藥動學(xué)與藥效學(xué)理論的簡介課件

1、藥代動力學(xué)/藥效學(xué)理論的簡介及部分抗菌藥的藥動學(xué)特點(diǎn)基本概念PK/PD概念 PK即為藥代動力學(xué)（pharmacokinetics），PD為藥效學(xué)（pharmacodynamics），PK研究藥物濃度在體內(nèi)隨時(shí)間改變發(fā)生的變化，以及藥物分布的特點(diǎn)，PD研究藥物的作用機(jī)制與效能。為了更有效的進(jìn)行抗感染治療，將藥物的體內(nèi)過程與抗菌藥物藥效結(jié)合起來制定治療方案便是PK/PD參數(shù)的概念和意義。基本概念時(shí)間依賴性與濃度依賴性 根據(jù)不同藥物濃度與該種藥物殺菌作用的關(guān)系的不同，而將抗生素分為時(shí)間依賴性與濃度依賴性兩大類，濃度依賴性抗生素的殺菌作用隨藥物濃度的增高而加大，而時(shí)間依賴性藥物的殺菌作用與藥物濃度關(guān)系

2、并不密切 基本概念重要的PK/PD參數(shù)MICCmaxTMIC抗生素的PK/PD分類部分抗菌藥物的PK/PD特性及評價(jià)參數(shù)時(shí)間依賴性（PAE短或無）濃度依賴性時(shí)間依賴性（長PAE) TMIC內(nèi)酰胺類 大環(huán)內(nèi)酯類（不含阿奇霉素） 克林霉素 SMZ/TMP Cmax/MIC;AUC0-24/MIC氨基糖苷類喹諾酮類甲硝唑 AUC0-24/MIC阿奇霉素萬古霉素四環(huán)素替考拉寧慶大霉素的給藥方案一日一次大劑量給藥 氨基糖苷類臨床有效率由Cmax/MIC決定，當(dāng)Cmax/MIC812時(shí)，臨床有效率90%間隔24h給藥，減少細(xì)菌耐藥性 細(xì)菌曝露于氨基糖苷2h后出現(xiàn)適應(yīng)性耐藥，24h后敏感性逐步恢復(fù)，一日多次

3、給藥，不能起到殺菌作用，卻使細(xì)菌耐藥性增強(qiáng)。單次注射（單室模型）Vd=0.31LKg-1；每日給予7mgKg-1 ；MIC=2Cmax/MIC10慶大霉素的給藥方案耳、腎毒性 實(shí)驗(yàn)證明，氨基糖苷類藥物對耳、腎的毒性不取決于耳、腎細(xì)胞周圍藥物濃度的最高值，而在于其周圍藥物濃度超過中毒濃度的時(shí)間。Qd給藥比一日多次給藥相比更有利于藥物清除，減少了不良反應(yīng)。 相同日劑量不同給藥時(shí)間體內(nèi)藥物濃度的變化以單室多次給藥模型計(jì)算喹諾酮類抗生素的給藥方案PK/PD療效預(yù)測指標(biāo)Cmax/MIC 8AUC0-24/MIC 革蘭氏陰性菌 革蘭氏陽性菌 AUC0-24/MIC125250 30175 MIC(mg/L

4、)Cmax/MICAUC0-24/MIC莫西沙星400mg/Qd0.2521.2260左氧氟沙星300mg/Bid16.120.7左氧氟沙星750mg/Qd112.1對肺炎鏈球菌兩種喹諾酮不同用法下的PK/PD喹諾酮類抗生素的給藥方案喹諾酮類抗生素誘發(fā)耐藥的MPC和MSWMPC是指防止耐藥突變菌株被選擇性富集擴(kuò)增所需的最低抗菌藥物濃度。以MPC為上界，以MIC為下界的濃度范圍為耐藥選擇窗MSW。喹諾酮類抗生素的給藥方案基于MIC控制感染，根據(jù)MPC和MSW阻斷第一步耐藥突變。通過使血漿藥物濃度迅速達(dá)峰，減少在MSW中的時(shí)間，并使其余治療時(shí)間血藥濃度在MPC之上。選擇MSW較窄的藥物。 MIC(

5、mg/L)MPC(mg/L)達(dá)穩(wěn)后Cmax mg/L達(dá)穩(wěn)后Cmin mg/L 莫西沙星400mg/Qd0.2515.3510.5331.0840.177左氧氟沙星300mg/Bid186.12左氧氟沙星750mg/Qd1812.14.11.30.71對肺炎鏈球菌兩種喹諾酮不同用法下的PK/PD合適的給藥劑量 恰當(dāng)?shù)慕o藥間隔用藥的經(jīng)濟(jì)性原則依據(jù)PK/PD理論制定給藥方案時(shí)間依賴性抗生素-內(nèi)酰胺類給藥方案的制定頭孢呋辛的給藥方案給藥濃度 -內(nèi)酰胺類抗生素具有時(shí)間依賴性特征，Cmax/MIC25與殺菌作用關(guān)系密切。給藥間隔 選擇適當(dāng)給藥間隔使 TMIC 40%以取得理想的細(xì)菌清除率頭孢菌素青霉素-內(nèi)

6、酰胺類給藥方案的制定以頭孢呋辛不同給藥方案為例計(jì)算 TMIC 頭孢呋辛 T1/2=1.5h Vd=0.19Lkg-1TMIC = lnDoseVMIC T1/2ln2100DI750mg/Q8h1125mg/Q12h2250mg/QdMIC=471.6%55%33.8%MIC=660.5%40.3%20.1%MIC=852.7%35.2%17.6%不同給藥間隔對不同細(xì)菌的TMIC %頭孢呋辛的給藥方案頭孢呋辛的兩種不同給藥方案 以1500mgd-1持續(xù)靜脈滴注給藥與750mg/Tid靜脈注射相比，兩種給藥方案獲得的穩(wěn)態(tài)血藥濃度相似，總體治愈率相同，但日均費(fèi)用有明顯差異。 -內(nèi)酰胺類抗生素的持續(xù)

7、靜脈滴注更能體現(xiàn)用藥的經(jīng)濟(jì)學(xué)原則。單室模型第一天給藥1500mg/Qd方案K0=62.5mgh-1 750mg/Tid方案lnC=-kt+lnC0-內(nèi)酰胺類給藥方案的制定頭孢曲松的給藥方案頭孢曲松 T1/2=6.58.9h敏感菌的MIC對腸桿菌科細(xì)菌有強(qiáng)大活性。對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、產(chǎn)氣腸桿菌、氟勞地枸櫞酸桿菌、吲哚陽性變形桿菌、普魯威登菌屬和沙雷菌屬的MIC90介于0.120.25mg/L之間。對金黃色葡萄球菌的MIC為24mg/L。 Dose/RouteAverage Plasma Concentrations (/mL) 0.5 hr1 hr2hr4hr6hr8hr12hr16 h

8、r24 hr1 g IV*15111188675343281892 g IV*2571921541178974463115*IV doses were infused at a constant rate over 30 minutes.頭孢曲松的長半衰期使Qd給藥后，全天的血藥濃度都高于MIC。-內(nèi)酰胺類給藥方案的制定頭孢曲松的給藥方案頭孢曲松作為代頭孢，可以透過血腦屏障治療腦膜炎。細(xì)菌性腦膜炎致病菌的MIC值(mg/L)以15mg/Kg肌注后的藥物的腦脊液濃度(mg/L)腦膜炎雙球菌流感嗜血桿菌肺炎鏈球菌6hr12hr0.1220.55.162.3制定治療方案時(shí)應(yīng)根據(jù)藥物在感染灶的分布情況

9、以及致病菌的種類選擇恰當(dāng)?shù)慕o藥間隔和劑量。其他時(shí)間依賴性抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素紅霉素及克拉霉素 由于該類抗生素體內(nèi)過程和作用機(jī)制的不同，需要綜合考慮C、TMIC以及AUC的情況，一般TMIC的期望值在50%以上。阿奇霉素 阿奇霉素的情況與其他大環(huán)內(nèi)酯類抗生素亦不相同，它擁有很長的PAE，理論上這使得它的評估參數(shù)成為AUC0-24/MIC 。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的表觀分布容積很大，它們的組織濃度通常高于血漿濃度，在分析時(shí)，應(yīng)注意以感染部位濃度為基礎(chǔ)。 阿奇霉素的半衰期和給藥方案阿奇霉素有很長的組織濃度半衰期，T1/2=4872h 比較連續(xù)三天500mg/Qd與連續(xù)5天首劑500mg其后250mg/Qd，兩種給藥方案，體內(nèi)藥量的變化。 據(jù)lnX=-kt+lnX0 當(dāng)T1/2=72h時(shí)，則24h后 X=0.8X0 第一天：X=500mg 第二天：X=0.8500mg=400mg；此時(shí)分別根據(jù)兩種方案給藥500mg、250mg 第三天：1.X=0.8(400+500)mg=720mg 2.X=0.8(400+250)mg=65