優(yōu)先基本用藥課件

1、PQ項(xiàng)目，優(yōu)先基本用藥質(zhì)量，GMP和生物等效 以抗結(jié)核藥為重點(diǎn)5-9 November 2007年11月5-9日J(rèn)iaxing, China嘉興，中國(guó)1PQ項(xiàng)目，優(yōu)先基本用藥質(zhì)量，1PQ項(xiàng)目，優(yōu)先基本用藥Presented by: Dr A J van Zyl安德李Technical OfficerWHOHTP/PSM/QSMvanzylaPQ項(xiàng)目，優(yōu)先基本用藥本講中為什么要資格預(yù)審（PQ）？什么是PQ？如何進(jìn)行？PQ步驟使用標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估（文檔和現(xiàn)場(chǎng)檢查）評(píng)估結(jié)果能力建立和改進(jìn)本講中為什么要資格預(yù)審（PQ）？什么是PQ？如何進(jìn)行？藥品質(zhì)量在很多國(guó)家還是個(gè)問(wèn)題巴拿馬30多人死亡，止咳糖漿含二甘醇-工

2、業(yè)溶液（用于防凍）-腎衰比利時(shí)，兩個(gè)嬰兒死亡，注射KCl（當(dāng)成葡萄糖）美國(guó)17個(gè)兒童死亡，吸入器中沒(méi)有活性成分Picture. New York Times 2007Death by GMP: MH Anisfeld. GMP Review. Vol 4 No 4 2006 藥品質(zhì)量在很多國(guó)家還是個(gè)問(wèn)題WHO 做什么來(lái)幫助各國(guó)？制定規(guī)則-建立標(biāo)準(zhǔn)包括GMP能力建立Priority Essential Medicines PQ項(xiàng)目：優(yōu)先基本用藥三合一-更多照顧現(xiàn)實(shí)公共衛(wèi)生問(wèn)題，快速反饋，更好質(zhì)量，更高效率WHO 做什么來(lái)幫助各國(guó)？制定規(guī)則-建立標(biāo)準(zhǔn)基本用藥的PQ聯(lián)合國(guó)PQ項(xiàng)目是一個(gè)擴(kuò)大下述疾病病

3、人藥品獲得性的行動(dòng)方案愛(ài)滋病結(jié)核瘧疾獲得生殖健康藥品保證國(guó)際基金(如GFTAM)采購(gòu)藥品質(zhì)量、有效和安全基本用藥的PQ聯(lián)合國(guó)PQ項(xiàng)目項(xiàng)目如何組織？WHO的任務(wù): 代表聯(lián)合國(guó)管理組織項(xiàng)目提供科技支持保證國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用，雖然過(guò)程包括評(píng)估、檢查（ GMP, GCP, GLP ）和質(zhì)控合作伙伴:兒基會(huì)、聯(lián)合國(guó)人口基金，聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署以及世界銀行的支持抗瘧、抗結(jié)核產(chǎn)品: Roll Back Malaria and Stop TB (Global Drug Facility); HIV/AIDS Department行動(dòng)者:主要是ICH及相關(guān)各國(guó)藥監(jiān)局（及國(guó)家質(zhì)控實(shí)驗(yàn)室）有資質(zhì)的評(píng)估和PIC/S成員國(guó)

4、檢查人員項(xiàng)目如何組織？WHO的任務(wù): 優(yōu)先基本用藥課件優(yōu)先基本用藥課件I意向表達(dá)產(chǎn)品文檔現(xiàn)場(chǎng)總文檔合乎要求補(bǔ)充信息、數(shù)據(jù)糾正行動(dòng)合乎要求評(píng)估檢查步驟通過(guò)監(jiān)督I意向表達(dá)合乎要求補(bǔ)充信息、數(shù)據(jù)糾正行動(dòng)合乎要求評(píng)估檢查步驟PQ過(guò)程的質(zhì)量保證PQ團(tuán)隊(duì)尤其自己的質(zhì)量保證系統(tǒng):質(zhì)保和安全：藥品（QSM）標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 (SOPs)手冊(cè)、指南PQ總規(guī)程標(biāo)準(zhǔn)（產(chǎn)品文檔、生產(chǎn)商）PQ過(guò)程的質(zhì)量保證PQ團(tuán)隊(duì)尤其自己的質(zhì)量保證系統(tǒng):產(chǎn)品文檔評(píng)估優(yōu)先基本用藥課件抗結(jié)核產(chǎn)品第7版 致抗結(jié)核藥生產(chǎn)廠家向WHO PQ項(xiàng)目提交產(chǎn)品評(píng)估意向 ( 2007年6月)鼓勵(lì)感興趣的生產(chǎn)商遞交下面各類(lèi)推薦的劑型、劑量1. 單活性成分一線抗

5、結(jié)核藥- 乙胺丁醇，片劑400 mg異煙肼，片劑300 mg- 吡嗪酰胺，片劑400 mg- 利福平，膠囊150 mg; 300 mg- 鏈霉素，粉針1g (瓶)2. 復(fù)方一線抗結(jié)核藥- 異煙肼 + 利福平, 片劑 75 mg + 150 mg; 150 mg + 150 mg- 乙胺丁醇 + 異煙肼, 片劑400 mg + 150 mg- 乙胺丁醇 + 異煙肼 + 利福平, 片劑 275 mg + 75 mg + 150 mg- 乙胺丁醇 + 異煙肼 + 吡嗪酰胺 + 利福平, 片劑 275 mg + 75 mg + 400 mg + 150 mg抗結(jié)核產(chǎn)品第7版抗結(jié)核產(chǎn)品3. 單活性成分二

6、線抗結(jié)核藥- 阿米卡星, 250 mg/ml (瓶裝 2 ml, 4 ml); 粉針 1g (瓶)- 卷曲霉素, 粉針 1g (瓶)- 環(huán)絲氨酸, 膠囊 250 mg- 乙硫異煙肼, 糖衣片劑 125 mg; 250 mg- 卡納霉素, 粉針 1g (瓶)- 左氧氟沙星, 片劑 250 mg- 莫西沙星, 片劑 400 mg- 氧氟沙星, 片劑 200 mg; 400 mg- 丙硫異煙肼, 糖衣片劑 250 mg- p-氨基水楊酸, 顆粒 4g- p-氨基水楊酸鈉, 顆粒 100 g4. 兒童用固體制劑，最好分散劑型- 乙胺丁醇, 片劑100 mg- 異煙肼, 片劑 50 mg; 100 mg

7、- 異煙肼 + 利福平, 片劑60 mg + 60 mg; 片劑 30 mg + 60 mg- 異煙肼 + 吡嗪酰胺+ 利福平, 片劑 30 mg + 150 mg + 60 mg- 吡嗪酰胺, 片劑 150 mg抗結(jié)核產(chǎn)品3. 單活性成分二線抗結(jié)核藥評(píng)估過(guò)程產(chǎn)品文檔評(píng)估(質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，工藝開(kāi)發(fā)，生產(chǎn)，質(zhì)控，穩(wěn)定性，生物等效等). 由各國(guó)藥監(jiān)局組成的專(zhuān)家隊(duì)伍: 包括巴西、中國(guó)、加拿大、丹麥、愛(ài)沙尼亞、芬蘭、法國(guó)、德國(guó)、匈牙利、印尼、馬來(lái)西亞、菲律賓、西班牙、南非、瑞典、瑞士、坦桑、烏干達(dá)、英國(guó)、津巴布韋哥本哈根評(píng)估團(tuán)隊(duì)8-20評(píng)審專(zhuān)家在一起一星期，至少2個(gè)月一次在丹麥UNICEF每份文檔至少由4個(gè)

8、專(zhuān)家評(píng)審出一份評(píng)審報(bào)告-由評(píng)審專(zhuān)家簽字寫(xiě)信總結(jié)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題并要求澄清和補(bǔ)充必要數(shù)據(jù)信首先通過(guò)電子郵件送達(dá)申請(qǐng)者，隨后通過(guò)郵寄送達(dá)評(píng)估過(guò)程產(chǎn)品文檔評(píng)估評(píng)估過(guò)程-產(chǎn)品文檔原創(chuàng)產(chǎn)品如果已通過(guò)規(guī)范藥監(jiān)局 如EMEA和美國(guó)FDA，則可簡(jiǎn)化程序由藥監(jiān)局提供評(píng)估報(bào)告，WHO藥品許可，批合格證，更新變更DRAs信任有聲望的嚴(yán)監(jiān)局的專(zhuān)業(yè)水準(zhǔn)多來(lái)源（仿制）產(chǎn)品按要求提供數(shù)據(jù)和信息的完整文檔質(zhì)量方面有關(guān)原料、制劑，包括API細(xì)節(jié)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，制劑、生產(chǎn)方法、包裝、標(biāo)簽等安全和有效方面生物等效研究或臨床研究報(bào)告商業(yè)樣品注冊(cè)，但不總是在PQ前分析 US FDA tentative approvals for AR

9、Vs recognition scientific assessment based on information exchange (Confidentiality agreement between US FDA and WHO); the same approach will soon apply for EU Art58 and Canadian JCPA procedure) 評(píng)估過(guò)程-產(chǎn)品文檔原創(chuàng)產(chǎn)品PQ仿制藥和非仿制藥仿制藥1. 與原創(chuàng)藥有同樣的活性成分2. 在劑量、劑型、給藥途徑方面一致3. 適應(yīng)癥一致 4. 在鑒定、劑量、純度及質(zhì)量方面批標(biāo)準(zhǔn)一致5. 與原創(chuàng)產(chǎn)品同樣在嚴(yán)格的G

10、MP條件下生產(chǎn)6. 生物等效仿制藥的PQ要求與主要的藥監(jiān)機(jī)構(gòu)要求一致如果不是仿制藥PQ項(xiàng)目中的非原創(chuàng)產(chǎn)品并非都是仿制藥See also FDA requirements for generic drugs (/cder/ogd)PQ仿制藥和非仿制藥仿制藥采用標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)先基本用藥課件優(yōu)先基本用藥課件PQ，技術(shù)文檔來(lái)源？國(guó)際咨詢(xún)程序WHO專(zhuān)家委員會(huì)-評(píng)審采用執(zhí)行委員會(huì)世界衛(wèi)生大會(huì)以TRS方式印刷并在WHO網(wǎng)上公布PQ，技術(shù)文檔來(lái)源？國(guó)際咨詢(xún)程序優(yōu)先基本用藥課件優(yōu)先基本用藥課件優(yōu)先基本用藥課件2005/2006出版物年11月公布新的，便于使用的PQ項(xiàng)目網(wǎng)站 /prequal/ 文章:1. Prequal

11、ifi cation of medicines. WHO Drug Information, 2005, 19:1.2. WHO and its Prequalification Programme: an Overview. WHO Pharmaceuticals Newsletter, 2005, No. 2.3. Dekker TG, van Zyl AJ, Gross O, Tasevska I, Stahl M, Rabouhans ML, Rgo L. Ongoing monitoring of antiretroviral products as part of WHOs Pre

12、qualifi cation Programme. Journal of Generic Medicines, 2006, 3(2):96105.2005/2006出版物年11月公布新的，便于使用的PQ項(xiàng)目產(chǎn)品文檔方面的問(wèn)題概述HIV/AIDS: 開(kāi)始-幾乎沒(méi)有權(quán)威藥典專(zhuān)論Malaria 很少原創(chuàng)產(chǎn)品，同時(shí)也不是仿制藥 ICH及相關(guān)國(guó)家很少批準(zhǔn)抗瘧藥上市數(shù)量有限的藥監(jiān)機(jī)構(gòu)和專(zhuān)家有經(jīng)驗(yàn)復(fù)方比單方更復(fù)雜TB: 舊產(chǎn)品，低利潤(rùn)-缺乏符合當(dāng)今要求的數(shù)據(jù)通常與質(zhì)量相關(guān)的問(wèn)題GMP生產(chǎn)商不符合GMP要求產(chǎn)品不受控-注冊(cè)生產(chǎn)僅供出口缺乏質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或廠家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范不清缺乏穩(wěn)定性數(shù)據(jù)或不滿(mǎn)足要求沒(méi)有分析方法驗(yàn)證

13、等大多數(shù)廠家在推動(dòng)下可以克服上述問(wèn)題，但可能需要相當(dāng)時(shí)間產(chǎn)品文檔方面的問(wèn)題概述產(chǎn)品文檔方面的問(wèn)題缺乏生物等效試驗(yàn)對(duì)照產(chǎn)品仿制藥生物等效血濃度相同（假定會(huì)有同樣的安全有效性）經(jīng)常不清楚選用哪家競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品并非所有國(guó)家都要求生物等效與安全有效相關(guān)問(wèn)題數(shù)據(jù)提供不全方案和試驗(yàn)報(bào)告不全對(duì)已發(fā)表文獻(xiàn)評(píng)估不全沒(méi)有產(chǎn)品藥代描述一般描述，沒(méi)有已知相互作用（顯然不對(duì)），沒(méi)有（或很少）不良反應(yīng)事件（如果沒(méi)有原始數(shù)據(jù)則應(yīng)由文獻(xiàn)調(diào)研）聲稱(chēng)有效性過(guò)廣 未提供制劑開(kāi)發(fā)歷史產(chǎn)品文檔方面的問(wèn)題缺乏生物等效試驗(yàn)對(duì)照產(chǎn)品現(xiàn)場(chǎng)檢查優(yōu)先基本用藥課件檢查每次檢查的檢查官團(tuán)隊(duì)WHO PQ檢查官及PIC/S成員國(guó)及當(dāng)?shù)貒?guó)家檢查官（觀察員）某些案

14、例-能力建設(shè)（接受?chē)?guó)）準(zhǔn)備SMF，產(chǎn)品資料，檢查報(bào)告，投訴等活性成分，制劑臨床研究，多是是生物等效研究（仿制藥）檢查每次檢查的檢查官團(tuán)隊(duì)檢查評(píng)價(jià)是否相符WHO規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)GMPGCPGLPGSPGDP臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)WHO培訓(xùn)資料檢查評(píng)價(jià)是否相符檢查過(guò)哪些地方?印度，孟加拉，巴基斯坦中國(guó)比利時(shí)加拿大馬來(lái)西亞法國(guó)南非瑞士美國(guó)喀麥隆，加納，肯尼亞，馬達(dá)加斯加，尼日爾，烏干達(dá)檢查過(guò)哪些地方?印度，孟加拉，巴基斯坦檢查生產(chǎn)質(zhì)控方面通常3天以上涵蓋GMP各方面質(zhì)量管理，質(zhì)保，設(shè)施，設(shè)備，文檔，驗(yàn)證，物料，人員，公用設(shè)備（如空調(diào)，水系統(tǒng)） . . .數(shù)據(jù)核實(shí)（文檔）包括穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，驗(yàn)證（工藝），試生產(chǎn)批，臨床批質(zhì)

15、控試驗(yàn)室-質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)照品，分析方法及驗(yàn)證，設(shè)備確認(rèn) . . . 檢查生產(chǎn)質(zhì)控方面檢查生物等效研究GCP and GLP每個(gè)試驗(yàn)兩天，包括臨床部分臨床、藥學(xué)及相關(guān)領(lǐng)域，數(shù)據(jù)核實(shí)生物分析部分實(shí)驗(yàn)室及數(shù)據(jù)核實(shí)統(tǒng)計(jì)分析檢查生物等效研究GMP檢查中的問(wèn)題各有不同，包括驗(yàn)證、確認(rèn)、設(shè)備、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理驗(yàn)證、確認(rèn)通常不完整驗(yàn)證總計(jì)劃不詳細(xì)驗(yàn)證總計(jì)劃中的驗(yàn)證政策沒(méi)有落實(shí)缺乏工藝驗(yàn)證驗(yàn)證規(guī)程（如環(huán)境監(jiān)控）缺乏GMP檢查中的問(wèn)題各有不同，包括驗(yàn)證、確認(rèn)、設(shè)備、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管GMP檢查中的問(wèn)題:HAVC、水、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)沒(méi)有URSHAVC、水、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)確認(rèn)不完全或沒(méi)有確認(rèn)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)域的空氣過(guò)濾不完全對(duì)可能的檢查污染及污

16、染沒(méi)有防范 示意圖沒(méi)有審核簽字AHUs中的部件，包括過(guò)濾器，沒(méi)有反映在示意圖上溫濕度圖譜研究不完整，或結(jié)果沒(méi)有使用HVAC系統(tǒng)沒(méi)有控制或監(jiān)控過(guò)濾器沒(méi)有計(jì)劃、分類(lèi)、檢測(cè)（包括安裝過(guò)濾器的檢漏測(cè)試）壓差表沒(méi)有控制，包括校驗(yàn)和清零GMP檢查中的問(wèn)題:HAVC、水、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)沒(méi)有URSGMP檢查中的問(wèn)題: 組件順序錯(cuò)誤（如過(guò)濾后）設(shè)備AHU不當(dāng)使用如包衣機(jī)、流化床聲稱(chēng)“濕洗”，但沒(méi)起作用變更控制不當(dāng)沒(méi)有質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理記錄GMP檢查中的問(wèn)題: 組件順序錯(cuò)誤（如過(guò)濾后）GCP檢查中的問(wèn)題:志愿者試驗(yàn)的志愿者數(shù)量對(duì)短期內(nèi)參加幾個(gè)試驗(yàn)無(wú)控制ECGs支持性文檔- DOB, 身份確認(rèn), ECGs篩查ICF倫理委員會(huì)

17、獨(dú)立支持性文檔診所檔案管理藥房記錄、隨機(jī)、分發(fā)CRFs分析方法驗(yàn)證穩(wěn)定性（儲(chǔ)備液、樣品）源數(shù)據(jù)包括色譜圖GCP檢查中的問(wèn)題:志愿者結(jié)果優(yōu)先基本用藥課件透明: WHO 公開(kāi)檢查報(bào)告透明: WHO 公開(kāi)檢查報(bào)告優(yōu)先基本用藥課件優(yōu)先基本用藥課件優(yōu)先基本用藥課件Increased transparency about the pipelineIncreased transparency about t結(jié)果通過(guò)PQ的產(chǎn)品 新的、更新的指南、規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)專(zhuān)論國(guó)際化學(xué)對(duì)照品從市場(chǎng)對(duì)產(chǎn)品取樣檢測(cè)培訓(xùn)能力建立. . . 同時(shí)見(jiàn)年報(bào)結(jié)果通過(guò)PQ的產(chǎn)品名單Disease200120022003200420052006

18、2007HIV/AIDS25(excluding US FDA, Canada)19 (excluding US FDA)TB(5)2104Malaria02303通過(guò)PQ的產(chǎn)品名單Disease20012002200320監(jiān)控持續(xù)評(píng)價(jià)及跟蹤產(chǎn)品生產(chǎn)場(chǎng)地（活性成分及制劑）CROs合同研發(fā)機(jī)構(gòu)取樣及檢測(cè)數(shù)據(jù)核實(shí)檢查監(jiān)控自2005年:PQ年報(bào)自2005年:PQ年報(bào)能力建立及改進(jìn)優(yōu)先基本用藥課件藥監(jiān)機(jī)構(gòu)和廠商兩方面都重要并需加強(qiáng)均需改進(jìn)，需要新方法自2006年-附加-提供（選擇廠家）技術(shù)幫助藥監(jiān)機(jī)構(gòu)和廠商兩方面都重要并需加強(qiáng)技術(shù)幫助使更多產(chǎn)品通過(guò)PQ的措施采取行動(dòng). . .原來(lái)非常有限的資源vs巨大的責(zé)任及范圍開(kāi)始僅1位專(zhuān)家-現(xiàn)在至少15個(gè)（包括從如法國(guó)中國(guó)政府借調(diào)4個(gè)）商業(yè)計(jì)劃及籌款方案-收到新資金（Gates 和UNITAID ）內(nèi)部SOPs和工作規(guī)程”申請(qǐng)者須知“（抗瘧藥）編寫(xiě)新監(jiān)管指南文件對(duì)照產(chǎn)品的特殊指南開(kāi)始與廠家更直接對(duì)話對(duì)更復(fù)雜的情況包括BE提出監(jiān)管建議制劑開(kāi)發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、兒童劑型“考慮須知”使更多產(chǎn)品通過(guò)PQ的措