抗寄生蟲疫苗研制困難

為何抗寄生蟲理想疫苗研制困難重重

302180008何維陽

抗寄生蟲疫苗研制困難第1頁抗寄生蟲疫苗研究現(xiàn)實狀況疫苗是控制乃至毀滅傳染性疾病有效伎倆。寄生蟲疫苗研究始于1903年,至今已經(jīng)有100多年歷史。在低毒活疫苗、致弱活疫苗、滅活或死病原疫苗、亞單位疫苗(包含抽提物或代謝產(chǎn)物)、合成和重組抗原疫苗、抗獨特型疫苗和DNA疫苗等方面做了大量試驗研究。但結(jié)果卻不盡如人意。寄生蟲種類繁多，不過有希望能研究成功疫苗卻極少。當前正處于研究階段疫苗有抗瘧疾疫苗，抗血吸蟲疫苗，抗弓形蟲疫苗，抗利什曼蟲疫苗等抗寄生蟲疫苗研制困難第2頁疫苗必須具備三大特征1、能夠使接種者建立起牢靠持久免疫2、安全可靠3、生產(chǎn)制備成本低，經(jīng)濟有效且能占領(lǐng)市場抗寄生蟲疫苗研制困難第3頁病毒致病機制殺細胞效應(yīng)穩(wěn)定狀態(tài)感染包涵體細胞凋亡基因整合與細胞轉(zhuǎn)化超敏反應(yīng)抗體介導(dǎo)細胞介導(dǎo)致炎性細胞因子免疫抑制作用細胞水平損傷作用免疫病理作用抗寄生蟲疫苗研制困難第4頁病毒抗原性物質(zhì)存在于核衣殼及包膜，例如流感病毒抗原有核衣殼上核蛋白NP及包膜上血凝素HA和神經(jīng)氨酸酶NA，乙肝病毒包膜上M蛋白HBsAg。正因為病毒結(jié)構(gòu)簡單，生長繁殖過程簡單，抗原性物質(zhì)較單一，所以病毒疫苗制備也比較輕易。除了對部分病毒缺乏有效疫苗外，大多數(shù)病毒都有相對應(yīng)強效疫苗。病毒疫苗研制有困難原因：1、不能形成持久有效免疫2、病毒輕易變異在病毒引發(fā)疾病防治中，因為理想抗病毒藥物較難獲得，故疫苗在防治中起主要作用?？辜纳x疫苗研制困難第5頁細菌致病作用毒性致病侵襲性致病免疫病理損傷外毒素和內(nèi)毒素黏附素、莢膜、侵襲性酶類、侵襲素超敏反應(yīng)抗寄生蟲疫苗研制困難第6頁細菌抗原性物質(zhì)主要有類毒素，莢膜和細胞壁上抗原。按組成物質(zhì)類別分有多糖群抗原，脂寡糖抗原，蛋白抗原等，較病毒相比復(fù)雜。細菌疫苗應(yīng)用也較為廣泛常見有卡介苗、流腦莢膜多糖疫苗，百白破三聯(lián)疫苗等因為常見細菌引發(fā)疾病大多不是烈性傳染病，而且對于大多數(shù)疾病已經(jīng)有有效抗生素對應(yīng)治療，且抗生素生成成本較低，所以，在細菌引發(fā)疾病防治上，疫苗只起到部分作用?？辜纳x疫苗研制困難第7頁寄生蟲疫苗研究困難1、難以經(jīng)過體外培養(yǎng)取得減毒活疫苗——專性嚴格寄生2、難以取得高效多價疫苗——寄生蟲生長繁殖周期復(fù)雜，抗原成份復(fù)雜3、安全性不足——有寄生蟲能引發(fā)嚴重超敏反應(yīng)4、寄生蟲致病機理與細菌和病毒不一樣是，寄生蟲能造成宿主組織機械損傷并能奪取宿主營養(yǎng)，但這兩種病理作用并不引發(fā)免疫應(yīng)答。5、部分寄生蟲有較強免疫逃逸6、對于大多數(shù)寄生蟲引發(fā)疾病，已經(jīng)有較為有效驅(qū)蟲藥對應(yīng)治療抗寄生蟲疫苗研制困難第8頁關(guān)于瘧疾疫苗研究依據(jù)瘧原蟲生活史，瘧疾疫苗可分為3種：抗紅外期原蟲疫苗、抗紅內(nèi)期原蟲疫苗和傳輸阻斷原蟲疫苗。幾個收到關(guān)注瘧疾疫苗候選抗原：1、環(huán)子孢子蛋白（CSP)2、血凝素相關(guān)匿名蛋白（TRAP)3、裂殖子表面蛋白-1（MSP-1)4、裂殖子頂端膜抗原1（AMA-1)5、紅細胞結(jié)合抗原（EBA-175)瘧疾疫苗研制主要面臨以下困難：1、缺乏保護作用強候選抗原2、缺乏對瘧疾保護性免疫機制了解3、缺乏有效動物模型4、瘧原蟲存在抗原變異及多路徑入侵路徑5、缺乏持久免疫力和難以產(chǎn)生足夠高濃度抗體?？辜纳x疫苗研制困難第9頁針對上述困難，當前主要發(fā)展趨勢是：1、新候選抗原判定：瘧原蟲基因組計劃完成為判定更多保護性抗原提供可能。2、多起多價疫苗：因為瘧原蟲抗原存在變異及期特異性，所以一個有效疫苗應(yīng)由各期抗原組成，這些抗原應(yīng)包含來自子孢子、感染肝細胞、紅內(nèi)期原蟲及有性期原蟲抗原。3、提升疫苗免疫原性：疫苗保護效力需要高水平抗體濃度，所以怎樣提升現(xiàn)有抗原免疫抗原性是疫苗研究一個主要內(nèi)容?？辜纳x疫苗研制困難第10頁關(guān)于血吸蟲病疫苗研究血吸蟲病疫苗分為抗感染疫苗和抗病疫苗兩類?？垢腥疽呙缰饕轻槍ρx童蟲或成蟲階段，以抗蟲為目標。抗病疫苗主要包含抗蟲卵胚胎發(fā)育、抗雌蟲生殖產(chǎn)卵、抗毛蚴反應(yīng)、抗免疫病理反應(yīng)等，以減輕發(fā)病、阻斷傳輸為目標血吸蟲病疫苗研究存在問題：1、除少數(shù)抗血吸蟲病天然分子疫苗以外，總體來說已知候選抗原分子誘導(dǎo)保護力極少超出40%，要到達實際應(yīng)用目標還有一定距離2、對血吸蟲免疫逃避機制尚不完全清楚，疫苗免疫機制研究還有待深入。3、單一分子疫苗保護效果低抗寄生蟲疫苗研制困難第11頁理想血吸蟲病疫苗是1、能誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生高效保護性免疫力，其減蟲率達40%以上，或有一定抗生殖或抗卵胚胎發(fā)育免疫效果（糞卵降低顯著）2、最少在兩種動物模型能取得穩(wěn)定保護效果。3