淺談胰腺癌的FOLFIRINOX新輔助治療課件

1、淺談胰腺癌的FOLFIRINOX新輔助治療中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院肝膽胰外科匯報者：黃琿 碩士研究生指導(dǎo)老師：余梟 主任醫(yī)師1胰腺癌的簡介2胰腺癌化療的進(jìn)展3FOLFIRINOX方案的ACCORD實驗4FOLFIRINOX治療LAPA和BRPA5總結(jié)&FOLFIRINOX的臨床實驗構(gòu)想內(nèi)容胰腺癌的簡介1胰腺癌的簡介胰腺癌是惡性程度最高的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，全世界每年200,000患者死亡，發(fā)病率持續(xù)上升；約90%的胰腺惡性腫瘤為胰腺導(dǎo)管癌，75%發(fā)生在胰頭；手術(shù)是唯一潛在可治愈的治療手段，但診斷時80%已為局灶晚期癌或轉(zhuǎn)移癌；腫瘤生活學(xué)行為決定其對放化療敏感性差，治療緩解率低；預(yù)后極差，能切除的，中位

2、生存時間約15個月，5年生存率6%，不能切除者，中位生存時間約6個月；胰腺癌的化療進(jìn)展2胰腺癌的化療進(jìn)展伊立替康對于晚期胰腺癌有療效；伊立替康在氟尿嘧啶和亞葉酸鈣之前使用有協(xié)同增效；奧沙利鉑僅在與氟尿嘧啶聯(lián)用時對胰腺癌有療效；在體外，奧沙利鉑和伊立替康聯(lián)用有協(xié)同增效；氟尿嘧啶，亞葉酸鈣，伊立替康和奧沙利鉑聯(lián)用不會出現(xiàn)毒性疊加效果；FOLFIRINOX方案（oxaliplatin, irinotecan, fluorouracil, and leucovorin）誕生了。FOLFIRINOX方案的ACCORD實驗3FOLFIRINOX方案的ACCORD實驗ACCORD實驗對象納入標(biāo)準(zhǔn)： 18歲，

3、組織細(xì)胞學(xué)確診胰腺癌，未接受過化療，Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 體能狀況評分0到1分，粒細(xì)胞計數(shù)1500/mm，血小板計數(shù)，100,000/mm，膽紅素1.5倍正常值上限。ACCORD實驗對象排除標(biāo)準(zhǔn)： 76歲，胰腺內(nèi)分泌癌或胰腺腺泡癌，之前對病灶進(jìn)行過放療，有腦轉(zhuǎn)移，有其他癌癥病史，活動性感染，慢性腹瀉，心臟疾病史，懷孕或哺乳期。 FOLFIRINOX方案的ACCORD實驗342名患者隨機分配到FOLFIRINOX組（171名）和吉西他濱組（171名）。FOLFIRINOX組給藥：奧沙利鉑85mg/，2h靜滴；亞葉酸鈣400mg/，2h

4、靜滴；30min后，伊立替康180mg/，維持90min；氟尿嘧啶400mg/，靜滴，氟尿嘧啶2400mg/，持續(xù)灌注46小時。治療周期為2周。吉西他濱組給藥：1000mg/，進(jìn)行7周的每周30min靜脈滴注，休息1周，連續(xù)3周治療，再休息1周。治療周期為2周。所有的對治療有緩解的患者都被建議做6個月的治療。 FOLFIRINOX方案的ACCORD實驗不良事件控制： 粒細(xì)胞500-999/mm或血小板50,000-100,000/mm，吉西他濱劑量減少25%；出現(xiàn)3-4級粒細(xì)胞減少或血小板減少時，F(xiàn)OLFIRINOX治療暫停直至恢復(fù)，藥物劑量強度減小。治療評估： 治療前評估，血清CA19-9水

5、平，CT，EORTC-QLQ-C30問卷； 治療中評估，每周期開始前，全身體格檢查，ECOGPS評分，全血細(xì)胞計數(shù)，血液生化檢查，EORTC-QLQ-C30問卷；6周一次CT測量腫瘤體積，實驗結(jié)束后統(tǒng)一閱片；腫瘤緩解情況根據(jù)實體腫瘤緩解評估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）判定。FOLFIRINOX方案的ACCORD實驗納入了88人的2期實驗，F(xiàn)OLRINOX組44人出現(xiàn)14例治療緩解，吉西他濱組有5例；納入了342人的3期實驗，F(xiàn)OLFIRINOX組171人的緩解率為31.6%，吉西他濱組緩解率為9.4%；FOLFIRINOX方案的ACCORD實驗不良事件發(fā)生情況：3-4級中性粒細(xì)胞減少癥，發(fā)熱性中性粒細(xì)

6、胞減少癥，血小板減少癥，腹瀉和感覺神經(jīng)病變在FOLFIRINOX組明顯更高；FOLFIRINOX組非格司亭使用率為42.5%，吉西他濱組為5.3%；FOLFIRINOX組1位患者死于發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥，吉西他濱組1位患者死于心功能不全； FOLFIRINOX方案的ACCORD實驗其他人的嘗試：一項研究FOLFIRINOX治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌對生活質(zhì)量影響（EORTC-QLQ-C30問卷）的研究證明其在改善患者生活質(zhì)量方面明顯優(yōu)于吉西他濱。一項納入61位美國患者的研究認(rèn)為，盡管其不良事件(3-4級中性粒細(xì)胞減少癥19.4%)出現(xiàn)率高，劑量調(diào)整率也高（58.3%），但對于轉(zhuǎn)移或非轉(zhuǎn)移的病人療效很好

7、，其毒性不能掩蓋總體緩解率（25%）和生存期（總體生存期13.5個月，無病生存期7.5個月）方面的優(yōu)勢。一項納入36位日本患者的研究認(rèn)為，F(xiàn)OLFIRINOX療效好（總體生存期10.7個月，無病生存期5.6個月，緩解率38.9%），治療毒性可接受，可考慮作為轉(zhuǎn)移性胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。 FOLFIRINOX治療LAPC和BRPC4FOLFIRINOX治療LAPC和BRPCFOLFIRINOX可成為局灶晚期胰腺癌治療的一種合理選擇根據(jù)ACCORD實驗，F(xiàn)OLFIRINOX對于轉(zhuǎn)移性胰腺癌有效影像學(xué)是判定胰腺癌是否可切除的重要依據(jù)，然而其精確性；FOLFIRINOX新輔助治療對胰腺切除的手術(shù)效果和

8、臨床病理學(xué)結(jié)果FOLFIRINOX治療LAPC和BRPC局灶晚期胰腺癌：長段的腸系膜靜脈/門靜脈狹窄、扭曲或閉塞，侵犯腸系膜上動脈180度以上，或者肝動脈或腹腔干的侵犯?？赡芮谐囊认侔耗[瘤橋接，腸系膜靜脈/門靜脈的短段狹窄、扭曲或閉塞，但切除后可安全重建，胃十二指腸動脈侵犯達(dá)肝動脈但未擴散至腹腔干，或侵犯腸系膜上動脈血管周徑小于180度。 FOLFIRINOX治療LAPC和BRPC實驗者：MDT團隊診斷，評級，治療建議。對象：2011年4月至2014年2月份接受過或未接受FOLFIRINOX新輔助治療的外科胰腺癌手術(shù)病人。數(shù)據(jù)：CA19-9水平基線，術(shù)前CT的腫瘤體積和血管侵犯情況，術(shù)中出

9、血量的估計，手術(shù)種類（胰十二指腸切除術(shù)，遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)，全胰腺切除術(shù)），住院時間，Clavien-Dindo術(shù)后并發(fā)癥，術(shù)中放療，術(shù)后化療，腫瘤病理分級，TNM分期，手術(shù)切緣，淋巴結(jié)陽性率。 FOLFIRINOX治療LAPC和BRPC人群特點：FOLFIRINOX組患者的ECOG評分更好，更年輕，BMI更低。 FOLFIRINOX治療LAPC和BRPC手術(shù)時間延長主要因為增加了比如SMA這樣的重要血管的解剖；術(shù)后并發(fā)癥更少，沒有病人出現(xiàn)胰瘺； FOLFIRINOX治療LAPC和BRPC腫瘤分期明顯下降；淋巴結(jié)陽性率更低；R0切除率92%高于直接切除患者86%；4名患者診斷是微小癌，2名患者病檢

10、未發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞 FOLFIRINOX治療LAPC和BRPC放射影像分辨不了纖維化和癌細(xì)胞，影像學(xué)結(jié)果仍無法判斷接受新輔助治療的患者能否切除，有手術(shù)探查必要；FOLFIRINOX組患R0切除率高，術(shù)后并發(fā)癥更少，沒有胰瘺，有15%的病例最后診斷為微小癌或無瘤。 總結(jié)&FOLFIRINOX臨床實驗構(gòu)想 5總結(jié)&FOLFIRINOX臨床實驗構(gòu)想FOLFIRINOX療效令人滿意，毒性反應(yīng)可控制，可延長患者生存期，提高生活質(zhì)量，目前已成為轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線治療方案。但適用條件嚴(yán)格：76歲以下，體能狀況良好（ECOGPS評分0或1分），沒有心臟缺血，正?；蚪咏Ｄ懠t素水平 總結(jié)&FOLFIRINOX臨床實

11、驗構(gòu)想FOLFIRINOX新輔助治療對于局灶晚期胰腺癌有效，傳統(tǒng)的影像檢查不再適合作為評判可切除的標(biāo)準(zhǔn)；FOLFIRINOX新輔助治療后患者手術(shù)探查中需進(jìn)行血管切除時，須行快速病檢，如無法達(dá)成R0切除，則考慮姑息治療；FOLFIRINOX新輔助治療延長了患者的總體和無病生存期；FOLFIRINOX新輔助治療后使LAPC和BRPC腫瘤分期下降，其手術(shù)R0切除率可觀。 總結(jié)&FOLFIRINOX臨床實驗構(gòu)想臨床實驗背景：大部分研究表明新輔助治療可提高BRPC的R0切除率，改善患者預(yù)后，并且不增加圍手術(shù)期合并癥的發(fā)生率。然而相關(guān)研究多為回顧性研究，樣本量較小，一些多中心、大樣本量的前瞻性研究正在進(jìn)行

12、之中，尚缺乏高級別的循證醫(yī)學(xué)結(jié)論，具體的新輔助治療方案也未達(dá)成一致?？偨Y(jié)&FOLFIRINOX臨床實驗構(gòu)想根據(jù)PICOS提出問題P：Patient/ participationI: Intervation/ exposureC: ControlO: OutcomeS: Setting/ Study總結(jié)&FOLFIRINOX臨床實驗構(gòu)想P：Patient/ participation實驗對象：2016.6.1起我院收治的可切除、可能切除的和局灶晚期胰腺癌患者。FOLFIRINOX組（實驗組）：包括局灶晚期胰腺癌患者及可能切除的胰腺癌患者中經(jīng)MDT診斷傾向不可切除的160例。直接手術(shù)組（對照組）：

13、包括可切除胰腺癌患者及可能切除的胰腺癌患者中經(jīng)MDT診斷傾向可切除的80例?？偨Y(jié)&FOLFIRINOX臨床實驗構(gòu)想P：Patient/ participation納入條件：18歲，ECOG體能狀況評分01，實驗組還需滿足以下條件，細(xì)胞學(xué)確診胰腺癌，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，未接受過化療，粒細(xì)胞計數(shù)1500/mm，血小板計數(shù)，100,000/mm，膽紅素1.5倍正常值上限。排除條件：76歲，胰腺內(nèi)分泌癌或胰腺腺泡癌，之前對病灶進(jìn)行過放療，有腦轉(zhuǎn)移，有其他癌癥病史，活動性感染，慢性腹瀉，心臟疾病史，懷孕或哺乳期。總結(jié)&FOLFIRINOX臨床實驗構(gòu)想I: Intervation/ exposure干預(yù)措施：實驗

14、組患者進(jìn)行FOLFIRINOX治療。具體治療：FOLFIRINOX組治療8個周期，4周根據(jù)實體腫瘤緩解評估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）進(jìn)行評估。如患者治療8個周期后腫瘤穩(wěn)定、部分緩解、完全緩解，則進(jìn)行手術(shù)探查：逆行根治術(shù)。如患者出現(xiàn)進(jìn)展，則選擇其他治療，不再納入最終比較。數(shù)據(jù)采集：患者治療前后基本資料（年齡、性別、家族史），血液檢查（CA19-9、CEA，膽紅素、alb），影像學(xué)資料（體積、血管侵犯情況），化療藥療效（緩解率），不良反應(yīng)（粒細(xì)胞減少癥，腹瀉），患者手術(shù)效果評估（腫瘤病理學(xué)、手術(shù)時間、出血量、并發(fā)癥出現(xiàn)率、圍手術(shù)期死亡率），隨訪數(shù)據(jù)（生存期、生活質(zhì)量）?？偨Y(jié)&FOLFIRINOX臨床實驗

15、構(gòu)想C: Control處理方法：直接進(jìn)行手術(shù)治療。數(shù)據(jù)采集：患者治療前后基本資料（年齡、性別、家族史），血液檢查（CA19-9、CEA，膽紅素， alb），影像學(xué)資料（體積、血管侵犯情況），患者手術(shù)效果評估（腫瘤病理學(xué)、手術(shù)時間、出血量、并發(fā)癥出現(xiàn)率、圍手術(shù)期死亡率），隨訪數(shù)據(jù)（生存期、生活質(zhì)量）。總結(jié)&FOLFIRINOX臨床實驗構(gòu)想O: Outcome實驗組：1. 化療療效：緩解率，安全性2. 手術(shù)效果：腫瘤病理分期，R0切除率，并發(fā)癥3. 遠(yuǎn)期效果：總體生存率，生活質(zhì)量對照組:1. 手術(shù)效果：腫瘤病理分期，R0切除率，并發(fā)癥2. 遠(yuǎn)期效果：總體生存率，生活質(zhì)量總結(jié)&FOLFIRINOX臨床實驗構(gòu)想S: Setting/ Study簡易技術(shù)路線前瞻性隊列研究對象實驗組對照組MDT診斷FOLFIRINOX治療病情進(jìn)展CR、PR、SD手術(shù)治療手術(shù)治療其他治療方案隨訪隨訪總結(jié)&FOLF