基因檢測(cè)指導(dǎo)華法林個(gè)體化用藥

1、關(guān)于基因檢測(cè)指導(dǎo)華法林的個(gè)體化用藥第1頁，共19頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)59分，星期四關(guān)注基因 改善健康BaiO目錄 華法林臨床使用面臨的困難1 華法林藥效相關(guān)基因2華法林個(gè)體化用藥劑量計(jì)算3CYP2C9和華法林藥動(dòng)學(xué)VKORC1和華法林藥效學(xué)第2頁，共19頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)59分，星期四華法林該藥為一種香豆素類抗凝劑，可用于治療和預(yù)防： 心房顫動(dòng)（心率紊亂） 中風(fēng) 深靜脈血栓（DVT）或肺動(dòng)脈栓塞 心臟瓣膜疾病或更換。 骨科手術(shù)使用已超過50年！機(jī)制：通過抑制維生素K依賴性凝血因子的合成起到抗凝作用第3頁，共19頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)59分，星期四華法林臨床應(yīng)

2、用碰到的問題治療窗窄個(gè)體化差異大需頻繁檢測(cè)INR治療效果出血風(fēng)險(xiǎn)阻礙了華法林臨床使用的易用性第4頁，共19頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)59分，星期四華法林的藥物使用標(biāo)簽內(nèi)容的改變2007年8月，美國FDA批準(zhǔn)更新抗凝藥物華法林的產(chǎn)品說明書，要求在警示信息中標(biāo)明CYP2C9和VKORC1遺傳差異可能影響其對(duì)該藥物的反應(yīng)。 建議在使用華法林治療前 進(jìn)行CYP2C9和VKORC1基因檢測(cè)第5頁，共19頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)59分，星期四CYP2C9最常見的等位基因型是CYP2C9*1、*2、*3基因型 代謝型 劑量*1/*1 快代謝 常規(guī)*1/*2，*1/*3 中間代謝 降低*2/*2

3、，*3/*2，*3/*3 慢代謝 降低CYP2C9基因型與華法林劑量的關(guān)系第6頁，共19頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)59分，星期四VKORC1基因型與華法林劑量的關(guān)系 基因型 劑量 GG 華法林高劑量 GA 華法林高劑量 AA 華法林低劑量亞洲人中AA的頻率高達(dá) 80左右VKORC1 -1639位點(diǎn)第7頁，共19頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)59分，星期四CYP2C9與華法林的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)降低劑量降低劑量第8頁，共19頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)59分，星期四CYP2C9 + VKORC1 如何調(diào)整劑量？第9頁，共19頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)59分，星期四CYP2C9&VK

4、ORC1 基因檢測(cè)報(bào)告第一階段第一階段：基因型預(yù)測(cè)起始劑量第10頁，共19頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)59分，星期四第二階段：綜合數(shù)學(xué)模型預(yù)測(cè)起始劑量國際華法林藥物基因組學(xué)聯(lián)合會(huì)（The International Warfarin Pharmaeogenetics Consortium）共搜集5700例使用華法林治療的病人（其中包括華人在內(nèi)的亞洲人1634例），通過大量數(shù)據(jù)，制訂了華法林的劑量運(yùn)算法，結(jié)果顯示，它明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的固定劑量方案。1, White (White+Caucasian+Hispanic)2, Black or African American3, Asian (Ja

5、panese,Han Chinese, Chinese, Korean, Malay, Indian)4, Others (Other Mixed Race+Intermediate)第11頁，共19頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)59分，星期四（IWPC）劑量公式取值方法UKPMC Funders Group, N Engl J Med. 2009, 360(8): 753764.第12頁，共19頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)59分，星期四舉例：使用IWPC公式模擬計(jì)算看似情況相同的兩個(gè)患者，由于遺傳差異，實(shí)際上對(duì)華法林的最適劑量差異非常大。攜帶CYP2C9*1/*1和VKORC1 -16

6、39GG的患者比攜帶CYP2C9*1/*3和VKORC1 -1639AA的患者所需的華法林劑量多2.5倍左右。第13頁，共19頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)59分，星期四第三階段：改進(jìn)后的綜合數(shù)學(xué)模型預(yù)測(cè)起始劑量 http:/www.WarfarinDIWPC劑量公式公益網(wǎng)站第14頁，共19頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)59分，星期四IWPC還發(fā)布了單機(jī)版的excel計(jì)算表第15頁，共19頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)59分，星期四EU- PACT：EUropean Pharmacogenetics of AntiCoagulant Therapy方法：?jiǎn)蚊ぁ㈦S機(jī)對(duì)照，隨訪3個(gè)月，來自英

7、國和瑞典的900多例房顫和深靜脈血栓患者，評(píng)價(jià)基因介導(dǎo)指導(dǎo)acenocoumarol、 phenprocoumon、warfarin劑量的安全性和臨床應(yīng)用性能。主要指標(biāo)：1）INR達(dá)標(biāo)時(shí)間；2）劑量調(diào)整次數(shù)；3）過渡抗凝（INR4.0）發(fā)生率；4）大出血和小出血事件；5）血栓復(fù)發(fā)率；6）血栓事件； 7）患者生活質(zhì)量； 8）治療成本。實(shí)驗(yàn)結(jié)果：研究發(fā)現(xiàn)，基因型指導(dǎo)組主要結(jié)局優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量組，過度抗凝發(fā)生率也較低?；驒z測(cè)指導(dǎo)華法林劑量優(yōu)于傳統(tǒng)方案N Engl J Med.2013.11.19第16頁，共19頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)59分，星期四CYP2C19&VKORC1基因檢測(cè)的臨床價(jià)值：提高華法林使用的安全有效性：1.初始劑量更加準(zhǔn)確2.可以使劑量調(diào)整周期縮短，風(fēng)險(xiǎn)窗口期縮短關(guān)注基因 改善健康BaiO第17頁，共19頁，2022年，5月20日，5點(diǎn)59分，星期四將來模式 CYP2C9、VKORC1基因檢測(cè)華法林初始劑量計(jì)算INR監(jiān)控調(diào)整維持劑量快