德拉馬尼片Delamanid-詳細(xì)說明書與重點

1、德拉馬尼片Delamanid漢語拼音:De La Ma Ni Pian【成份】化學(xué)名稱：（2R）-2-甲基-6-硝基-2-（4-4-4-（三氟甲氧基）苯氧基哌咤-1-基苯氧基）甲基-2,3 -二氫咪建并2,1-b嗯詠，【性狀】本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色至淡黃色?！具m應(yīng)癥】在因耐藥或耐受性原因而無法組成有效治療方案的指征下,本品可作為聯(lián)合治療方案的 一局部，用于成人耐多藥肺結(jié)核（MDR-TB）患者的治療。應(yīng)該參考合理使用抗菌藥物的官方指南?！疽?guī)格】50mg【用法用量】應(yīng)該由對耐多藥結(jié)核分枝桿菌控制方面具有豐富經(jīng)驗的醫(yī)師負(fù)責(zé)啟動德拉馬尼治療并 進(jìn)行監(jiān)測。德拉馬尼只能作為耐多藥肺結(jié)核（MDR-

2、TB）聯(lián)合治療方案的一局部。根據(jù)WHO 指南，在24周的德拉馬尼治療階段結(jié)束后應(yīng)該繼續(xù)接受聯(lián)合治療方案的治療。建議通過直接觀察治療（DOT）給予德拉馬尼。劑量-成人：推薦劑量為每次lOOmg,每日兩次，連續(xù)服用24周。老年患者（65歲）：尚無老年人群用藥數(shù)據(jù)腎功能損傷患者：對于輕度和中度腎功能損傷的患者，無需調(diào)整劑量。尚無德拉馬尼在 重度腎功能損傷患者中的應(yīng)用數(shù)據(jù)，因此不建議在該人群使用德拉馬尼。肝功能損傷：對于輕度肝功能損傷的患者，無需調(diào)整劑量。不建議在中度至重度肝功能 損傷患者使用德拉馬尼。兒科人群：德拉馬尼在兒童和18歲以下青少年中的平安性和有效性尚不明確。尚無可 參考數(shù)據(jù)。服藥方法-餐

3、后口服?！揪菊Z】請仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用.為了防止本品耐藥菌的產(chǎn)生，應(yīng)在對結(jié)核病治療有充分知識與經(jīng)驗的醫(yī)師指導(dǎo)下， 與其他治療耐多藥肺結(jié)核的藥物聯(lián)合使用。.服用本品后，可能會出現(xiàn)QT間期延長。因此，在服藥前以及服藥期間應(yīng)定期進(jìn)行 心電圖等檢查，在權(quán)衡風(fēng)險與獲益的基礎(chǔ)上，慎重使用。【不良反響】平安特性總結(jié)-下文描述的藥物不良反響發(fā)生率基于一項涉及481名MDR-TB患者的雙 盲對照臨床試驗數(shù)據(jù)。在該項試驗中，321名患者接受了德拉馬尼聯(lián)合最正確背景治療（OBR）。 由于數(shù)據(jù)集大小有限，因此目前尚不能明確區(qū)分下述不良反響到底歸因于OBR治療還是德 拉馬尼。已經(jīng)將心電圖QTc間期延長確定

4、為德拉馬尼治療的最大平安性隱患。導(dǎo)致QTc間期延 長的主要因素為低白蛋白血癥（尤其低于2.8g/dl）。其他重要藥物不良反響還包括焦慮、感 覺異常和震顫。接受德拉馬尼治療的患者中發(fā)生率最高的不良反響（發(fā)生率10冊包括惡心（38.3%）、 嘔吐（33%）和頭暈（30.2%） o不良反響列表-上述雙盲對照臨床試驗中接受德拉馬尼治療的321名患者中至少有1名 患者報告了下表中列舉的不良反響。藥物不良反響的命名依據(jù)為MedDRA系統(tǒng)器官分類和 首選術(shù)語。在每項系統(tǒng)器官分類中，又以不良反響發(fā)生率分為很常見（，1/10）、常見（三 1/100 至1/10）、不常見（N 1/1,000 至1/100）、罕見

5、（21/10,000 至1/1,000）、極其罕 見（1/10,000）和未知（無法通過現(xiàn)有數(shù)據(jù)估計）。每個發(fā)生率分類中，又按照嚴(yán)重程度的 降序排列。頻率 系統(tǒng)器舐類、很常見。常見一不常見7感染及侵染類疾病一帶狀皰疹、口咽念珠菌病、花斑 癖*血液及淋巴系統(tǒng)疾 病口網(wǎng)織細(xì)胞過多癥口貧血*、嗜酸粒細(xì)胞熠 多癥”白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥d代謝及營養(yǎng)類疾病2低鉀血癥、食欲下降、高尿酸血癥3高甘油三酯血癥-脫水、低鈣血癥、高膽固鑿血癥精神病類失眠精神異常、激動、焦慮 和焦慮癥、抑郁和心境 抑郁、躁動一攻擊、被害妄想型障礙、驚恐障 礙、情緒壓抑的適應(yīng)障礙、神經(jīng) 癥、煩躁不安、精神障礙、睡眠 障礙、性欲增

6、強(qiáng)”各類精神系統(tǒng)疾病小頭暈*、頭痛、感覺錯亂、震顫周圍神經(jīng)病、嗜睡*、 感覺減退困倦、平衡障礙、神經(jīng)根痛、睡 眠質(zhì)量差眼器官疾病d干眼*、畏光過敏性結(jié)膜炎”耳及迷路類疾病。耳嗚耳痛，不良反響描述-ECGQT間期延長：接受德拉馬尼（每次lOOmg、每日兩次）治療的患者 中有9.9%報告了心電圖QT間期延長（發(fā)生率分類為常見），相比之下接受撫慰劑+OBR治 療的患者中只有3.8%報告該事件。該ADR不伴隨臨床病癥。QTcF間期500msec的發(fā)生率不常見，只在1名患者（1/321） 中觀察到。無伴發(fā)臨床病癥，該事件得以解決?？傮w而言，德拉馬尼每日兩次+OBR組的321 名患者中，共有12名患者的Q

7、TcF變化幅度60ms,相比之下?lián)嵛縿?OBR組沒有患者（0%） 出現(xiàn)QTcF變化幅度60ms。低白蛋白血癥的存在與QTc間期延長風(fēng)險增加相關(guān)。已經(jīng)將心 電圖QTc間期延長確定為德拉馬尼治療的最大平安性隱患。因此在【禁忌】中描述了禁忌 癥，并在【考前須知】中給出了警告。促成QTc間期延長的主要因素為低白蛋白血癥（尤其 低于2.8g/dl）和低鉀血癥。因此，建議對白蛋白水平、血清電解質(zhì)和心電圖進(jìn)行高頻率監(jiān) 測。心悸：服用德拉馬尼100mg+OBR每日兩次的患者 心悸的發(fā)生率為8.1% （發(fā)生率分類 為常見），相比之下服用撫慰劑+OBR每日兩次的患者為6.3%O【禁忌】.對本品活性成份或任何輔料有

8、過敏史的患者禁用。.血清白蛋白2.8 g/dL的患者禁用。.正在服用CYP3A強(qiáng)誘導(dǎo)劑類藥品（如卡馬西平）的患者禁用。.孕婦或可能妊娠的婦女禁用?！究记绊氈縇沒有連續(xù)服藥24周以上的治療相關(guān)數(shù)據(jù)。2.沒有治療以下疾病的臨床數(shù)據(jù)：肺外結(jié)核?。ɡ缰袠猩窠?jīng)系統(tǒng)、骨骼）；結(jié)核分枝桿菌復(fù)合菌群以外的分枝桿菌導(dǎo)致的感染；結(jié)核分枝桿菌潛伏感染。.沒有關(guān)于德拉馬尼聯(lián)合治療藥物敏感性結(jié)核分枝桿菌的臨床數(shù)據(jù)。.根據(jù)WHO建議，德拉馬尼必須在MDR-TB的聯(lián)合治療方案中使用，以防止產(chǎn)生耐藥 性。治療期間已經(jīng)出現(xiàn)德拉馬尼耐藥。當(dāng)與少數(shù)幾種具有預(yù)期活性的藥物和/或當(dāng)附加藥物 不屬于最有效的抗結(jié)核分枝桿菌藥物同時使用

9、時，德拉馬尼的選擇性耐藥風(fēng)險似乎會增加。 此外，有限的臨床數(shù)據(jù)說明，在對利福平和異煙月井耐藥、但對其他藥物敏感的MDR-TB的 治療方案中加入德拉馬尼后，療效最正確，而將德拉馬尼用于治療XDR-TB的最正確治療方案的 一局部時，療效最差。.QT間期延長在接受德拉馬尼治療的患者中觀察到了 QT間期延長。在治療的前610 周，QT間期延長隨時間緩慢增加，之后保持穩(wěn)定。QTc間期延長與德拉馬尼主要代謝產(chǎn)物 DM-6705密切相關(guān)。血漿白蛋白和CYP3A分別可調(diào)節(jié)DM-6705的形成和代謝（見下文的 特殊考前須知）。QT間期延長作用的幅度：在一項服用德拉馬尼每日兩次、每次lOOmg的MDR-TB患 者

10、為對象的撫慰劑對照研究中，與基線相比，撫慰劑校正后的QTcF平均增加幅度為第1個 月7.6ms,第2個月12.1ms。試驗期間,月的患者在某些時刻增加幅度到達(dá)60ms或以上, 1名患者的QTcF間期500ms。無尖端扭轉(zhuǎn)型病例（TorsadesdePointes）或?qū)е滦穆墒СＷ?用的時間相關(guān)性事件。一般建議：建議在德拉馬尼治療開始前獲得心電圖（ECG）檢查結(jié)果，在整個德拉馬尼 治療期間每月檢查一次。如果在德拉馬尼首次給藥前或治療期間觀察到QTcF500ms,那么不 應(yīng)開始給藥或停止德拉馬尼治療。如果男性/女性患者在德拉馬尼治療期間QTc間期持續(xù)時 間超過450/470ms,那么這些患者應(yīng)該接

11、受頻率更高的心電圖監(jiān)測。同時還建議在基線時檢查 血清電解質(zhì)，例如鉀，如果結(jié)果異常那么進(jìn)行糾正。.特殊考前須知心臟危險因素：對有以下風(fēng)險因素的患者不得啟動德拉馬尼治療，除非經(jīng)權(quán)衡潛在獲益大于潛在風(fēng)險。此類患者在整個德拉馬尼治療期間應(yīng)該接受高頻率的心電圖監(jiān)測。1）先天性QT間期延長或患任何可延長QT間期的疾病或QTc500ms ；2）病癥性心律失常病史或患有臨床相關(guān)性心動過緩；3）任何可誘發(fā)心律失常的心臟疾病，例如嚴(yán)重高血壓、左心室肥大（包括肥厚型心肌 病）或充血性心力衰竭伴隨左心室射血分?jǐn)?shù)下降；4）電解質(zhì)紊亂，尤其是低鉀血癥、低鈣血癥或低鎂血癥；5）正在服用可延長QTc間期的藥物。此類藥物包括（

12、但不限于）：抗心律失常藥物，例如胺碘酮、丙叱胺、多非利特、伊布利特、普魯卡因胺、奎尼丁、 氫化奎尼丁、索他洛爾等；抗精神病藥，如吩曝嗪、舍口引跺、舒托必利、氯丙嗪、氟哌咤醇、美索達(dá)嗪、匹莫齊 特或硫利達(dá)嗪，以及抗抑郁藥；某些抗生素，包括：大環(huán)內(nèi)酯類，如紅霉素、克拉霉素等；莫西沙星、司帕沙星（見【考前須知】關(guān)于與其他氟口奎諾酮類藥物聯(lián)合用藥）；三睫類抗真菌藥；噴他瞇；沙奎那韋；某些非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，例如特非那定、阿司咪嚶、咪嗖斯汀等。6）西沙必利、氟哌利多、多潘立酮、芳普地爾、二苯馬尼、普羅布考、左美沙醇、美 沙酮、長春堿類、三氧化二珅。低白蛋白血癥在一項臨床研究中，接受德拉馬尼治療的患者中低白

13、蛋白血癥的存在可增加QTc間期 延長的風(fēng)險。白蛋白2.8g/dL的患者禁止使用德拉馬尼。開始接受德拉馬尼治療時血清白 蛋白3.4g/dL的患者，或在治療期間血清白蛋白下降至該范圍的患者，在整個德拉馬尼治 療期間應(yīng)該接受高頻率的心電圖監(jiān)測。與CYP3A強(qiáng)抑制劑聯(lián)合使用德拉馬尼與CYP3A強(qiáng)抑制劑（洛匹那韋/利托那韋）聯(lián)合使用導(dǎo)致代謝產(chǎn)物DM-6705 的暴露量增加30%,而該代謝產(chǎn)物暴露量的增加會導(dǎo)致QTc間期延長。因此，如果認(rèn)為必 須要將德拉馬尼與任何CYP3A強(qiáng)抑制劑聯(lián)合使用，那么建議在整個德拉馬尼治療期間對患者 進(jìn)行高頻率的心電圖監(jiān)測。德拉馬尼與唯諾酮類聯(lián)合使用：所有QTcF延長超過60m

14、s的發(fā)生都與氟口奎諾酮合并用 藥有關(guān)。因此，如果為了組成適當(dāng)?shù)腗DR-TB治療方案而不可防止地需要聯(lián)合使用這兩類 藥物，那么建議在整個德拉馬尼治療期間對患者進(jìn)行高頻率的心電圖監(jiān)測。肝功能異常：對于中度至重度肝功能異常患者，不建議使用本品。HIV感染患者：在接受抗HIV合并治療的患者中尚無德拉馬尼應(yīng)用經(jīng)驗。德拉馬尼有效性數(shù)據(jù)的局限性當(dāng)前證據(jù)除了來自在MDR-TB治療結(jié)束后提供的長期轉(zhuǎn)歸結(jié)果，還來自一項為期2個 月的隨機(jī)對照試驗和一項為期6個月的開放性擴(kuò)展試驗。生物轉(zhuǎn)化和消除：尚未充分說明德拉馬尼在人體內(nèi)的完整代謝特征。因此，還不能確切 預(yù)測德拉馬尼可能會發(fā)生的具有臨床意義的潛在藥物相互作用以及可

15、能的后果，包括對QTc 間期的總體作用。輔料：本品中含有乳糖?；加幸韵录膊〉幕颊卟荒芊帽酒罚汉币姷倪z傳性半乳糖不耐 受、Lapp乳糖酶缺乏以及葡萄糖-半乳糖吸收不良。7.對駕駛和機(jī)械使用的影響尚未研究對駕駛和機(jī)械使用能力的影響。然而，如果患者出現(xiàn)任何可能會影響駕駛或機(jī) 械使用能力的不良反響（例如頭痛和震顫很常見），那么建議患者在治療期間不要駕駛或操作 機(jī)械?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】妊娠：德拉馬尼在妊娠女性中的應(yīng)用數(shù)據(jù)極其有限。動物研究顯示德拉馬尼具有生殖毒 性。不建議妊娠女性或育齡期女性使用德拉馬尼，除非采取可靠的避孕措施。哺乳：尚不明確德拉馬尼或其代謝產(chǎn)物是否會在人類乳汁中分布。動物試驗中

16、的已有藥 代動力學(xué)數(shù)據(jù)說明德拉馬尼和/或其代謝產(chǎn)物可在乳汁中分布。由于不能排除對母乳喂養(yǎng)嬰 幼兒的潛在風(fēng)險，因此不建議在德拉馬尼治療期間進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。生育能力：德拉馬尼對雄性和雌性動物的生育能力無影響。無德拉馬尼對人類生育能力影響方面的臨床數(shù)據(jù)。【兒童用藥】低出生體重兒、新生兒、嬰兒、幼兒或兒童用藥的平安性尚未確認(rèn)。沒有18歲以下患 者的用藥經(jīng)驗?！纠夏昊颊哂盟帯恳话闱闆r下，老年人的生理功能下降，應(yīng)觀察患者狀態(tài)，慎重用藥?！舅幬镞^量】尚未在臨床試驗中觀察到德拉馬尼的過量服藥病例。然而，附加臨床數(shù)據(jù)說明，在服藥 德拉馬尼每次200 mg、每日兩次（即德拉馬尼的每日總劑量400 mg）的患者中，總

17、體平安 特性與接受推薦劑量（每次100 mg、每日兩次）的患者相當(dāng)。但是觀察到某些反響的發(fā)生 率較高，且QT間期延長的發(fā)生率呈劑量相關(guān)性增加。對于過量治療應(yīng)該立即采取措施，以 便將德拉馬尼從胃腸道中清除,并根據(jù)需要給予支持性護(hù)理。應(yīng)該實施高頻率的心電圖監(jiān)測?！九R床試驗】臨床研究數(shù)據(jù)：一項雙盲撫慰劑對照研究中，161名MDR-TB患者接受了 8周的德拉 馬尼（劑量為每次100mg、每日兩次）聯(lián)合WHO推薦的個性化OBR治療。下表中列舉了 在德拉馬尼+OBR與撫慰劑+OBR治療組中基線時痰培養(yǎng)陽性患者中觀察到的2個月痰培養(yǎng) 轉(zhuǎn)陰（SCC）（即由結(jié)核分枝桿菌生長變?yōu)榈?個月無生長）：MGIT?：結(jié)核

18、分枝桿菌生長指示管液體培養(yǎng)基系統(tǒng)。n二2個月時出現(xiàn)SCC的受試者人 數(shù)?！舅幚矶纠怼克幚碜饔茫旱吕R尼可抑制結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁中分支菌酸的合成。體外試驗顯示，德 拉馬尼對多種結(jié)核分枝桿菌臨床別離株具有抗菌活性，包括對一線治療藥物乙胺丁醇、異煙 腫、比嗪酰胺、利福平和鏈霉素耐藥的菌株,對細(xì)胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌和牛型分枝桿菌BCG也 有抗菌活性；此外，對引發(fā)人類結(jié)核病的結(jié)核分枝桿菌復(fù)合物有抗菌活性，包括結(jié)核分枝桿 菌、非洲分枝桿菌、牛型分枝桿菌、田鼠分枝桿菌、山羊分枝桿菌和海豹分枝桿菌。德拉馬 尼在低氧環(huán)境中抗結(jié)核病的療效強(qiáng)于其他抗結(jié)核病藥物。耐藥性：結(jié)核分枝桿菌以下5個輔酶F420基因的任一基因缺陷

19、突變均可引起德拉馬尼 耐藥：ddn、fgd、fbiA、fbiB、fbiC。自發(fā)性德拉馬尼耐藥的體外發(fā)生頻率與異煙腫相似，高 于利福平。未見與現(xiàn)階段使用的抗結(jié)核病藥物的交叉耐藥性。毒理研究：遺傳毒性：德拉馬尼Ames試驗、小鼠淋巴瘤TK試驗、小鼠體內(nèi)骨髓微核 試驗和德拉馬尼代謝產(chǎn)物DM-6704、DM-6705. DM-6706的Ames試驗、大鼠骨髓微核試 驗結(jié)果均為陰性。生殖毒性：雄性大鼠從交配前14天至交配成功，雌性大鼠從交配前14天至妊娠第6 天，經(jīng)口給予德拉馬尼3、30、300mg/kg,未見對生育力以及早期胚胎發(fā)育的影響。大鼠妊 娠第7天至第17天，經(jīng)口給予德拉馬尼3、30、300m

20、g/kg,未見對妊娠動物和胚胎的影響。 兔妊娠第6天至第18天,經(jīng)口給予德拉馬尼20、30mg/kg,母體動物出現(xiàn)死亡；在10mg/kg 的可耐受劑量水平下，母體動物可見體重減輕、攝食量減少和輕度出血性改變，早期胚胎吸 收率增加。大鼠妊娠第6天至哺乳期第20天，經(jīng)口給予德拉馬尼3、30、300mg/kg,未見 對圍產(chǎn)期動物一般狀態(tài)或幼仔生長發(fā)育的影響。致癌性：小鼠和大鼠連續(xù)104周經(jīng)口給予德拉馬尼3、30、300mg/kg,未見致癌性變 化。幼年動物毒性幼年大鼠從第4天開始給藥10周，經(jīng)口給予德拉馬尼3、30、300mg/kg, 可見APTT或PT延長；300mg/kg劑量下，可見黃體數(shù)量減少

21、。【藥代動力學(xué)】吸收：當(dāng)與標(biāo)準(zhǔn)餐一起服用時，德拉馬尼的口服生物利用度提高，大約是空腹條件下的 2.7倍。德拉馬尼的血漿暴露增加低于劑量的增加比例。分布：德拉馬尼可高度結(jié)合所有血漿蛋白，總蛋白結(jié)合率N99.5%。德拉馬尼的表觀分 布容積較大（Vz/F為2100L）。生物轉(zhuǎn)化：德拉馬尼主要在血漿中由白蛋白代謝，CYP3A4介導(dǎo)的代謝程度較低。尚未 說明德拉馬尼的完整代謝特征，如果發(fā)現(xiàn)有效的未知代謝產(chǎn)物，有可能會與其他合并用藥發(fā) 生藥物相互作用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的代謝產(chǎn)物未表現(xiàn)出抗分枝桿菌活性，但某些代謝產(chǎn)物會導(dǎo)致 QTc間期延長，主要是DM-6705。已發(fā)現(xiàn)的代謝產(chǎn)物的濃度在6-10周后逐漸增加至穩(wěn)態(tài)。消

22、除德拉馬尼從血漿中的消除tl/2為3038小時。德拉馬尼不經(jīng)尿液排泄。兒科人群：尚未在兒科人群中進(jìn)行研究。腎功能異?；颊撸簭哪蛞褐谢厥盏牡吕R尼缺乏口服劑量的5%o輕度腎功能異常 （50ml/mincrcln肝功能異?；颊撸狠p度肝功能異常患者無需劑量調(diào)整。不建議在中度至重度肝功能損害 患者中使用德拉馬尼。老年患者（265歲）：臨床試驗中未入組265歲的患者?！舅幬锵嗷プ饔谩可形闯浞终f明德拉馬尼的完整代謝過程和消除模式。其他藥品對本品的影響細(xì)胞色素P450 3A4誘導(dǎo)劑-以健康受試者為對象的臨床藥物相互作用研究說明德拉馬 尼暴露量下降，在細(xì)胞色素P450 （CYP） 3A4強(qiáng)抑制劑（利福平300 mg、每日一次）與德 拉馬尼（200 mg、每日一次）合并用藥15天后下降幅度到達(dá)45%。當(dāng)?shù)吕R尼（每日兩次、 每次100 mg）與弱誘導(dǎo)劑依法韋侖（每日一次、每次600 mg、持續(xù)用藥10天）聯(lián)合使用 時，未觀察到臨床相關(guān)性德拉馬尼暴露量下降?？笻IV藥物-以健康受試者為對象的臨床藥物相互作用研究中，采用了以下給藥方法： 單獨給予德拉馬尼（每次100 mg、每日兩次）以及與替諾福韋（每次300、每日一次）或 洛匹那韋/利托那韋（每次400/100 mg、每日一次）聯(lián)合使用14天，與依法韋侖聯(lián)合使用 10天（每次600 mg、每日一次）。與抗HIV藥物替諾