降膽固醇治療的新思路課件

1、降膽固醇治療的新思路雙重抑制 強(qiáng)效降脂降膽固醇治療的新思路雙重抑制 強(qiáng)效降脂AS發(fā)生必備因素：LDL和單核/巨噬細(xì)胞（Nature 2008）（Nature 2008）AS發(fā)生必備因素：LDL和單核/巨噬細(xì)胞（Nature 20動脈粥樣硬化發(fā)生機(jī)制：2008Nature 2008動脈粥樣硬化發(fā)生機(jī)制：2008Nature 2008-9-47-9-20-14-23-8.5-19-11-34-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50%Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.* 治療組和對照組的變化凈差 (P 值指事件).TC

2、 *CHD 事件 *N=入選病例數(shù).WHO: 安妥明N=15,745, P0.05Oslo: 飲食/戒煙 N=1,232, P=0.02Upjohn: 降膽寧N=2,278, P0.02LRC-CPPT: 消膽胺N=3,806, P0.05HHS: 吉非羅齊 N=4,081, P0.02降膽固醇有效降低冠心病風(fēng)險早期降脂一級預(yù)防試驗（19601990）-9-47-9-20-14-23-8.5-19-11-34-Levine GN et al. N Engl J Med. 1995;332:512-521.N=入選人數(shù); ns=無顯著性差異.TC *CHD 事件 *CDP: 煙酸 (n=1,11

3、9)N=8,341, P=nsCDP: 安妥明 (n=1,103)N=8,341, P=nsStockholm: 安妥明 + 煙酸N=555, P=nsPOSCH: 回腸旁路術(shù)N=838, P90,000: 45,000 on 他汀類藥物 45,000 on 安慰劑LDLc降低1 mmol/L = 年 CVD 風(fēng)險降低20% 14項他汀研究的薈萃分析第一年主要 CVD 事件發(fā)生比例與LDL-C下降的平均絕對值之間的關(guān)系* Meta Analysis 14 Statin TriaGrundy SM, et al. Circulation 2004;110:227-239 Grahma, et a

4、l. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2007;14:E1-E40Ryden, et al. Eur Heart J. 2007; doi:10.1093/eurheart;/ehi261:1-72.Joint Committee. Clin J Cardio. 2007;35(5):309-419LDL-C mg/dL (mmol/L)ATP III 2004更新1冠心病或冠心病等危癥（如糖尿?。?00 （2.59）急性冠脈綜合征、冠心病合并糖尿?。蛇x）70 （1.8）ESC 20072冠心病或糖尿病100（2.59）冠心病或糖尿病（如可行）80 （2.0）E

5、ASD 20073冠心病或糖尿病100 （2.59）冠心病合并糖尿病70 （1.8）2007中國成人血脂異常防治指南4冠心病或冠心病等危癥（如糖尿?。?00 （2.59）急性冠脈綜合征、冠心病合并糖尿病80 （2.0）國內(nèi)外血脂治療指南明確LDL-C是首選目標(biāo) 低一些更好Grundy SM, et al. Circulation中國第二次血脂治療現(xiàn)狀調(diào)研結(jié)果（采用2004年ATP的危險分層）Yangfeng Wu et al. The second multi-center survey of dyslipidemia management in China: goal attainment

6、rate and related factors. Chin J Cardio 2007;35(5):420-427 中國大部分高危/極高?；颊呶茨苓_(dá)標(biāo)中國第二次血脂治療現(xiàn)狀調(diào)研結(jié)果（采用2004年ATP的危險10204080LDL-C降幅 (%)mg 他汀-10-20-30+10 mg - 6% +20 mg - 6% +40 mg - 6% -40-50他汀類的“6規(guī)則”10204080LDL-C降幅 (%)mg 他汀-10-20Leitersdorf E. Eur. Heart J. 2001(Suppl)3:E17-E23 阿托伐他汀洛伐他汀20 mg40 mg80 mg20 mg40

7、 mg80 mg辛伐他汀40 mg80 mg40 mg80 mg1.7 x2.3 xLDL-C降幅 %10 mg20 mg40 mg80 mg-60-50-40-30-20-10010 mg20 mg40 mg80 mg0.00.51.01.52.02.5轉(zhuǎn)氨酶升高 (患者%)4 x他汀劑量加倍的風(fēng)險/利益比Leitersdorf E. Eur. Heart J. 2阿托伐他汀10mg治療24周辛伐他汀10mg治療24周Barter PJ, O Brien RC. Atherosclerosis 2000;149:199-205他汀類的逃逸現(xiàn)象阿托伐他汀10mg治療24周辛伐他汀10mg治療2

8、4周Bar*和肝外組織摘自 Champe PC, Harvey RA. In Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Glew RH. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728777; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrisons Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: Mc

9、Graw-Hill, 1998:21382149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:10821150; Bays H Expert Opin Investig Drugs 2002;11:15871604.糞膽汁酸和中性固醇類 (700 mg/天)膽汁膽固醇(1000 mg/天)吸收(700 mg/天)肝臟合成*(800 mg

10、/天)腸(13001700 mg/天)飲食膽固醇(300700 mg/天)肝外組織膽固醇的兩大來源: 合成與吸收占2/3占1/3*和肝外組織糞膽汁酸和中性固醇類膽汁膽固醇(1000 1000 mgNPC1L1（膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白）抑制劑ACAT=acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase; NPC1L1=Niemann-Pick C1 Like 1Adapted from Champe PC, Harvey RA. In Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Ginsber

11、g HN, Goldberg IJ. In Harrisons Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:21382149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:10821150;Davis JP et al Genomics 200

12、0;65:137145.樹脂類：膽汁酸螯合劑植物固醇ACAT抑制劑飲食膽固醇膽汁中的膽固醇腸腔中的膽固醇膽汁酸膽固醇微團(tuán)膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白膽固醇酯化膽固醇腸粘膜細(xì)胞內(nèi)乳糜微粒300700 mg腸道內(nèi)膽固醇的吸收過程1000 mgNPC1L1（膽固醇ACAT=acyl-coe3.04.05.0404550Kesaniemi YA, Miettinen TA. Eur J Clin Invest 1987;17:391-6膽固醇吸收率% LDL-C (mmol/L)膽固醇的吸收影響總膽固醇和LDL-C的水平3.04.05.0404550Kesaniemi YA依折麥布分布在小腸刷狀緣并在此抑制膽固醇吸

13、收（NPC1L1）依折麥布抑制全部腸內(nèi)膽固醇吸收的 54%導(dǎo)致:減少腸內(nèi)膽固醇向肝臟輸送減少肝臟膽固醇儲存，并增加血液內(nèi)的膽固醇清除不影響膽酸、TG和脂溶性維生素的吸收照片提供者Harry R. Davis, PhD. 同位素標(biāo)記的依折麥布局限在小腸刷狀緣膽固醇腸內(nèi)腔刷狀緣腸上皮細(xì)胞膽固醇從腸內(nèi)腔轉(zhuǎn)運而來，在腸上皮細(xì)胞內(nèi)處理依折麥布（益適純）: 獨特的作用機(jī)理依折麥布分布在小腸刷狀緣并在此抑制膽固醇吸收（NPC1L1）II相代謝確保良好的安全性依折麥布葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)非葡萄糖苷酸代謝產(chǎn)物經(jīng)大便排泄口服依折麥布葡萄糖苷酸代謝產(chǎn)物因不能通過小腸粘膜細(xì)胞，故于小腸腸腔中經(jīng)脫葡萄糖苷酸化而被吸收。膽

14、囊原藥葡萄糖苷酸代謝產(chǎn)物II相代謝確保良好的安全性依折麥布葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)非依折麥布（益適純）的代謝特點口服后迅速吸收并代謝為活性葡萄糖醛酸代謝物原藥和代謝物都能抑制膽固醇吸收葡萄糖醛酸代謝物比原藥能更有效抑制膽固醇吸收反復(fù)肝腸循環(huán)導(dǎo)致作用時間較長（半衰期22小時）不通過CYP450酶系代謝摘自van Heek M et al Br J Pharmacol 2000;129:17481754; Patrick JE et al Drug Metab Dispos 2002;30:430437.葡萄糖醛酸化葡萄糖醛酸代謝物依折麥布OHOGlucOFNFOHOHOFNF依折麥布（益適純）的代謝特

15、點口服后迅速吸收并代謝為活性葡他汀治療改變膽固醇吸收水平CHD患者應(yīng)用他汀類抑制膽固醇合成（烯膽烷醇）導(dǎo)致反應(yīng)性膽固醇吸收（膽甾烷醇）100Miettinen T.A.; Gylling H. et al J. Lab. Clin. Med 2003; 141: 131-7 菜油甾醇/膽固醇比率7550250212月 辛伐他汀 20-40mg (n=102); 阿托伐他汀 20-40 mg (n=105)膽甾烷醇/膽固醇比率膽固醇吸收指標(biāo)月從基線變化的 %-60-40-200 辛伐他汀 20-40mg (n=102); 阿托伐他汀 20-40 mg (n=105) 膽固醇； 烯膽烷醇/膽固醇比

16、率212膽固醇合成指標(biāo)他汀治療改變膽固醇吸收水平CHD患者應(yīng)用他汀類抑制膽固醇合成LDL-C/ 四分位數(shù)(mmol/l)5.138%34%25%17%重大冠脈事件%40353025201510501 2 3 4低膽固醇吸收高膽固醇吸收4S = Scandinavian Simvastatin Survival Study.Miettinen et al. BMJ. 1998;316:1127相對風(fēng)險安慰劑 (n=434)辛伐他汀20-40 mg (n=434)對辛伐他汀低反應(yīng)4S亞組研究在膽固醇吸收最高四分位患者中辛伐他汀不降低重大冠脈事件LDL-C/ 四分位數(shù)TC=total cholest

17、erol.Adapted from Assmann G, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(1):249259.合成指標(biāo)與 TC 比率吸收指標(biāo)與 TC 比率辛伐他汀對吸收與合成的反作用益適純的作用與辛伐他汀相反依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療的互補(bǔ)效應(yīng)抑制膽固醇吸收或合成是否會導(dǎo)致相對作用途徑的上調(diào)？TC=total cholesterol.合成指標(biāo)與 TCaP0.001 vs placebo; bP0.001 vs ezetimibe 10 mg; cP0.001 vs simvastatin 10 to 80 mg.TC=total cholesterol.Ada

18、pted from Assmann G, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(1):249259.谷甾醇與總膽固醇比率菜油甾醇與總膽固醇比率第12周自基線變化率（ %）aa,ba,b,caa,ba,c0204030104010205030安慰劑 (n=62)依折麥布 10 mg (n=55)辛伐他汀 10 to 80 mg (n=232)依折麥布/辛伐他汀 10/10 to 10/80 mg (n=229)益適純/辛伐他汀降低植物固醇與TC的比率膽固醇吸收指標(biāo)aP0.001 vs placebo; bP0.001 aP0.001 vs placebo; bP0.

19、001 vs ezetimibe 10 mg; cP0.001 vs simvastatin 10 to 80 mg; dP=0.002 vs placebo.Adapted from Assmann G, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(1):249259.aa,ba,b,cda,ba,b,c7-烯膽脘醇與總膽固醇比率24-脫氫膽固醇與總膽固醇比率040806020402060Placebo (n=62)Ezetimibe 10 mg (n=55)Simvastatin 10 to 80 mg (n=232)Ezetimibe/simvastatin 10

20、/10 to 10/80 mg (n=229)益適純/辛伐他汀降低前體甾醇與TC的比率膽固醇合成指標(biāo)第12周自基線變化率（ %）aP0.001 vs placebo; bP0.001 益適純聯(lián)合他汀雙重抑制 降LDL-C可達(dá)60%益適純聯(lián)合他汀平均 變化%10 mg依折麥布 10 mg+辛伐他汀10 mg80 mg40 mg20 mg辛伐他汀* 聯(lián)合治療與單用他汀比較 p0.01Davidson, JACC 2002;40:2125益適純聯(lián)合辛伐他?。航档蚅DL-C療效優(yōu)于他汀劑量加倍平均 變化%10 mg依折麥布 10 mg80 mg40 m益適純與他汀類聯(lián)合用藥: 研究結(jié)果的一致性Regi

21、stration File, MSP; Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40:2125-2134; Melani L et al Eur Heart J 2003;24:717-728.與單用他汀類相比，益適純聯(lián)合他汀治療進(jìn)一步降低LDL-C達(dá)19-24%正在進(jìn)行的他汀類治療研究結(jié)束時的平均 LDL-C (mmol/L)單用他汀類他汀類 + 益適純2.73.43.4辛伐他汀開始阿托伐他汀開始洛伐他汀開始普伐他汀開始2.02.62.22.92.82.73.423%24%19%21%21%.51.52.533.5012.51.52.533.5012

22、益適純與他汀類聯(lián)合用藥: 研究結(jié)果的一致性Registra聯(lián)合治療一步到位三步劑量翻倍102030405060LDLC 降低 % 0他汀 10 mg20 mg40 mg80 mg他汀 10 mg+ 益適純 10 mg額外的LDL-C降低: 一步還是三步?+6%+6%+6%+25%雙重抑制 顯著降低LDL-C聯(lián)合治療一步到位三步劑量翻倍102030405060LDLEASE研究他汀加用依折麥布的有效性研究Ezetimibe Add-On to Statin for Effectiveness (EASE) TrialEASE研究他汀加用依折麥布的有效性研究Ezetimi研究設(shè)計聯(lián)合治療 (依折麥

23、布 + 他汀) (n=2020)他汀 + 安慰劑 (n=1010) 第 0 天 第 6 周2:1 隨機(jī)(N=3030)穩(wěn)定劑量的他汀治療TA Pearson, et al. Mayo Clin Proc. 2005;80(5):587-595EASE研究研究設(shè)計聯(lián)合治療 (依折麥布 + 他汀) (n=2020)他在全部和NCEP冠心病危險分層人群中LDL-C降幅LS=least squares各組間差異，p0.001LDL-C 自基線的平均降幅05101520302525.82.725.11.123.84.125.75.8安慰劑 + 他汀依折麥布 + 他汀全部人群冠心病或冠心病等危癥無冠心病且

24、 2 個危險因素?zé)o冠心病且 2 個危險因素(n=763)(n=1496)(n=968)(n=1940)(n=164)(n=354)(n=41)(n=90)TA Pearson, et al. Mayo Clin Proc. 2005;80(5):587-595EASE研究在全部和NCEP冠心病危險分層人群中LDL-C降幅LS=l在全部和NCEP冠心病危險分層人群中達(dá)到LDL-C治療目標(biāo)的患者百分比*達(dá)標(biāo)患者百分比 %全部人群冠心病或冠心病等危癥*Patients not at goal at baselinep0.001 for all between-treatment difference

25、sPlacebo + statin Ezetimibe + statin10040800602071.020.669.517.375.132.290.752.4(n=1584)(n=783)(n=1276)(n=641)(n=265)(n=121)(n=43)(n=21)無冠心病且 2 個危險因素?zé)o冠心病且 2 個危險因素TA Pearson, et al. Mayo Clin Proc. 2005;80(5):587-595EASE研究在全部和NCEP冠心病危險分層人群中達(dá)到LDL-C治療目標(biāo)EASE 研究：肝臟和肌肉 安全性特性參數(shù)安慰劑 + 他汀(n=992)(患者%)依折麥布 + 他汀

26、(n=1965)(患者%)p 值A(chǔ)LT 3 ULN*0.20.4NSAST 3 ULN*0.10.2NSCK 10 ULN 伴或不伴有肌肉癥狀0.00.0NS* 結(jié)果基于兩次連續(xù)測定或單次測定，最后一次測定值 3倍正常上限, 或 最后一次劑量調(diào)整后測定值 3倍正常上限，但間隔2天以上再次測定值3倍正常上限。ALT = 谷丙轉(zhuǎn)氨酶, AST = 谷草轉(zhuǎn)氨酶, ULN = 正常上限, CK = 肌酸磷酸激酶TA Pearson, et al. Mayo Clin Proc. 2005;80(5):587-595EASE研究EASE 研究：肝臟和肌肉 安全性特性參數(shù)安慰劑 + 他汀CHD和/或糖尿病

27、患者換用依折麥布/辛伐他汀與加倍劑量他汀類的比較The Ezetimibe And Simvastatin vs doublE statin reach new lipid treatment GoalsEASEGO研究CHD和/或糖尿病患者換用依折麥布/辛伐他汀與加倍劑量他汀類辛伐他汀 40 mg (n=115)研究設(shè)計EASEGO研究CHD=冠心??；LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇。引自 Roeters van Lennep HWO, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(3):685694.基線他汀類治療：阿托伐他汀10 mg基線他汀類治療：辛伐他汀 20 m

28、g臨床訪視 1臨床訪視 2臨床訪視 3隨訪依折麥布/辛伐他汀 10/20 mg (n=110)阿托伐他汀 20 mg (n=74)依折麥布/辛伐他汀 10/20 mg (n=68)第1周篩選第0周隨機(jī)分組開始研究治療第12周結(jié)束研究治療第+2周監(jiān)測不良事件篩選開放性治療隨訪患者CHD和/或糖尿病他汀類治療達(dá)到LDL-C 2.5 mmol/L 辛伐他汀 40 mg (n=115)研究設(shè)計EASEGO研究換用依折麥布/辛伐他汀優(yōu)于加倍劑量他汀類EASEGO研究A主要研究終點：達(dá)到LDL-C 2.5 mmol/L (97 mg/dL）目標(biāo)的患者百分比bP0.0001，與加倍劑量他汀類相比引自Roeters van Lennep HWO, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(3):685694.依折麥布/辛伐他汀劑量加倍，阿托伐他汀至20 mg或辛伐他汀至40 mgLDL-C 2.5 mmol/LaLDL-C 2.0 mmol/L26%(n=189)67%(n=178)0