糖皮質(zhì)激素在腎病的應(yīng)用課件

1、糖皮質(zhì)激素在腎病的應(yīng)用 糖皮質(zhì)激素治療腎病的進(jìn)展糖皮質(zhì)激素歷史和作用簡介糖皮質(zhì)激素抗炎免疫抑制作用的主要機(jī)制不同類型糖皮質(zhì)激素結(jié)構(gòu)及作用糖皮質(zhì)激素治療腎病的主要原則結(jié)語腎上腺皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素皮質(zhì)醇可的松氫化可的松鹽皮質(zhì)激素醛固酮氮皮質(zhì)激素雄激素雌激素(球狀帶)(束狀帶)(網(wǎng)狀帶)腎上腺皮質(zhì)類固醇激素的分類各種腎上腺皮質(zhì)類固醇激素結(jié)構(gòu)糖皮質(zhì)激素免疫抑制劑的歷史糖皮質(zhì)激素的歷史1943年，美國生化學(xué)家李卓皓和美國實(shí)驗(yàn)生物學(xué)家HM埃文斯合作，提取出純促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）。1944年，肯德爾(ECKendall)等人發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)激素(可的松類)的結(jié)構(gòu)和生理作用。1949年，亨奇(PHHen

2、ch)發(fā)現(xiàn)可的松治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的奇妙效果。 該藥的抗炎作用的發(fā)現(xiàn)改變了整個醫(yī)學(xué)治療的面貌，標(biāo)志著一個新的藥物治療時代的開始。（每公斤藥物達(dá)20萬美元，仍無法滿足臨床治療的需要。） 1950諾貝爾生理/醫(yī)學(xué)獎，頒發(fā)給三位醫(yī)學(xué)科學(xué)家，以表彰他們發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)和生物作用方面的巨大貢獻(xiàn)。 1950諾貝爾生理/醫(yī)學(xué)獎，頒發(fā)給三位醫(yī)學(xué)科學(xué)家，以表彰他們發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)和生物作用方面的巨大貢獻(xiàn)： 肯達(dá)爾Edward Calvin Kendall (18861972) 美國羅切斯特梅歐診所（Mayo Clinic） 賴希斯坦因Tadeus Reichstein( 18971996) 瑞士巴

3、塞爾大學(xué) 亨奇Philip Showalter Hench (18961965） 美國羅切斯特梅歐診所（Mayo Clinic） 糖皮質(zhì)激素的問世一個新的治療時代的開始50年代早期，糖皮質(zhì)激素對哮喘和皮膚病的效果得到肯定。1953，普強(qiáng)公司（輝瑞）向市場推出氫化可的松1957年，普強(qiáng)公司（輝瑞）推出甲基潑尼松龍1960s年，細(xì)菌學(xué)家彼德森(Peterson)等通過生物轉(zhuǎn)化 少根霉菌在C-11位上引入了一個氧原子，在化學(xué)合成方面實(shí)現(xiàn)突破。此后，大多數(shù)皮質(zhì)激素類藥物，均采用各種甾體皂苷元為原料，經(jīng)微生物氧化方法大量生產(chǎn)（1973年全球甾體產(chǎn)量達(dá)1500噸）。以甾體激素藥物合成為基礎(chǔ)，不斷推出不同類

4、別不同劑型激素，包括抗炎藥、計(jì)劃生育藥、 中樞興奮藥、降壓藥等，均得益于甾體激素合成的研究。 奧地利科學(xué)家威茲曼(FWitzmann)說: 過去50年對甾體的研究，可以說是制藥工業(yè)史上空前未有的、最大最集中的研究活動。 糖皮質(zhì)激素類藥物發(fā)展的歷史“制藥工業(yè)史上空前未有的、最大最集中的研究活動”糖皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié) 下丘腦垂體腎上腺皮質(zhì)軸（HPA） CRHACTHGCHPA軸的特點(diǎn)： 節(jié)律性分泌 正負(fù)反饋 長短負(fù)反饋 參與免疫反應(yīng)、 內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò) 糖皮質(zhì)激素的特征24小時的生理分泌節(jié)律,早8點(diǎn)最高,午夜12點(diǎn)最低特殊的生物學(xué)活性作用特殊組織內(nèi)合成 釋放到血液中:作用于遠(yuǎn)端靶器官. (通過與白蛋

5、白、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合以及有活性的游離狀態(tài)存在) 糖皮質(zhì)激素的作用 糖皮質(zhì)激素作用廣泛而復(fù)雜，且隨劑量 不同而異 生理情況下所分泌的糖皮質(zhì)激素主要影 響物質(zhì)代謝過程 超生理劑量的糖皮質(zhì)激素則還有抗炎、 免疫抑制等藥理作用 腎上腺皮質(zhì)功能減退激素缺乏的替代治療 抗炎 免疫抑制 激素分泌過多糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用指征免疫介導(dǎo)引起的腎臟疾病Immune-Induced renal Diseases腎小球腎炎或腎病 (GN，原發(fā)性，繼發(fā)性): 急性(AGN)；急進(jìn)性；(RPGN) 慢性(CGN)間質(zhì)性腎炎 (IN，原發(fā)性，繼發(fā)性)： 急性(AIN)，慢性(CIN) 急進(jìn)性(RPIN)? 血管炎：(原發(fā)性，繼發(fā)

6、性) MA, WG 等需免疫抑制治療的常見腎小球病變Immunosuppressive Therapy: Glomerular Diseases 原發(fā)性微小病變型腎病(MCD)局灶節(jié)段性硬化(FSGS)膜性腎病(MN)膜增殖性腎炎(MPGN) 新月體腎炎(CN)部分系膜增殖性腎炎 (MsPGN) 某些 IgA 腎病繼發(fā)性 狼瘡性腎炎(LN) 系統(tǒng)性血管炎(SV) 如 MPA，WG 新月體腎炎(CN) 其它：SS，HSP，RA經(jīng)典途徑（基因調(diào)控途徑）非基因水平調(diào)控途徑膜受體（mGR）依賴途徑糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制的回顧經(jīng)典途徑（基因調(diào)控途徑）直接轉(zhuǎn)錄調(diào)控GRE間接轉(zhuǎn)錄調(diào)控NF-kB,AP-1轉(zhuǎn)錄后水

7、平調(diào)控劑量依賴，低劑量有效起效慢，數(shù)小時數(shù)天非基因調(diào)控途徑非受體依賴，大劑量起效（200mg強(qiáng)的松），Ca+、Na-H、eNOS等起效快，數(shù)秒至數(shù)分鐘沖擊治療的可能機(jī)制非經(jīng)典途徑受體依賴途徑其它：低親和膜受體受體功能不全和功能低下糖皮質(zhì)激素(GCS)的抗炎作用機(jī)制經(jīng)典途徑皮質(zhì)激素受體熱休克蛋白90核膜mRNAnGRE+GRE激素反應(yīng)靶基因X細(xì)胞因子誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶環(huán)氧酶2 (COX-2)磷脂酶 A2NK2-受體內(nèi)皮素-1脂皮素 -1-受體內(nèi)核酶中性肽鏈內(nèi)切酶GCSGRE糖皮質(zhì)激素反應(yīng)分子Barnes PJ. Am Rev Respir Dis 1990.1、cGR在未與GC結(jié)合時，與HSP

8、90等胞漿蛋白結(jié)合以復(fù)合物的形式存在于細(xì)胞漿中，這些胞漿蛋白就可能包括了絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的一些激酶，這些激酶啟動的下游事件包括磷酸化lipocortin-1，改變其在胞內(nèi)的分布，從而抑制cPLA，合成花生四烯酸 2、大劑量的GC還可以通過類似的機(jī)制快速活化內(nèi)皮NO合酶（eNOS），促進(jìn)NO的合成，起到擴(kuò)張血管、減輕缺血損傷及抗炎的作用受體介導(dǎo)的非基因作用Acute cardiovascular protective effects of corticosteroids are mediated by non-transcriptional activation o

9、f endothelial nitric oxide synthase.Nat Med 2002; 8(5):473-9GC與cGR復(fù)合物結(jié)合后： 形成GC-GR復(fù)合物，啟動了經(jīng)典的基因調(diào)節(jié)作用 Src等蛋白的釋放產(chǎn)生了即刻的生物效應(yīng)這兩者是各自獨(dú)立的過程受體介導(dǎo)的非基因作用創(chuàng)傷、休克等 GRH 靶細(xì)胞對GC的反應(yīng)性 GRL無顯著變化 大劑量GC GRL 病情改善大劑量GC作用模式研究背景生理及應(yīng)激濃度GC的作用由GRH介導(dǎo) (GRH的Kd為10-8 10-9 M)病理情況下(如創(chuàng)傷、休克、多臟器功能衰竭等) GRH減少，靶細(xì)胞對GC反應(yīng)性降低。但臨床大劑量GC沖擊治療往往有效大劑量糖皮質(zhì)激素

10、和低親和力受體糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制GR功能不全與GRL正常情況下，只要一半GR與GC結(jié)合就已能滿足機(jī)體的需要藥理劑量的GC主要通過低親和力GR（GRL）而發(fā)揮作用GR顯著減少時，GC只能通過GRL發(fā)揮作用，所以需要大劑量GC激素與其相應(yīng)細(xì)胞膜受體mGR結(jié)合后，通過第二信使（Ca2+、IP3、cAMP、PKC等）介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，啟動一系列與基因調(diào)節(jié)相關(guān)或不相關(guān)的胞內(nèi)效應(yīng)Nongenomic actions of steroid hormones . Nature Reviews Molecular Cell Biology.2003;4:46-55細(xì)胞膜介導(dǎo)的生化效應(yīng)糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制Fran

11、k Buttgereit 研究小組于1998年提出了一項(xiàng)新的假說： 認(rèn)為大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療時，短期內(nèi)即產(chǎn)生顯著療效的機(jī)制為： 大量的GC溶解于細(xì)胞膜、線粒體膜等雙層脂質(zhì)膜中，影響膜的理化性質(zhì)及膜內(nèi)離子通道蛋白的功能，抑制Ca2+離子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，降低胞漿中Ca2+ 濃度，從而阻斷免疫細(xì)胞的活化和功能的維持這個假說已為許多后續(xù)研究所證實(shí)A new hypothesis of modular glucocorticoid actions. Steriod treatment of rheumatic diseases revisted. Arthritis Rheum 1998;41:761-

12、7大劑量甲強(qiáng)龍快速起效的生化效應(yīng)糖皮質(zhì)激素作用機(jī)制糖皮質(zhì)激素分子結(jié)構(gòu)微小改變，如蛋白結(jié)合鹽皮質(zhì)激素性質(zhì)代謝轉(zhuǎn)化速度糖皮質(zhì)激素性質(zhì)致糖尿病效應(yīng)需肝臟轉(zhuǎn)化作用部位效應(yīng)生物學(xué)強(qiáng)度排泄速度跨膜能力C 1 = C2雙鍵結(jié)構(gòu) C 11羥基基團(tuán) C 6甲基基團(tuán) C 9氟化 對其作用會產(chǎn)生很大影響HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F 糖皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)及變異C6甲基化： 親脂性,快速到達(dá)作用靶位 組織滲透, 靶器官濃度高 迅速起效、增加抗炎活性C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu)： 糖皮質(zhì)激素作用 鹽皮質(zhì)激素作用加強(qiáng)抗炎活性C11位羥基化： 才具有抗炎作用 若為酮基則需在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化 肝

13、功能不全時則不能轉(zhuǎn)化無需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化直接起效C9位氟化： 抗炎活性 對HPA軸的抑制 肌肉毒性同時增加療效和副作用HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氫化可的松HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3強(qiáng)的松龍強(qiáng)的松 O1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3FHO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3地塞米松CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3甲基強(qiáng)的松龍HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3強(qiáng)的松龍強(qiáng)的松 O1120O

14、36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3甲基強(qiáng)的松龍C6甲基化： 親脂性,快速到 達(dá)作用靶位 組織滲透, 靶器 官濃度高 迅速起效、增加抗 炎活性 C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu)： 糖皮質(zhì)激素作用 鹽皮質(zhì)激素作用 加強(qiáng)抗炎活性C11位羥基化： 才具有抗炎作用 若為酮基則需在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化 肝功能不全時則不能轉(zhuǎn)化無需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化直接起效甲基強(qiáng)的松龍HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氫化可的松 糖皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)及變異HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3

15、C6甲基化： 親脂性,快速到達(dá)作用靶位; 組織滲透, 靶器官濃度高; ;迅速起效、增加抗炎活性C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu)： 糖皮質(zhì)激素作用 鹽皮質(zhì)激素作用加強(qiáng)抗炎活性FHO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3地塞米松CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3甲基強(qiáng)的松龍C6甲基化： 親脂性,快速到達(dá)作用靶位 組織滲透, 靶器官濃度高 迅速起效、增加抗炎活性C9位氟化： 抗炎活性 對HPA軸的抑制 肌肉毒性同時增加療效和副作用甲強(qiáng)龍的分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及優(yōu)勢C1=C2雙鍵增加抗炎活性 鹽皮質(zhì)激素活性減弱C6甲基化 迅速起效， 糖皮質(zhì)激素活性增加C9未

16、氟化 HPA軸抑制弱 肌肉毒性少C11羥基化 使其無需肝臟轉(zhuǎn) 化， 減輕肝臟負(fù)擔(dān)HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3臨床使用：選擇合適的糖皮質(zhì)激素中效激素：甲強(qiáng)龍 /美卓樂美卓樂對HPA周的一直作用弱，服藥24小時后即恢復(fù)正常長效激素：地塞米松等效的地塞米松對HPA軸抑制強(qiáng)烈，且作用時間達(dá)48小時之久 糖皮質(zhì)激素抗炎作用比較糖皮質(zhì)激素水鈉潴留和排鉀作用的比較 潴鈉 高血壓 水腫 心衰 排鉀 代謝性堿中毒 肌無力Baxter Rousseau - Human ftal lung受體親和力比較：甲強(qiáng)龍 最高常用糖皮質(zhì)激素藥理學(xué)特性比較1、糖皮質(zhì)激素的抗炎作用機(jī)

17、制提示GC必須與細(xì)胞內(nèi)存在于胞漿和胞核中的GC受體結(jié)合后才能起到激活受體的 作用培訓(xùn)手冊 * data from PNU file2、美卓樂比強(qiáng)的松龍有更強(qiáng)的支氣管肺泡的滲透能力 J Allergy Clin Immunol 19893、美卓樂比強(qiáng)的松龍?jiān)诜蝺?nèi)有更高的濃度 Am Rev Resp Dis 1991氫化可的松強(qiáng)的松強(qiáng)的松龍美卓樂去炎松比塞米松2狀態(tài)下胎兒肺細(xì)胞中糖皮質(zhì)激素受體親和力受體親和力10052201190190710糖皮質(zhì)激素對HPA軸的抑制糖皮質(zhì)激素的藥代動力學(xué)強(qiáng)的松龍60mg/日，分3次服用，白天時血漿濃度維持在2030mg/dl，90%GCR飽和，次日早晨幾乎降為0

18、。IV MEP，次日早晨激素血漿濃度可達(dá)40mg/dl所以選擇激素時要考慮到藥物的藥代動力學(xué)特點(diǎn) Synthetic glucocorticoid in the treatment of connective tissue diseases. Nippon Rinsho. 1999;57:425美卓樂 vs 強(qiáng)的松（龍）糖皮質(zhì)激素的半衰期(血漿和生物) 藥物清除1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 40 43 46 49 52 55 58 61 64 67 70 73 76 7910.90.80.70.60.50.40.30.20.10Methylprednisol

19、onePrednisolone時間(天)藥物清除百分比%美卓樂 vs 強(qiáng)的松（龍）藥物清除由于酶的激活，強(qiáng)的松龍的清除隨著用藥時間的延長而增加，而甲潑尼龍無此現(xiàn)象結(jié)論：由于強(qiáng)的松龍的復(fù)雜的藥代動力學(xué)特性，要獲得預(yù)期的濃度而估計(jì)劑量是非常困難的當(dāng)同時用雌激素治療時情況會變得進(jìn)一步復(fù)雜化(絕經(jīng)后女性) J Clin Pharmacol: 1997劑量與游離的GCS的關(guān)系1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 53 57 61 65 69 73 7780706050403020100MethylprednisolonePrednisolone使用劑量(mg)強(qiáng)的松龍?jiān)?/p>

20、用藥量10mg以下時其血漿游離皮質(zhì)醇濃度有劑量依賴性，而甲潑尼龍無論劑量如何均無劑量依賴性游離的活性GC強(qiáng)的松龍?jiān)谥委焺┝糠秶@示出與血漿蛋白結(jié)合的非線性關(guān)系：在藥代動力學(xué)上有顯著的劑量依賴性變化甲潑尼龍?jiān)谥委焺┝糠秶?-1000mg時顯示與血漿蛋白結(jié)合的良好線性關(guān)系美卓樂 vs 強(qiáng)的松（龍）穿透血腦屏障的能力依次為：甲基強(qiáng)的松龍，地基米松和氫化可的松穿透血腦屏障的能力穿透血腦屏障所需時間*甲潑尼龍(甲強(qiáng)龍) 30分鐘 6小時地塞米松 24小時72小時Kenneth J, Murray, M.D.,Ph.D. Current Trends in the Management of Prima

21、ry Brain Tumors神經(jīng)外科 雜志學(xué) 1996適當(dāng)?shù)慕o藥方法合適的種類恰當(dāng)?shù)膭┝窟m時逐漸減量注意禁忌癥糖皮質(zhì)激素的用藥原則免疫介導(dǎo)的腎臟疾病的治療原則Immune-Induced Renal Diseases: Principles of Treatments 應(yīng)有及時、正確的診斷 (臨床、病理、功能診斷)正確、合理的免疫治療方案(常規(guī)療法,沖擊療法)綜合治療措施(免疫抑制,抗血小板,抗凝,支持)治療方案個體化重視并發(fā)癥的治療(ARF, 感染，出血等)注意藥物不良反應(yīng)良好的心理指導(dǎo)應(yīng)用皮質(zhì)激素/免疫抑制劑治療，大多數(shù)常見類型的腎小球腎炎均有不同程度的療效。在確定治療方案之前，腎科醫(yī)生

22、需要權(quán)衡免疫抑制劑治療的利弊。醫(yī)生往往祈求理想的治療方案，即用藥少、療程短、效果好（緩解率高、預(yù)防病情進(jìn)展）。但實(shí)際上這是很不現(xiàn)實(shí)的。對大多數(shù)慢性腎小球腎炎來說，需要長期治療，對疾病病情并非“治愈”，而是“控制”。腎小球病變診治的一般原則 GENERAL PRINCIPLES IN THE MANAGEMENT如果腎小球腎炎病情很重，難以防止其發(fā)展為ESRD，則過長的免疫抑制劑治療對患者并無益處。同時，要認(rèn)真觀察皮質(zhì)激素/免疫抑制劑的不良反應(yīng)必要時可監(jiān)測藥物濃度(如環(huán)孢素A和他克莫司)。腎小球病變診治的一般原則 GENERAL PRINCIPLES IN THE MANAGEMENT腎病免疫抑

23、制治療的原則 Principles of Immunosuppressive Therapy In Renal Diseases 適應(yīng)癥要準(zhǔn)：何種病癥？始量要足: 劑量多大？療程要夠： 療程多長？減量要慢： 減量多慢？何癥？ 何時？聯(lián)合用藥： 如何聯(lián)合？何癥？ 何時？治療方案個體化：何癥？何時？何量？多長？ 合理應(yīng)用沖擊治療:何癥？何時？何量？多長？MP沖擊治療是皮質(zhì)激素治療的特殊手段極短時間內(nèi)超過通?？诜┝?0倍的用量，其作用快速、強(qiáng)大，充分發(fā)揮其抗炎及免疫抑制效應(yīng)，抑制細(xì)胞因子、粘附分子和趨化因子等炎癥介質(zhì)的釋放，使炎癥反應(yīng)可以控制；直接誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，減少抗體形成沖擊療法激素療法血漿中激素濃度對比(pg/dl)1.000 500 100 50 109 12 3 6 9 12 3 6 9AMNPMMNAM20mg20mg20mgPSL