利格列汀藥學(xué)特點(diǎn)課件

1、利格列汀藥學(xué)特點(diǎn)TRA-15-13利格列汀藥學(xué)特點(diǎn)TRA-15-13糖尿病治療藥物發(fā)展史/research-and-practice/student-resources/history-of-diabetes.html80351019209764211950196019701980199020002010動(dòng)物胰島素磺脲類(lèi)噻唑烷二酮類(lèi)雙胍類(lèi)人胰島素人胰島素類(lèi)似物 -糖苷酶抑制劑 GLP-1受體激動(dòng)劑 DPP-4抑制劑SGLT2抑制劑TRA-15-13糖尿病治療藥物發(fā)展史http:/www.diabetes.2型糖尿病患者腸促胰素效應(yīng)減弱Diabetologia. 1986 Jan;29(1):4

2、6-52.020406080020406080胰島素 (mU/L)0306090120150180時(shí)間 (min)*0306090120150180時(shí)間 (min)*2型糖尿病患者正常人靜脈注射葡萄糖口服葡萄糖N=14N=8胰島素 (mU/L)TRA-15-132型糖尿病患者腸促胰素效應(yīng)減弱Diabetologia. 1基于腸促胰素的治療彌補(bǔ)了現(xiàn)有降糖治療的不足DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-795 神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙葡萄糖攝取減少高血糖葡萄糖生成增加胰島素分泌減少胰高糖素分泌增加脂解作用加強(qiáng)葡萄糖重吸收增加腸促胰素效應(yīng)減弱2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制：胰島素及其類(lèi)

3、似物磺脲類(lèi)和格列奈類(lèi)SGLT2抑制劑噻唑烷二酮類(lèi)雙胍類(lèi)溴隱亭噻唑烷二酮類(lèi)、雙胍類(lèi)尚無(wú)上市藥物DPP-4抑制劑DPP-4抑制劑TRA-15-13基于腸促胰素的治療彌補(bǔ)了現(xiàn)有降糖治療的不足DeFronzo DPP-4抑制劑通過(guò)增強(qiáng)腸促胰素效應(yīng)發(fā)揮作用Biochem Pharmacol. 2012 Apr 1;83(7):823-32胰腺活性GLP-1 (7-36) 腸道非活性GLP-1 (9-36)DPP-4抑制劑增加肌肉及脂肪組織葡萄糖利用減少肝糖釋放改善整體血糖控制DPP-4 b-細(xì)胞a-細(xì)胞從氨基端切除2個(gè)氨基酸食物攝取葡萄糖依賴(lài)的胰島素分泌葡萄糖依賴(lài)的胰高血糖素抑制TRA-15-13DPP

4、-4抑制劑通過(guò)增強(qiáng)腸促胰素效應(yīng)發(fā)揮作用Biochem GLP-1血漿半衰期 (t) = 1.52 minGluGlyThrPheThrSerAspValSerSerTyrLeuGluGlyGlnAlaAlaLysGluPheIleAlaTrpLeuValLysGlyAlaHisAlaDPP-4DPP-4水解GLP-1DPP-4是一種多功能的蛋白水解酶，共有766個(gè)氨基酸，凡是氨基酸末端第二位具有脯氨酸或丙氨酸或寡肽均可被DPP-4從其N(xiāo)端裂解下二肽，并在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物，如GLP-1等。DPP-4抑制劑的作用機(jī)理TRA-15-13GLP-1GluGlyThrPheThrSerAspValS目

5、前已在中國(guó)上市的DPP-4抑制劑西格列?。ń葜Z維）維格列?。丫S樂(lè)）沙格列?。ò擦桑├窭。W唐寧）阿格列?。嵝滥牵┗谝雀哐撬貥与?降糖藥物的臨床應(yīng)用共識(shí)TRA-15-13目前已在中國(guó)上市的DPP-4抑制劑西格列汀維格列汀沙格列汀利高親和力作用持久高選擇性牢固的結(jié)合力強(qiáng)效DPP-4i 如何滿(mǎn)足這些要求？Source: US prescribing information每日給藥一次的靶向治療化合物的關(guān)鍵性藥學(xué)特點(diǎn)TRA-15-13高親和力作用持久高選擇性牢固的結(jié)合力強(qiáng)效DPP-4i 如何利格列汀是一種新型DPP-4抑制劑沙格列汀西格列汀維格列汀利格列汀非擬肽類(lèi)DPP-4 抑制劑直接與

6、DPP-4的活性位點(diǎn)結(jié)合，精準(zhǔn)發(fā)揮抑制作用 擬肽類(lèi)1 DPP-4抑制劑NNNNNNNNH2OONNNNOFFFFFFNH2NH2OHONNOHNHNON非擬肽類(lèi)1 DPP-4抑制劑1. 模擬DPP-4酶二肽側(cè)鏈結(jié)構(gòu)Source: Adapted from Deacon CF. Diabetes Obes Metab. 2011;13:718.代表肽樣結(jié)構(gòu)2011年8月歐洲獲批2011年5月美國(guó)獲批2013年3月中國(guó)獲批阿格列汀ONNNNNO黃嘌呤骨架氨基哌啶TRA-15-13利格列汀是一種新型DPP-4抑制劑沙格列汀西格列汀維格列汀利500,000個(gè)候選分子篩選出 利格列汀分子篩選和加工過(guò)程分

7、子DPP-4 IC50 (nM)239005a28005b5805c2006826ac356bc886ad2846ae566af5(R)-6af6(S)-6af3(R)-6ag4(S)-6ag2(R)-6bf4(S)-6af9(R)-6bh8(R)-6bi1(R)-6bj311Adapted from Deacon CF. Diabetes Obes Metab. 2011;13:718TRA-15-13500,000個(gè)候選分子篩選出 利格列汀分子篩選和加工過(guò)程分利格列汀與DPP-4精準(zhǔn)結(jié)合，選擇性高基于利格列汀和DPP-4酶的分子結(jié)構(gòu)，利格列汀可與酶活性中心完美契合Source: Adapt

8、ed from Eckhardt M, et al. J Med Chem. 2007;50:6450-6453.鎖“鎖匙”原理支持與DPP-4酶的高親和力鑰匙TRA-15-13利格列汀與DPP-4精準(zhǔn)結(jié)合，選擇性高基于利格列汀和DPP-QPP/DPP-2DPP-8DPP-9利格列汀 100,00040,000 10,000西格列汀 5,550 2,660 5,550維格列汀 100,00027032沙格列汀 50,00039077對(duì)于DPP家族中其他成員的抑制產(chǎn)生的后果或影響尚不明朗上市前研究中顯示“靶外”DPP的抑制（即對(duì) DPP-8/-9的抑制作用）導(dǎo)致嚴(yán)重毒性2 利格列汀對(duì)DPP-4的

9、選擇性高 相較于DPP-2,8,91. Drucker DJ. Diabetes Care. 2007;30:13351343.2. Demuth HU, et al. Biochim Biophys Acta. 2005;1751:3344.Modified from Deacon CF. Diabetes Obes Metab. 2011;13:718.1TRA-15-13QPP/DPP-2DPP-8DPP-9利格列汀 100抑制DPP-8、DPP-9與免疫毒性相關(guān)DPP-8和DPP-9被抑制后會(huì)出現(xiàn)一些毒性反應(yīng)，如脫發(fā)、血小板減少、貧血、脾大和多器官病理改變等Lankas G, Leit

10、ing B, Roy R, Eiermann G, Beconi M, et al. (2005) Dipeptidyl peptidase IV inhibition for the treatment of type 2 diabetes - Potential importance of selectivity over dipeptidyl peptidases 8 and 9. Diabetes 54: 29882994 在大鼠(10, 30, 100 mg/kg/d治療2周)和狗(單一劑量10mg/kg)中選擇性抑制劑的毒性反應(yīng)的研究 物種毒性反應(yīng)DPP-8/9選擇性(mg/kg)

11、 大鼠脫發(fā)100 (5/10)血小板減少30 (3/10)貧血無(wú)網(wǎng)織紅細(xì)胞減少30 (2/10)脾大10 (4/10)死亡率100 (2/10) 狗腹瀉10 (3/3)TRA-15-13抑制DPP-8、DPP-9與免疫毒性相關(guān)DPP-8和DPP-DPP-4 活性 %與對(duì)照相比的活性百分比Log dose M020406080100120- 12- 10- 8- 6利格列汀阿格列汀沙格列汀西格列汀維格列汀利格列汀在同類(lèi)藥物中對(duì)DPP-4抑制效力最強(qiáng)Thomas et al, J Pharmacol Exp Ther. 2008;325(1):17582 IC50 nM mean利格列汀1西格列汀

12、19阿格列汀24沙格列汀50維格列汀62IC50=half maximal inhibitory concentration 50% 最大抑制濃度 利格列汀具有最小劑量濃度達(dá)到同等的半大抑制濃度TRA-15-13DPP-4 活性 %與對(duì)照相比的活性百分比Log dosSource: Thomas L , et al. J Pharmacol Exp Ther. 2008;325:175182.不同時(shí)間點(diǎn)的koff 率05,00015,00010,00020,000時(shí)間(s)利格列汀koff= 0.00003 s -1維格列汀koff= 0.00021 s -1稀釋度增加幾乎與DPP-4完全解離

13、與DPP-4的較低程度的解離(V對(duì)照- V抑制劑 ) / V 對(duì)照均值 + SEM1.00.20.0利格列汀與DPP-4酶的解離慢TRA-15-13Source: Thomas L , et al. J Ph維格列汀 267西格列汀219沙格列汀*10.1利格列汀0.35血液循環(huán)中的游離的DPP-4抑制劑的日均濃度（nmol） Source: Schernthaner G.et al. Diabetes Obes Metab. 2012 ；14：470478較低的游離藥物濃度，加之對(duì)DPP-4的較高的選擇性有助于避免“靶外”效應(yīng)的產(chǎn)生。 利格列汀在同類(lèi)藥物中游離藥物濃度最低*

14、計(jì)算獲得的沙格列汀的數(shù)值是較為保守的，因?yàn)樵撍幍闹饕钚源x產(chǎn)物相較母體化合物的血漿暴露量高出2倍至7倍。TRA-15-13維格列汀 267西格列汀219沙格列汀*10.1利格列汀利格列汀被快速吸收并在3小時(shí)內(nèi)達(dá)到最大的DPP-4 抑制作用 單劑量的10mg利格列汀已經(jīng)能提供24小時(shí)80% 的DPP-4 抑制作用利格列汀提供長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)持續(xù)的DPP-4抑制作用Heise et al., Diabetes Obes Metab. 2009;11(8):78694DPP4 抑制率第1天第12天給藥后的時(shí)間(小時(shí)) 2型糖尿病TRA-15-13利格列汀被快速吸收并在3小時(shí)內(nèi)達(dá)到最大的DPP-4 抑制

15、作用利格列汀5mg是理想劑量方案血漿DPP-4抑制和利格列汀血漿濃度的聯(lián)系DPP-4抑制 (%)利格列汀血漿濃度（nmol/L）0.11101000204060801002.5 mg5 mg注釋?zhuān)豪窳型?.5mg、5mg和10-mg劑量方案的血漿藥物濃度范圍為利格列汀口服給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)（第12天）時(shí)的血漿濃度的算術(shù)平均值。Source: Modified from Heise T, et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11:786794.10 mg利格列汀劑量TRA-15-13利格列汀5mg是理想劑量方案血漿DPP-4抑制和利格列汀血漿利格列汀可增加T2DM餐后活性

16、GLP-1的水平第0天活性GLP-1 (pmol/L)3.2倍第29天利格列汀 5 mg, n = 15胰腺葡萄糖依賴(lài)性胰島素分泌葡萄糖依賴(lài)性胰高血糖素抑制GLP-1水平增高細(xì)胞細(xì)胞+1. Mean plasma levels of active GLP-1 measured 30 min after a meal tolerance test.Source: Forst T, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:542 550.利格列汀可增加T2DM餐后活性GLP-1的水平第0天活性GLo利格列汀葡萄糖依賴(lài)性增加活性GLP-1降低胰高血糖素水平為期28天治

17、療后，糖耐量試驗(yàn)后的活性GLP-1水平不同時(shí)間點(diǎn)的幾何均數(shù)，pmol/L活性 GLP-1平均水平 pmol/L糖耐量試驗(yàn)后的時(shí)間, 分鐘安慰劑 (n = 34)利格列汀 (n = 35)為期28天治療后，糖耐量試驗(yàn)后的活性胰高血糖素水平不同時(shí)間點(diǎn)的幾何均數(shù)，pmol/L11010090胰高血糖素平均水平 pg/mL80700糖耐量試驗(yàn)后的時(shí)間, 分鐘安慰劑 (n = 38)利格列汀(n = 39)在峰值水平，利格列汀組的活性GLP-1的水平相較安慰劑組高出3倍利格列汀組的曲線(xiàn)下面積相較安慰劑組減少了10%(第28天利格列汀組的安慰劑調(diào)整后的相較基線(xiàn)水平的改變?yōu)?19 pg*h/mL2 ）1.

18、Glucagon-like peptide.2. Baseline area under the curve: 182 pg*h/mL. Source: Data on file (1218.37).TRA-15-13o利格列汀葡萄糖依賴(lài)性增加活性GLP-1降低胰高血糖素水平利格列汀吸收不受進(jìn)食影響109876543210081624324048566472利格列汀 （進(jìn)食后）利格列汀（空腹）利格列汀的絕對(duì)生物利用度約為30%1 ，個(gè)體間變異度為低度至中度2。利格列汀在受試者進(jìn)食后和空腹?fàn)顟B(tài)下顯示了相似的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果利格列汀血漿濃度 nmol/L時(shí)間（hr）s1. 中國(guó)處方信息 2. Gra

19、efe-Mody, et al. Poster No. PI-64 ASCPT Meeting 1720 March 2010, Atlanta, GA.Source: Graefe-Mody EU, et al. Clin Ther. 2011; 33(8):10961103.TRA-15-13利格列汀吸收不受進(jìn)食影響109876543210081624利格列汀吸收和分布95%與血漿蛋白相結(jié)合（主要是 DPP-4）絕對(duì)生物利用度： 30%，無(wú)論進(jìn)食或空腹服用藥片： 5 mg每日給藥一次， 與進(jìn)食無(wú)關(guān)吸收：高脂飲食Cmax降低15%， AUC增加4%，無(wú)臨床相關(guān)性健康受試者單次靜脈注射5mg利

20、格列汀后的穩(wěn)態(tài)表觀(guān)分布容積約1110升，說(shuō)明在組織中廣泛分布。利格列汀血漿蛋白結(jié)合率呈濃度依賴(lài)，1nmol/L 時(shí)的99%降低到30nmol/L時(shí)的75%89%。 肝腎功能不全患者血漿蛋白結(jié)合不受影響Carolyn F Deacon & Jens J Holst, Expert Opin. Investig. Drugs (2010) 19(1):133-140TRA-15-13利格列汀吸收和分布95%與血漿蛋白相結(jié)合絕對(duì)生物利用度： 利格列汀代謝代謝:90% 原形10% （無(wú)活性） 代謝產(chǎn)物CD1790利格列汀 氧化 CD10604 還原CD1790 12名健康志愿者平均年齡 45.5歲（3

21、060）平均體重 81.0 kg （71102 kg）平均BMI 25.90kg/（19.728.9 kg/ ）代謝步驟：CYP3A4依賴(lài)14C linagliptin10mg 單劑口服一次n = 614C linagliptin 5 mg靜脈注射1.5小時(shí)n = 6隨機(jī)化收集血液和大小便樣本共5天，檢測(cè)：血液，大小便中的Lina原形和CD1790Stefan Blech, Eva Ludwig-Schwellinger, Eva Ulrike Gra fe-Mody, Barbara Withopf, and Klaus Wagner， DRUG METABOLISM AND DISPOSI

22、TION， 38:667678, 2010TRA-15-13利格列汀代謝代謝:90% 10% 利格列汀12名健康志利格列汀排泄1. 在穩(wěn)態(tài)時(shí)，請(qǐng)注意產(chǎn)品標(biāo)簽所描述的針對(duì)單劑給藥的分析結(jié)果相加之后并不等于100%（此類(lèi)分析的常見(jiàn)效應(yīng)）；健康受試者口服 14C-利格列汀后，給藥劑量中的大約85%的放射學(xué)活性在給藥后4天之內(nèi)經(jīng)由腸肝系統(tǒng)（80%）或尿液（5%） 進(jìn)行排泄。利格列汀口服給藥劑量的5% 經(jīng)腎臟排出體外利格列汀口服給藥劑量的95%經(jīng)膽汁和腸道排出體外排泄1:Stefan Blech, Eva Ludwig-Schwellinger, Eva Ulrike Gra fe-Mody, Barb

23、ara Withopf, and Klaus Wagner， DRUG METABOLISM AND DISPOSITION， 38:667678, 2010TRA-15-13利格列汀排泄1. 在穩(wěn)態(tài)時(shí)，請(qǐng)注意產(chǎn)品標(biāo)簽所描述的針對(duì)單劑給利格列汀具有良好的組織分布，主要與蛋白質(zhì)相結(jié)合，半衰期較長(zhǎng)，但不會(huì)導(dǎo)致藥物蓄積利格列汀沙格列汀西格列汀維格列汀分布容積，l1110115119871蛋白結(jié)合率，%70-802極低389.3終末半衰期，小時(shí) 1002.5 （母藥）3.1 （活性代謝產(chǎn)物）12.423蓄積半衰期，小時(shí)12 hours3n/an/an/a注釋?zhuān)旱鞍捉Y(jié)合率基于劑量遞增研究結(jié)果進(jìn)行估計(jì)，這

24、些研究所采用的劑量高于臨床實(shí)踐中所使用的劑量，由此可導(dǎo)致結(jié)合蛋白的飽和。在使用臨床劑量的情況下，蛋白結(jié)合率為 95%。1. 在健康受試者中，利格列汀 5mg單劑靜脈給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)的分布情況。2. 主要是DPP-4. 3. Retlich S, et al. J Clin Pharmacol. 2010;50:873885; Scheen AJ, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12:648658.TRA-15-13利格列汀具有良好的組織分布，主要與蛋白質(zhì)相結(jié)合，半衰期較長(zhǎng)利格列汀在體內(nèi)廣泛分布口服利格列汀2mg/kg 【14C】 168小時(shí)后行全身放射顯影的結(jié)果

25、 野生Fisher大鼠DPP-4敲除Fisher大鼠Fuchs H, et al. Biopharm Drug Dispos. 2009;30(5):229-240.TRA-15-13利格列汀在體內(nèi)廣泛分布口服利格列汀2mg/kg 【14C】 “終末半衰期”的概念利格列汀給藥啟動(dòng)利格列汀蓄積半衰期為12 hours飽和后溢出DPP-4酶利格列汀給藥終止 終末半衰期 130 hours把DPP-4酶想象成為一塊海綿TRA-15-13“終末半衰期”的概念利格列汀給藥啟動(dòng)利格列汀蓄積半衰期為1經(jīng)腎臟排出的比例所有其他DPP-4 抑制劑均主要經(jīng)腎臟排出*所有其他DPP-4 抑制劑均需要在腎功能受損時(shí)調(diào)

26、整劑量無(wú)需劑量調(diào)整60-71阿格列汀5沙格列汀4維格列汀3西格列汀287利格列汀1* 目前全球上市的DPP-4抑制劑數(shù)據(jù)來(lái)自多個(gè)臨床研究，包括代謝產(chǎn)物和未變化的藥物；單劑量給藥后排出的14C標(biāo)記的藥物利格列汀具有獨(dú)特的非腎排除途徑%1. 利格列汀中國(guó)說(shuō)明書(shū)2. 西格列汀中國(guó)說(shuō)明書(shū)3. 維格列汀中國(guó)說(shuō)明書(shū)4. 沙格列汀中國(guó)說(shuō)明書(shū)5. 阿格列汀中國(guó)說(shuō)明書(shū)TRA-15-13經(jīng)腎臟排出的比例所有其他DPP-4 抑制劑均主要經(jīng)腎臟排出*利格列汀是目前唯一在腎功能受損（RI）患者中也無(wú)需進(jìn)行劑量調(diào)整的DPP-4抑制劑估計(jì)肌酐清除率通過(guò)Cockcroft-Gault公式進(jìn)行計(jì)算 缺少有關(guān)90%置信區(qū)間的信息 n 人數(shù), 維格列汀組未獲得有關(guān)90%置信區(qū)間及基于肌酐清除率的RI定義的信息。 Source: Graefe-Mody U, et al. Diabetes Obes Met