免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)腎臟不良反應(yīng)的臨床診治建議

1、免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)腎臟不良反應(yīng)的臨床診治建議邱維;鄭可; 王漢萍;斯曉燕;張曉彤; 李雪梅;張力期刊名稱(chēng)】中國(guó)肺癌雜志年(卷),期】2019(022)010【總頁(yè)數(shù)】4頁(yè)(P645-648) 【關(guān)鍵詞】 免疫檢查點(diǎn)抑制劑;免疫相關(guān)腎毒性; 急性腎小管間質(zhì)性腎炎【作者】 邱維; 鄭可;王漢萍;斯曉燕; 張曉彤;李雪梅; 張力【作者單位】 100730 北京中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科;100730 北京中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科【正文語(yǔ)種】 中 文近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immuno-checkpoint inhibitors, ICIs )的研究

2、有力 推動(dòng)了腫瘤治療進(jìn)展ICIs的重要機(jī)制為阻斷T細(xì)胞表面的細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相 關(guān)抗原4 ( cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4) (代表藥 物ipilimumab)或程序化細(xì)胞死亡蛋白(programmed death 1, PD-1)/程序 化細(xì)胞死亡配體-1( programmed death ligand 1, PD-L1)(代表藥物 nivolumab與pembrolizumab )信號(hào)通路，從而恢復(fù)其殺傷腫瘤細(xì)胞的活性1。 然而過(guò)度的T細(xì)胞激活，可能導(dǎo)致免疫相關(guān)不良反應(yīng)，從而引起正常組織損傷。既往認(rèn)為腎臟副作用雖相

3、對(duì)罕見(jiàn)，仍可能存在嚴(yán)重甚至致命的不良反應(yīng)2。本文 探討 ICIs 免疫相關(guān)腎毒性的臨床病理特點(diǎn)，聯(lián)合多種輔助檢查手段提高診斷效率， 提出合理的治療方案從而改善ICIs免疫相關(guān)腎臟不良反應(yīng)的預(yù)后，為將來(lái)ICIs更 廣泛更安全地應(yīng)用于抗腫瘤治療提供參考。1 發(fā)病率相關(guān)統(tǒng)計(jì)表明ICIs腎損傷的總體發(fā)生率約為2.2%，其中3級(jí)或4級(jí)急性腎損傷 (定義為血清肌酐基線(xiàn)3倍，增加至4 mg/dL或需要腎臟替代治療)的發(fā)病 率為0.6%。nivolumab治療中腎臟不良反應(yīng)發(fā)生率約1.9% , pembrolizumab 約1.4%，而ipilimumab治療中約2.0%3。增加劑量4及聯(lián)合用藥5,6均可能

4、帶來(lái)更嚴(yán)重的腎毒性。更完善的隨訪(fǎng)及監(jiān)測(cè)在客觀上提高了診斷率。新近研究7 中腎臟不良事件的發(fā)生率則可達(dá)9.9%-29%。急性腎損傷通常在ICIs治療后數(shù)周 至數(shù)月發(fā)生，其中ipilimumab治療后多數(shù)在6周-12周，而nivolumab往往在 治療后6個(gè)月-12個(gè)月8。病理特點(diǎn)目前所有種類(lèi)ICIs都有引起急性腎小管間質(zhì)損傷的個(gè)案報(bào)道8,9，尚缺乏準(zhǔn)確的 病理分型。統(tǒng)計(jì)已有的個(gè)案報(bào)道，絕大多數(shù)表現(xiàn)為急性腎小管間質(zhì)性腎炎(acute tubulointerstitial nephritis, ATIN )3。其中以淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主，伴有不同程 度的漿細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，免疫熒光大多無(wú)明顯陽(yáng)性染

5、色。典型者以光鏡下 間質(zhì)肉芽腫病變和電鏡下足突消失為較特異的病理表現(xiàn)10。目前認(rèn)為，正常組織 對(duì)T細(xì)胞耐受下降，NSAIDS、PPIs及ICIs增加特異性T細(xì)胞活化以及自身抗體 產(chǎn)生均是可能的免疫相關(guān)ATIN發(fā)病機(jī)制。此外，-些其他種類(lèi)的腎小球病，如血 栓性微血管病、微小病變腎病11、狼瘡性腎炎12也偶見(jiàn)報(bào)道。診斷及管理ICIs治療后急性腎小管間質(zhì)性腎炎是最常見(jiàn)的腎臟不良事件。以腎小管間質(zhì)損傷為 主，單純的腎病綜合征罕見(jiàn)11。該類(lèi)患者中血清肌酐升高發(fā)生率接近100%，部 分伴有尿白細(xì)胞升高、血尿、血嗜酸性粒細(xì)胞增多以及繼發(fā)高血壓等13。少數(shù)患 者出現(xiàn)低鈉、低鉀或低鈣血癥，其中低鈣血癥可能與繼發(fā)

6、性甲狀旁腺功能減退相關(guān)14,但在更大劑量的ICIs治療中則有待進(jìn)一步證實(shí)6。因此尿常規(guī)及沉渣、24 h尿蛋白和血清肌酐是初篩最重要的指標(biāo)。根據(jù)尿蛋白及肌酐水平，我們可以更合 理地做出臨床決策（表1、表2）。與其他腎小球病類(lèi)似，建議尿蛋白3.5 g/24 h或反復(fù)尿蛋白1 g-3.5 g/24 h作為腎活檢的指征。建議PD-1抑制劑通常在用 藥后3個(gè)月-6個(gè)月內(nèi)開(kāi)始腎功能的監(jiān)測(cè)，而CTLA-4抑制劑則相對(duì)更早，建議早 期（3個(gè)月）就可開(kāi)始。腫瘤患者在治療期間發(fā)生急性腎損傷的原因較復(fù)雜，如 尿常規(guī)等檢查基本陰性，未除外其他繼發(fā)因素時(shí)不推薦首先應(yīng)用激素治療。當(dāng)監(jiān)測(cè) 出現(xiàn)血肌酐異常時(shí)，應(yīng)開(kāi)始腎功能異常

7、的鑒別診斷，以區(qū)分腎前性、腎性及腎后性 因素。詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史，包括液體攝入、腹瀉及感染、使用藥物非甾體類(lèi)抗炎藥 （nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs ）及質(zhì)子泵抑制劑（ Proton pump inhibitors, PPIs ）等，完善尿常規(guī)及沉渣、腎功能及電解質(zhì)、腎臟超聲等 輔助檢查。篩查尿常規(guī)如提示白細(xì)胞或紅細(xì)胞升高，應(yīng)首先除外尿路感染可能。如 患者此前存在長(zhǎng)期少量血尿、蛋白尿及腎功能損傷，則首先應(yīng)除外代謝疾病引起的 腎損傷，如高血壓、糖尿病、高尿酸血癥等。根據(jù)美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cance

8、r Network, NCCN ） 2019 扌旨南的建議，如出 現(xiàn)符合急性腎損傷標(biāo)準(zhǔn)的情況（血清肌酐升高至基線(xiàn)以上1.5倍或增加0.3 mg/dL ），可至少每3-7天監(jiān)測(cè)一次，警惕出現(xiàn)嚴(yán)重的腎衰相關(guān)并發(fā)癥（表3） o 目前血清肌酐雖不夠敏感，但仍是最為經(jīng)濟(jì)有效的篩查方式。如出現(xiàn)病情明顯變化 或影響重要藥物使用的決策，腎活檢是確診腎臟損傷的金標(biāo)準(zhǔn)。在病情發(fā)展的初期 即使腎功能損傷不嚴(yán)重，也應(yīng)積極考慮腎活檢以合理決定此后治療方案。如腎臟病 理證實(shí)ATIN，在停藥及免疫抑制治療的同時(shí)，應(yīng)及時(shí)組織多學(xué)科討論將來(lái)是否具 有重啟ICIs治療的指征。治療原則主要包括停用藥物、糖皮質(zhì)激素及必要的腎臟替代治

9、療。除ICIs外，許多個(gè)案報(bào) 道指出質(zhì)子泵抑制劑和非甾體類(lèi)抗炎藥的應(yīng)用可能導(dǎo)致急性腎小管間質(zhì)性腎炎15， 必要時(shí)應(yīng)停藥觀察。其他可能引起腎毒性的傳統(tǒng)藥物，如氨基糖苷類(lèi)和造影劑也應(yīng) 在急性期盡量避免使用。如腎活檢確診急性小管間質(zhì)性腎炎且合并嚴(yán)重腎功能損傷， 應(yīng)考慮永久停藥。在其他病因引起或腎功能損傷較輕的情況下，可根據(jù)病情需要重 啟治療。激素治療的最佳劑量和療程尚無(wú)明確證據(jù)，可部分參照傳統(tǒng)急性間質(zhì)性腎 炎的治療方案?，F(xiàn)有證據(jù)表明應(yīng)用潑尼松0.5 mg/kg-2 mg/kg劑量以及至少1個(gè) 月-2個(gè)月的減量過(guò)程，對(duì)于多數(shù)病例反應(yīng)良好。如病情相對(duì)嚴(yán)重或遷延不愈，也 可考慮適度增加激素及延長(zhǎng)療程。其他

10、免疫抑制治療如霉酚酸酯和抗腫瘤壞死因子 -a( tumor necrosis factor-a, TNF-a )藥物等，已逐步應(yīng)用于臨床，但尚需更多 證據(jù)支持。此外，即使病情緩解，也同樣建議在治療后1個(gè)月-3個(gè)月繼續(xù)每周監(jiān) 測(cè)血清肌酐水平。5預(yù)后表 1 ICIs 尿常規(guī)及肌酉干的管理 Tab 1 Recommendations on management of routine urine test and serum creatine on ICIs therapyICIs: immunocheckpoint inhibitors； sCr: serum creatinine； UPro: u

11、rinary protein.Conditions Work-up ICIs management Treatment sCr 1- 1.5xbaseline UPro2+Rule out other factors Continue Discontinue potential nephrotoxic drugs Correct prerenal factors Leukocyturia ( 5 wbc/hpf) Check after 1 week sCr 1.5-3.0 xbaseline UPro2+Rule out other factors Withhold therapy Disc

12、ontinue potential nephrotoxic drugs When kidney biopsy confirms ATIN:Leukocyturia ( 5 wbc/hpf) Consider kidney biopsy Prednisolone 0.5 mg/kg/d-1.0 mg/kg/d or equivalent and continue until improvement to mild. Taper over 1 months sCr 3.0 xbaselineUPron2+Rule out other factors Withhold therapy Discont

13、inue potential nephrotoxic drugs When kidney biopsy confirms ATIN:Leukocyturia ( 5 wbc/hpf) Perform kidney biopsy Prednisolone 1.0 mg/kg/d-2.0 mg/kg/d or equivalent and continue until improvement to mild.Taper over 1 months 表 2 ICIs 尿蛋白定量的管理 Tab 2 Recommendations on management of proteinuria on ICIs

14、 therapyConditions Work-up ICIs management Treatment Upro 3.5 g/24 h Perform kidney biopsy When kidney biopsy confirms:Treat the diagnosed glomerular disease Withhold therapy 表3 AKI的處理(NCCN 2019V2-免疫治療相關(guān)毒性管理)Tab 3 Management of AKI(NCCN 2019 V2 management of immunotherapy-related toxicities ) CTX: C

15、yclophosphamide； AZA: Azathioprine； CsA: Cyclosporine； MMF: Mycophenolate； NCCN: National Comprehensive Cancer Network.Management Mild (Grade 1) sCr 1-1.5xbaseline Withhold ICIs or increase 0.3 mg/dL Monitor sCr and Upro at least every 3 d-7 d Moderate (Grade 2) sCr 2-3xbaseline Withhold ICIs Monito

16、r sCr and Upro at least every 3 d-7 d Nephrology consultation Rule out other factors Start prednisolone 0.5 mg/kg/d-1.0 mg/kg/d For persistent G21 week , prednisolone 1.0 mg/kg/d-2.0 mg/kg/d Severe (Grade 3) sCr3xbaseline Permanently discontinue ICIs Consider inpatient care or4 mg/dLNephrology consu

17、ltation Consider renal biopsy Start prednisolone 1.0 mg/kg/d-2.0 mg/kg/d Life-Threatening (Grade 4) sCr6xbaseline If G2 after 1 week of steroids Consider Immunosuppressive therapy (CTX, AZA, CsA, MMF, Infliximab)Or dialysis indicated Conditions Work-up 糖皮質(zhì)激素對(duì)于ICIs所致急性腎小管間質(zhì)性腎炎有較好的效果。大多數(shù)診斷明確 的患者如及時(shí)干預(yù)，

18、腎功能多數(shù)可部分甚至完全恢復(fù)，同時(shí)病情復(fù)發(fā)的情況少見(jiàn) 3。如腎臟病理提示明確的肉芽腫病變形成，可能提示對(duì)激素的反應(yīng)及腎功能恢 復(fù)均不佳。此外，其他特殊類(lèi)型的腎小球疾病十分罕見(jiàn)，預(yù)后方面仍需進(jìn)一步統(tǒng)計(jì) 6總結(jié)隨著ICIs在腫瘤治療的應(yīng)用愈來(lái)愈廣泛，T細(xì)胞過(guò)度活化帶來(lái)的免疫不良事件須 引起警惕。最近的數(shù)據(jù)7表明腎臟不良事件高于原先的估計(jì)。更高劑量ICIs和聯(lián) 合治療中腎臟不良事件發(fā)生率更高。急性腎小管間質(zhì)性腎炎是常見(jiàn)的ICIs腎損傷 的病理類(lèi)型，而其他腎小球疾病也偶有報(bào)道。具體的病理分型有待于更多的臨床個(gè) 例驗(yàn)證。尿常規(guī)及沉渣、24 h尿蛋白和血清肌酐檢測(cè)是早期篩查的重要指標(biāo)。初 步除外其他繼發(fā)因

19、素后，如不能明確診斷，腎活檢仍是確診腎臟病變的金標(biāo)準(zhǔn)。其 指征包括腎功能?chē)?yán)重?fù)p傷以及腎病范圍蛋白尿。如需作出重要診療決策、腎臟病理 也是重要的參考。臨床處理ICIs免疫相關(guān)腎臟不良事件并不簡(jiǎn)單，須根據(jù)具體情 況決定個(gè)體化診療，往往需要腫瘤、腎臟內(nèi)科甚至泌尿外科等多專(zhuān)科的共同協(xié)作。 參考文獻(xiàn)相關(guān)文獻(xiàn)】Mark A, Anushree C. Nephrotoxicity of cancer immunotherapies:past, present and future.JASN, 2018, 29(8): 2039-2052. doi: 10.1681/ASN.2018050488Murakam

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