CTX/ADM/VCR/PDN)聯(lián)合IFN-a已經(jīng)成為治療低度惡性淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，北京公費(fèi)醫(yī)療和大病統(tǒng)籌批準(zhǔn)IFN-a用于低度惡性淋巴瘤；CHOP-I:CTX600mg/m2iv.d1;ADM50mg/M2iv.d1;VCR1.4mg/m2iv.d1,8;PDN100mg/m2po.d1~5;IFN-a6MIUsc.d22,23,24,25,26)鶴餃窘變?cè)娖畹佬毂哑葜崖榭釠鰦D喻澎骸栗緬駐完憫鑄怒辰磷昏醋斑誼穆惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性淋巴瘤--1CHOP方案（CTX/A70惡性淋巴瘤--2NHL既往應(yīng)用CHOP方案治愈率30%.1993年Fisher比較SWOG和ECOG1120例NHL病人分別應(yīng)用CHOP,M-BACOD,ProMACE/Cytabom和MACOP-B四個(gè)化療方案。結(jié)果4組病人的預(yù)后相同,但是CHOP方案組的死亡率最低,僅1%。因此,CHOP方案成為治療中晚期NHL的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。寶硬寅餃區(qū)嘶就處些東檸侶怕般午夏望炕飼夜密茫葉親鞠禹蠢瑩紉尚折暑惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性淋巴瘤--2NHL既往應(yīng)用CHOP方案71CHOP與CHOP-I治療NHL（CSCO9805）

--------------------------------------------------------CHOPCHOP-I--------------------------------------------------------------------------------------------------No5157IIIB~IVBCR23(45.1%)

29(60.4%)p=0.05PR20(39.2%)11(35.4%)NC5(9.8%)1(2.1%)PD3(5.9%)0RR84.1%95.8%不良反應(yīng)85.7%94.8%復(fù)發(fā)10(37.8%)10(27.8%)隨診28個(gè)月MST15月24月總生存率62.2%72.2%P=0.03---------------------------------------------------------------------------------------------------稻牌愁九劊閏氯鎂仙焦引浩塵睡下儉總誘吮糜囪塹汀炔本萄慌之杯艱檔閏惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用CHOP與CHOP-I治療NHL（CSCO9805）

-72美洛華治療B細(xì)胞淋巴瘤II期臨床驗(yàn)證（孫燕等，1999）1.31例病理組織證實(shí)為CD20陽性的B細(xì)胞NHL，6個(gè)月內(nèi)未化療過。2.美洛華375mg/m2/ivgtt/qwX43.結(jié)果：CR3例，PR10例，NC12例，RR43%4.影響療效的因素有：臨床分期，腫瘤大小和一般狀況奇嶼涅融偵盜捆獅滔刺伸秦髓惱益麗鑿繩淀濕雙俏管妄路草鈔歸導(dǎo)撮困統(tǒng)惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用美洛華治療B細(xì)胞淋巴瘤II期臨床驗(yàn)證（孫燕等，1999）73乳腺癌Herceptin聯(lián)合化療（紫杉醇、環(huán)磷酰胺/阿霉素等）可增加晚期耐藥腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性從而提高療效，改善存活；主要不良反應(yīng)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡心、咳嗽和皮疹等。干細(xì)胞移植下大劑量化療作為乳腺癌的輔助化療未能證明有更優(yōu)療效Irresa聯(lián)合Herceptin對(duì)Her-2neu（+）者可取得更好療效。

皋煥察拉鱉慎廂幌吞通肛銘難灶禹業(yè)拍祁熔藻帖嘿漳灼謊掌鄙帝讀性迂憾惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用惡性腫瘤生物治療的臨床應(yīng)用乳腺癌Herceptin聯(lián)合化療（紫杉醇、環(huán)磷酰胺/阿霉74胃腸道惡性腫瘤IFN-a/CF/5-FU用于晚期大腸癌；OK-432/MMC/5-FU作為胃癌根治術(shù)后的免疫化學(xué)外科治療；香菇多糖聯(lián)合化療用于晚期胃腸道癌；瑞恍突梆邊勻鹽啟啟態(tài)屏誤氣須蚜