中藥制藥工程學(xué)-工程篇-制劑-2011課件

1、第九章 中藥固體制劑的工業(yè)化生產(chǎn) 9.3 其他中藥固體制劑的工業(yè)化生產(chǎn) 9.1 中藥片劑的工業(yè)化生產(chǎn)9.2 中藥膠囊劑的工業(yè)化生產(chǎn)固體制劑有哪幾類？片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、滴丸劑、膜劑口服固體制劑藥物的吸收快慢順序為：散劑顆粒劑膠囊劑片劑丸劑固體制劑是怎樣起到藥效作用的？固體制劑在體內(nèi)溶解（溶出度）在體內(nèi)吸收（生物利用度）進(jìn)入血液起到藥效作用溶出度：是指藥物從片劑等固體制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速度和程度。溶出度是片劑質(zhì)量控制的一個重要指標(biāo)，對難溶性的藥物一般都應(yīng)作溶出度的檢查。凡檢查溶出度的制劑，不再進(jìn)行崩解時限的檢查。生物利用度（bioavailability ）：是指藥物被機(jī)體吸收進(jìn)入循

2、環(huán)的相對量和速率，用F表示，F(xiàn)=（A/D）X100%，A為進(jìn)入體循環(huán)的量，D為口服劑量。影響生物利用度的因素較多，包括藥物顆粒的大小、晶型、填充劑的緊密度、賦型劑及生產(chǎn)工藝等，生物利用度是藥物制劑質(zhì)量的一個重要指標(biāo)。 固體制劑是怎樣制備的（制備工藝）？粉碎前處理粉碎過篩混合固體分散體進(jìn)一步加工膠囊劑片劑軟膏劑滴丸栓劑一、固體分散技術(shù)成型原理固體分散體： 藥物與載體混合制成的高度分散的固體分散物。載體的種類：水溶性載體：增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率水不溶性載體：延緩藥物釋放腸溶性載體：控制藥物在小腸釋放速釋型固體分散體緩控釋型固體分散體腸溶性型固體分散體熔融法第二部分中藥制劑成型的新技術(shù)、新

3、工藝、新輔料藥物載體共同熔融分散載體熔融藥物冷卻成型二、固體分散技術(shù)成型技術(shù)藥物與載體材料共同溶于有機(jī)溶劑蒸去有機(jī)溶劑，使藥物與載體材料同時析出藥物 + 載體材料的共沉淀固體分散體溶劑法二、固體分散技術(shù)成型技術(shù)溶劑熔融法 宜用于某些液體藥物或受熱穩(wěn)定性差的藥物溶劑-噴霧（冷凍）干燥法 適用對熱不穩(wěn)定的藥物研磨法 不需要加溶劑，借助機(jī)械力降低藥物的粒度。 二、固體分散技術(shù)成型技術(shù)三、固體分散技術(shù)優(yōu)缺點第二部分中藥制劑成型的新技術(shù)、新工藝、新輔料優(yōu)點：解決難溶性藥物溶出慢的問題，改善其溶出性能解決水溶性藥物的緩釋和控釋問題缺點：常較軟且粘，難以粉碎、過篩可壓性差，易老化固體分散體一般是在實驗室小規(guī)

4、模制備，產(chǎn)業(yè)化有一定難度一、概述1.片劑概念和特點1）概念： 藥物+輔料均勻混合壓片制劑2）特點：A、性狀穩(wěn)定、劑量準(zhǔn)確、生產(chǎn)成本及售價較低；B、運(yùn)輸、貯存、攜帶、使用方便；C、可制成速釋、緩控釋、咀嚼、口含等不同類型。9.1 中藥片劑的工業(yè)化生產(chǎn)二、片劑常用輔 料 分為四類：填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑由壓片工藝、制劑設(shè)備等因素所決定：(1). 片劑的直徑一般不能小于6mm(2). 片重多在100mg以上如果片劑中的主藥只有幾毫克或幾十毫克時，不加入適當(dāng)?shù)奶畛鋭?，將無法制成片劑。1、填充劑常用品種主要性質(zhì)、特點缺點應(yīng)用淀粉穩(wěn)定、吸濕小、外觀好；可壓性差與可壓性好的輔料同用糖粉粘合力強(qiáng)、外觀

5、好吸濕性大口含片糊精易溶熱水，乙醇不溶；強(qiáng)粘合性；麻點、水??；崩解或溶出延遲乳糖優(yōu)良、價貴，無吸濕，穩(wěn)定，流動性好，可壓性好，外觀好。直接壓片 可壓性淀粉（預(yù)膠化淀粉）Starch流動性、可壓性好；具有潤滑性、粘合性；有崩解作用；直接壓片微晶纖維素（MCC）可壓性好，較強(qiáng)結(jié)合力片硬度（干粘合劑）直接壓片甘露醇微甜、清涼；咀嚼片無機(jī)鹽穩(wěn)定、微溶于水；外觀好、硬度崩解好主要為鈣鹽無機(jī)鹽2、潤濕劑（起粘）和粘合劑常用品種主要性質(zhì)、特點應(yīng)用潤濕劑水乙醇3070遇水易分解、中藥浸膏粘合劑高分子材料粘性溶液淀粉漿815 糊化羧甲基纖維素鈉CMC-Na12 溶于水，不溶有機(jī)溶劑、粘性強(qiáng)用于可壓性差的藥羥丙基

6、纖維素HPC25溶于冷水和部分有機(jī)溶劑（醇）濕法制粒直接壓片羥丙甲基纖維素 HPMC25冷水溶液甲基纖維素 MC溶于水乙基纖維素 EC溶于有機(jī)溶劑緩控釋制劑水敏感性藥物聚乙烯吡咯烷酮 PVP35可壓性差藥3、崩解劑（吸水膨脹或產(chǎn)氣）常用品種主要性質(zhì)、特點應(yīng)用干淀粉（含水8%）吸水性較強(qiáng)有一定的膨脹性水不溶性或微溶藥物羧甲基淀粉鈉CMS-Na16性能優(yōu)良，吸水體積膨脹300倍低取代羥丙基纖維素 L-HPC25吸水體積膨脹500-700倍交聯(lián)PVP 水中迅速溶脹，不形成凝膠；性能優(yōu)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 CCNa不溶于水，吸水溶脹；與CMS-Na合用效果優(yōu)泡騰劑碳酸氫鈉+酸（避免受潮）泡騰片崩解劑加入

7、方法：內(nèi)加（25-50）、外加（75-50）或內(nèi)外加（片重的5-20）4、潤滑劑（助流、抗粘、潤滑劑）常用品種主要性質(zhì)、特點應(yīng)用硬脂酸鎂MS疏水性、 0.11%、片外觀好；用量大影響崩解和溶出不宜與乙酰水楊酸、部分抗生素、多數(shù)有機(jī)堿鹽配伍微粉硅膠助流0.1-0.3，價貴可直接壓片滑石粉助流，可填補(bǔ)顆粒表面的凹陷。減少摩擦力。小于5，一般0.1-3氫化植物油疏水、液態(tài)、抗粘聚乙二醇、 PEG4000、6000 水溶性潤滑劑月桂醇硫酸鎂（一）、粉碎、篩分與混合1.配料2. 制顆粒 （1）.粉碎1、粉碎的概念將大塊物料破碎成小顆?；蚍勰┑倪^程。2、粉碎方法干法與濕法、混合和單獨(dú)、低溫粉碎3、粉碎設(shè)備

8、 球磨機(jī)：貴重、無菌、干濕均可、可加入惰性氣體保護(hù)（3）.混合1、混合的概念 兩種以上組分的物質(zhì)均勻混合的操作。2、混合方法 攪拌、研磨、過篩3、設(shè)備容器旋轉(zhuǎn)（V型、水平轉(zhuǎn)筒）和容器固定型（槽型）（4）、制粒1、制粒目的A、改善原輔料的流動性，增大物料的松密度，使空氣逸出 ；B、改善了原輔料的粘合性、可壓性；C、避免粉末分層； D、小劑量藥物通過制粒達(dá)到含量均勻、分散良好、色澤均勻；E、避免細(xì)粉飛揚(yáng)；F、適宜的潤濕劑和粘合劑可增加溶出速率。2、濕法制粒與干法制粒的方法 3、其他制粒方法與設(shè)備特點擠壓、流化、噴霧、高速攪拌 （5）、干燥1、概念利用熱能除去濕物料中水份或其它溶劑的操作過程。2、方

9、法操作方式-連續(xù)及間歇； 操作壓力-真空及常壓；熱量傳遞方式-傳導(dǎo)、對流、輻射、介電。3、干燥的影響因素 恒速干燥階段（類似純水氣化） 受物料外部條件的影響，取決于物料表面水分的氣化速率。降速干燥階段，物料內(nèi)部水分向表面擴(kuò)散，取決于物料的結(jié)構(gòu)、形狀、大小。（注意：臨界點、強(qiáng)化途徑的概念 ）4、干燥設(shè)備箱式、流化、噴霧、紅外、微波、冷凍3、壓片 壓片的重要前提條件：良好的流動性和可壓性 壓片機(jī) ：單沖和多沖TDP-5T單沖壓片機(jī) (一）、制粒壓片和直接壓片的方法（1）、濕法制粒壓片 制軟材制粒干燥整?？偦?壓片（2）、干法壓片（遇濕熱不穩(wěn)定的藥物） a.結(jié)晶壓片；結(jié)晶性藥物（可壓性及流動性好）

10、b.干法制粒；濕、熱敏感性藥物 c.粉末直接壓片；對輔料、壓片機(jī)有較高的要求（二）、片劑成型 片劑成型物理壓縮1）擠壓顆粒 塑性及彈性形變具有較大比表面積和自由能的新生顆粒 以較強(qiáng)的結(jié)合力+ 靜電力 片劑 2）擠壓顆粒局部升溫 熔融 重結(jié)晶形成固體橋片劑（三）、片劑成型影響因素（1）藥物可壓性。 塑性可壓性好； 彈性 可壓性差（2）熔點和結(jié)晶形態(tài)。 熔點低，硬度大； 立方和樹枝狀結(jié)晶可壓性好，鱗狀及針狀結(jié)晶不能直接壓片；（3）處方4大輔料。 粘合劑量大，易成型；潤滑劑量過大會降低顆粒間結(jié)合力（4）水分。 適宜水分：潤滑顆粒，使其靠近利于成型；利于形成固體橋；（5）壓力和加壓時間。 壓力大，加壓

11、時間長利于成型（四）、片劑制備中可能發(fā)生的問題及解決方法 （1）裂片（2）松片（3）粘沖（4）片重差異超限（5）崩解遲緩 （6）溶出超限（7）片劑含量不均勻（五）、片劑的崩解機(jī)理及影響因素 1）崩解機(jī)理 a、可溶性成份溶解形成孔洞，片狀難以維持而蝕解潰碎； b、原顆粒間“固體橋”溶解，結(jié)合力消失； c、遇水產(chǎn)氣輔料的存在； d、吸水膨脹，片劑結(jié)合力被瓦解； e、濕潤性。吸水后產(chǎn)生潤濕熱，使內(nèi)部空氣膨脹，造成崩解。（2）崩解影響因素a、原輔料的可壓性； 可壓性好，崩解慢。b、顆粒的硬度； 顆粒硬度小，易壓碎，片孔小，崩解慢。c、壓片力； 壓力大，崩解慢。d、表面活性劑； 疏水性片劑表面接觸角大于

12、900，水分無法透入空隙，崩解難；親水性藥物不加。e、潤滑劑； 疏水性潤滑劑，不利于水分透入。f、粘合劑； 粘合劑用量大，崩解慢；g、崩解劑；h、片劑貯存條件；4、包衣(1).目的a、控釋b、緩釋c、掩味d、防潮、避光、隔離空氣e、防止配伍變化f、改善外觀(2)、種類a、糖衣b、薄膜衣；（胃溶、腸溶、水不溶衣）(3)、包衣方法1）滾轉(zhuǎn)包衣：包衣鍋2）懸浮包衣：流化或沸騰包衣3）壓制包衣：干法包衣 (4)、包衣設(shè)備普通包衣鍋、高效包衣鍋(5)、包衣材料與工序種類工序材料糖衣隔離層10玉米朊乙醇液、1520蟲膠乙醇液粉衣層糖漿+滑石粉交替無色糖衣糖漿有色糖衣糖漿色素打光川蠟薄膜衣胃溶型高效包衣機(jī)包

13、衣材料霧化噴入 溫風(fēng)干燥 固化 50干燥HPMC、羥丙基纖維素（HPC）、PVP、丙烯酸樹脂號（Eudragit E型）腸溶型丙烯酸樹脂、號（ Eudragit L、S型）鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP）鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素（HPMCP）鄰苯二甲酸聚乙烯醇酯（PVAP）水不溶型EC、醋酸纖維素 包衣輔助性輔料：增塑劑丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、 硅油、甘油、鄰苯二甲酸二乙酯遮光劑二氧化鈦色素莧菜紅、胭脂紅、檸檬黃等食用色素 5、片劑的質(zhì)量檢查、包裝儲存1、外觀性狀2、片重差異3、硬度 （29.439.2N）和脆碎度（70%)和釋放度。5、包裝平均重量差異限度0.3g7.5%0.3g5.0%1

14、、膠囊劑的概念、特點、分類膠囊劑的概念：“填裝”硬膠囊或“密封”于軟膠囊固體制劑膠囊劑特點1）、掩味或提高穩(wěn)定性2）、提高生物利用度3）、液態(tài)藥物軟膠囊4）、緩釋或控釋膠囊劑分類硬膠囊劑、軟膠囊劑、腸溶膠囊劑（緩、控釋）9.2 中藥膠囊劑的工業(yè)化生產(chǎn)2、膠囊劑的制備方法、質(zhì)量檢查與包裝儲存制備方法：1）硬膠囊：（注意工藝流程、環(huán)境條件、膠囊型號）2）軟膠囊：（注意囊壁組成、藥物與附加劑、基質(zhì)吸附率）3）腸溶膠囊：甲醛交聯(lián)、包衣質(zhì)量檢查：1）外觀；2）水分；9%3）裝量差異；4）崩解度與溶出度。包裝貯存溫度25，濕度60%RH，密閉貯藏一、滴丸劑滴丸劑的概念、特點、制備方法概念：固體或液體藥物與

15、適當(dāng)物質(zhì)（基質(zhì)）加熱熔化混均后，滴入不相混溶 的冷凝液中、收縮冷凝而制成的小丸狀制劑。多口服。特點：1）設(shè)備簡單，生產(chǎn)簡易； 2）工藝可控、可增加易氧化或揮發(fā)性藥物的穩(wěn)定性； 3）液態(tài)藥物固化； 4）吸收迅速、生物利用度高 5）發(fā)展了眼、耳等用藥9.3 其他中藥固體制劑的工業(yè)化生產(chǎn) 滴制流程藥基質(zhì)混懸或熔融滴制冷卻洗丸干燥質(zhì)檢分裝制備要點：選基質(zhì)、設(shè)備（滴制口徑）、恒溫恒壓、冷凝及時二、微丸（2.5mm，一般裝膠囊）微丸的概念、特點、制備方法概念：2.5mm的球狀實體，一般裝硬膠囊特點：分布面積大；個體差異小；生物利用度好； 易制備速、緩、 控釋制劑。制備方法：沸騰、噴霧、滾丸、擠出滾圓、離心拋射、液中干 燥制粒方法等三、散劑1、散劑的概念和特點散劑的概念：一種或數(shù)種藥物均勻混合而制成的粉末狀制劑。 可內(nèi)服或外用。散劑的特點：1）粒度小、比表面積大、易分散、起效快；2）外用覆蓋面大，具保護(hù)、收斂等作用；3）制備簡單，易于分劑量；4）運(yùn)輸、貯存方便。2、散劑的制備方法、質(zhì)量檢查與包裝儲存制備工藝流程：物料前處理粉碎篩分混合分劑量質(zhì)量檢查包裝貯存質(zhì)量檢查： 均勻度；水份（9.0%）；裝量差異 （限度）；包裝貯存： 密閉防潮 CHR的意義3、散劑的常用設(shè)備 四、顆粒劑1、顆粒劑的概念和特點顆粒劑的概念：將藥物與適宜的輔料配合而制成的顆粒狀制劑。顆粒劑的特點：1）可直接吞服