藥理學(xué)抗帕金森病藥SYSH課件

1、第十三章抗帕金森病藥和治療阿爾茨海默病藥第十三章抗帕金森病藥和治療阿爾茨海默病藥22022/10/9第一節(jié) 抗帕金森病藥 22022/10/3第一節(jié) 抗帕金森病藥 32022/10/9概念：帕金森病 (PD）震顫麻痹 是一種以進(jìn)行性錐體外系功能障礙為主要表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾?。槁约膊。?由英國(guó)人James Parkinson首次描述。 屬錐體外系疾病。32022/10/3概念：帕金森病 (PD）震顫麻痹 在1996年亞特蘭大奧運(yùn)會(huì)上，當(dāng)患有帕金森癥的拳壇傳奇人物穆罕默德阿里顫抖地接過(guò)火炬時(shí)，全世界人都能看到他因?yàn)椴⊥炊共蛔《秳?dòng)的雙手。在圣火映照下，盡管阿里行動(dòng)遲緩、雙手顫抖，但他的

2、面孔顯得無(wú)比堅(jiān)毅，充滿(mǎn)了感染力，那一刻成為奧運(yùn)會(huì)史上最感人的鏡頭之一拳王阿里在老年時(shí)期所患的就是帕金森氏病阿里與帕金森病 在1996年亞特蘭大奧運(yùn)會(huì)上，當(dāng)患有帕金森癥的鄧小平與帕金森病 一代偉人鄧小平終因在患帕金森病晚期，并發(fā)肺部感染，呼吸循環(huán)功能衰竭，搶救無(wú)效而離開(kāi)人世。根據(jù)醫(yī)生解釋?zhuān)男呐K健康，肝脾也好，沒(méi)有老年人常見(jiàn)的糖尿病或者前列腺炎，致命的問(wèn)題發(fā)生在神經(jīng)系統(tǒng)，這在醫(yī)學(xué)上叫做“帕金森綜合癥”，是一種沒(méi)有辦法根治的疾病。 鄧小平與帕金森病 一代偉人鄧小平終因在患帕金森病晚 PD四組征候群 靜止性震顫 肌肉僵直 ：肌張力增強(qiáng) 運(yùn)動(dòng)困難、面具臉 運(yùn)動(dòng)障礙 姿勢(shì)異常 PD四組征候群藥理學(xué)抗帕

3、金森病藥SYSH課件藥理學(xué)抗帕金森病藥SYSH課件4. 帕金森病的病因?qū)W說(shuō) 4.1 多巴胺缺失學(xué)說(shuō) PD是由于紋狀體內(nèi)多巴胺(DA)減少所致，而紋狀體內(nèi)DA的減少主要是由于黑質(zhì)受損變性所致。4. 帕金森病的病因?qū)W說(shuō) 4.1 多巴胺缺失黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)紋狀體脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元 尾核 膽堿 能神經(jīng)殼核（+）脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元黑質(zhì)病變多巴胺合成多巴胺能神經(jīng)功能膽堿能神經(jīng)功能相對(duì) 帕金森病運(yùn)動(dòng)障礙(-)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)紋狀體脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元 尾核 膽堿 能神多巴胺神經(jīng)增強(qiáng)藥多巴胺神經(jīng)功能乙酰膽堿神經(jīng)功能帕金森?。哄F體外系統(tǒng)（黑質(zhì)紋狀體）多巴胺/乙酰膽堿神經(jīng)功能失調(diào)中樞抗膽堿藥物多巴胺神經(jīng)增強(qiáng)藥多巴胺

4、神經(jīng)功能乙酰膽堿神經(jīng)功能帕金森?。哄F體4.2 氧化應(yīng)激-自由基學(xué)說(shuō)氧化應(yīng)激-自由基學(xué)說(shuō) 即DA氧化代謝過(guò)程中產(chǎn)生H2O2和超氧陰離子（O 2 -.）, 在黑質(zhì)部位Fe3+催化下生成O2+ 和OH- 兩種自由基；而此時(shí)黑質(zhì)線粒體中復(fù)合物I （Complex I）活性降低，抗氧化物（尤以谷胱甘肽）消失，無(wú)法清除自由基。自由基通過(guò)氧化神經(jīng)膜類(lèi)脂，破壞DA神經(jīng)細(xì)胞膜功能或直接破壞細(xì)胞DNA，最終導(dǎo)致神經(jīng)元變性。4.2 氧化應(yīng)激-自由基學(xué)說(shuō)氧化應(yīng)激-自由基學(xué)說(shuō) 即D 以上氧化應(yīng)激自由基學(xué)說(shuō)，又啟發(fā)另一種新的治療思路，抗氧化治療。即采用MAO-BI和維生素E等抗氧化藥物治療早期PD作為首選治療方案，以保護(hù)

5、神經(jīng)細(xì)胞，延緩PD病變進(jìn)程；在病人病情許可的前題下，應(yīng)盡量延緩使用左旋多巴的時(shí)間。或者采用MAO-BI、抗氧化劑（VitE）與左旋多巴合用以減少左旋多巴的用量。這是PD治療上一次較大的進(jìn)展和傳統(tǒng)觀念的轉(zhuǎn)變。新的治療思路 以上氧化應(yīng)激自由基學(xué)說(shuō)，又啟發(fā)另一種新的治藥物：1.多巴胺前體藥物（左旋多巴）2.外周多巴脫羧酶抑制藥（卡比多巴和芐絲肼）3.多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)促釋藥（金剛烷胺）4.多巴胺受體激動(dòng)劑（溴隱亭）5.單胺氧化酶抑制藥（司來(lái)吉蘭）等。一、中樞多巴胺神經(jīng)增強(qiáng)藥藥物：一、中樞多巴胺神經(jīng)增強(qiáng)藥1.多巴胺前體藥物左旋多巴 （ LDOPA ）由酪氨酸合成兒茶酚胺的中間物 ，即DA的前體?！倔w內(nèi)過(guò)

6、程】 吸收：口服 小腸 迅速吸收,0.52h達(dá)峰值， 影響因素：胃排空速度、胃pH值、高蛋白食物 排泄： 腎臟1.多巴胺前體藥物左旋多巴 （ LDOPA ）由酪氨酸左旋多巴 （L-dopa）【體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)與藥理作用的關(guān)系】腸、肝 L-芳香族氨基酸脫羧酶 99% 在外周 DA 不良反應(yīng)1%進(jìn)入中樞 DA 抗PD作用左旋多巴左旋多巴 （L-dopa）【體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)與藥理作用的關(guān)系】腸【藥理作用與臨床應(yīng)用】 1.抗帕金森氏病 ： 通過(guò)血腦屏障被黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元攝取， 脫羧為 DA ，補(bǔ)充遞質(zhì)。【藥理作用與臨床應(yīng)用】 1.抗帕金森氏病 ：特點(diǎn) 輕癥較好，重癥較差。 肌肉僵直、運(yùn)動(dòng)困難好，震顫差。 起

7、效慢 （23周） ，最大療效16個(gè)月； 療效逐漸下降，35年療效不顯著，藥效消失。 但對(duì)氯丙嗪引起的錐體外系反應(yīng)無(wú)效。 原因：氯丙嗪阻斷 DA 受體。【藥理作用與臨床應(yīng)用】預(yù)防：同時(shí)服用安托卡朋（COMT抑制藥）特點(diǎn) 輕癥較好，重癥較差?！舅幚碜饔门c臨床應(yīng)用】預(yù)防：同 偽遞質(zhì)學(xué)說(shuō)： 肝昏迷病人，由于肝功能障礙，血中苯乙胺、酪胺升高，在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)經(jīng)-羥化酶作用生成苯乙醇胺和章胺（偽遞質(zhì)），妨礙神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能。2治療肝昏迷 偽遞質(zhì)學(xué)說(shuō)：2治療肝昏迷治療作用：左旋多巴在體內(nèi)（特別在腦內(nèi)）轉(zhuǎn)變成去甲腎上腺素，恢復(fù)正常的神經(jīng)活動(dòng)，從而使肝昏迷患者意識(shí)蘇醒。 效果：能使肝昏迷患者的意識(shí)從昏迷轉(zhuǎn)變?yōu)榍澹?/p>

8、但不能改善肝功能，故不能根治。2治療肝昏迷治療作用：左旋多巴在體內(nèi)（特別在腦內(nèi)）轉(zhuǎn)變成去甲腎上腺素，恢大多是由于左旋多巴在體內(nèi)生成DA所致。1、早期反應(yīng) 胃腸道反應(yīng) 厭食、惡心、嘔吐、腹部不適。 原因：DA直接刺激胃腸道和興奮延腦嘔吐中樞的D2受體。 防治和處理： D2-R阻斷藥多潘立酮可消除惡心，嘔吐。 AADC抑制藥卡比多巴可預(yù)防。【不良反應(yīng)】大多是由于左旋多巴在體內(nèi)生成DA所致?！静涣挤磻?yīng)】 心血管反應(yīng) 體位性低血壓反應(yīng)，表現(xiàn)頭暈，偶見(jiàn)暈厥。原因： DA作用于交感神經(jīng)末梢反饋性抑制NE釋放。 DA作用于血管壁的DA受體，舒張血管。 心律失常，少數(shù)患者。 原因： DA興奮心臟1受體所。 有

9、效藥： 受體阻斷藥。 心血管反應(yīng) 體位性低血壓反應(yīng)，表現(xiàn)頭暈，偶見(jiàn)暈厥。2、長(zhǎng)期反應(yīng)（1）運(yùn)動(dòng)過(guò)多癥：面部肌群、手足、軀體不自主異常運(yùn)動(dòng)。服用2年以上者，發(fā)生率：90。 原因：服用大量LDOPA后， DA 受體過(guò)度興奮。 治療：DA 受體拮抗藥左旋千金藤啶堿可減輕不自主運(yùn)動(dòng)。 【不良反應(yīng)】2、長(zhǎng)期反應(yīng)【不良反應(yīng)】【不良反應(yīng)】（2）癥狀波動(dòng)：服用35年后，4080出現(xiàn)癥狀波動(dòng)：“開(kāi)關(guān)現(xiàn)象。 原因：與PD的發(fā)展導(dǎo)致DA 的貯存能力下降有關(guān)。 治療： LDOPA/氨基酸脫羧酶抑制藥緩釋劑等。即病人突然多動(dòng)不安（開(kāi)），而后又出現(xiàn)肌強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)不能（關(guān)），兩種現(xiàn)象可交替出現(xiàn)，嚴(yán)重妨礙患者的日常活動(dòng)。 【不良

10、反應(yīng)】（2）癥狀波動(dòng)：服用35年后，4080出現(xiàn)【不良反應(yīng)】（3）精神癥狀 ：1015出現(xiàn)精神錯(cuò)亂，表現(xiàn)：失眠、焦慮、惡夢(mèng)、狂躁、夢(mèng)幻、幻覺(jué)、幻視或抑郁癥。 原因：與DA過(guò)度興奮中腦一邊緣系統(tǒng)DA受體有關(guān)。 治療：非經(jīng)典安定劑氯氮平。【不良反應(yīng)】（3）精神癥狀 ：1015出現(xiàn)精神錯(cuò)亂，表現(xiàn)262022/10/9氨基酸脫羧酶（ADDC）抑制藥 卡比多巴、芐絲肼單胺氧化酶B（MAO-B）抑制劑 司來(lái)吉蘭兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT)抑制藥 硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋（二）左旋多巴的增效藥262022/10/3氨基酸脫羧酶（ADDC）抑制藥（二）左卡比多巴 、芐絲肼氨基酸脫羧酶（ADDC）抑制藥幫

11、你 外周氨基酸脫羧酶抑制劑，不能進(jìn)入中樞，可抑制外周的左旋多巴轉(zhuǎn)化為多巴胺，使進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的左旋多巴增加卡比多巴 、芐絲肼氨基酸脫羧酶（ADDC）抑制藥幫你 卡比多巴 、芐絲肼與左旋多巴合用意義： 1.提高腦內(nèi)多巴胺的濃度； 2.減少左旋多巴的用量，減少75%； 3.增強(qiáng)L-多巴的治療作用； 4.減輕外周不良反應(yīng)。氨基酸脫羧酶（ADDC）抑制藥卡比多巴 、芐絲肼與左旋多巴合用意義：氨基酸脫羧酶（ADDC心寧美（ 信尼麥） 左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）美多巴 左旋多巴：芐絲肼=41（100mg25mg）【復(fù)方制劑】心寧美（ 信尼麥）【復(fù)方制劑】302022/10/9司

12、來(lái)吉蘭為你省錢(qián)是抗氧化劑，阻滯DA過(guò)多氧化應(yīng)激過(guò)程中OH自由基的形成，保護(hù)DA神經(jīng)元，延緩PD病情發(fā)展。尤其與維生素E合用有望成為早期PD首選藥。與左旋多巴合用，可減少后者的劑量和副作用，使左旋多巴的“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象消失。單胺氧化酶B抑制藥（MAOBI）302022/10/3司來(lái)吉蘭為你省錢(qián)單胺氧化酶B抑制藥(三) 促多巴胺釋放藥金剛烷胺 (amantadine) 作用機(jī)制： 促進(jìn) LDOPA進(jìn)入腦循環(huán) 促使多巴胺能神經(jīng)元釋放多巴胺 抑制多巴胺的再攝取 直接激動(dòng)多巴胺受體(三) 促多巴胺釋放藥金剛烷胺 (amantadine) 作特點(diǎn)： 作用強(qiáng)度弱于左旋多巴，強(qiáng)于中樞抗膽減藥。 起效快、維持時(shí)間

13、短，用藥數(shù)天即可獲最大療效。 與左旋多巴合用可增強(qiáng)療效，降低不良反應(yīng)(三) 促多巴胺釋放藥金剛烷胺特點(diǎn)：(三) 促多巴胺釋放藥金剛烷胺拮抗中樞黑質(zhì)-紋狀體通路的Ach作用。試分析抗震顫麻痹藥合用的效果及注意事項(xiàng): 促使多巴胺能神經(jīng)元釋放多巴胺第一節(jié) 抗帕金森病藥D2-R阻斷藥多潘立酮可消除惡心，嘔吐。C卡比多巴可增強(qiáng)其療效單胺氧化酶B抑制藥（MAOBI）屬錐體外系疾病。提高腦內(nèi)多巴胺的濃度；第一節(jié) 抗帕金森病藥 促使多巴胺能神經(jīng)元釋放多巴胺1、PD：直接激動(dòng)黑質(zhì)-紋狀體的D2受體，與L-多巴合用減少后者用量，減少癥狀波動(dòng)。(四) 多巴胺受體激動(dòng)藥【藥理作用及應(yīng)用】 溴隱亭 為半合成的麥角生物堿

14、拮抗中樞黑質(zhì)-紋狀體通路的Ach作用。1、PD：直接激動(dòng)黑質(zhì)2、治療泌乳閉經(jīng)綜合征：激動(dòng)垂體D2受體，抑制催乳素分泌 3、治療肢端肥大癥：激動(dòng)垂體D2受體， 抑制生長(zhǎng)激素分泌(四) 多巴胺受體激動(dòng)藥【藥理作用及應(yīng)用】 溴隱亭 為半合成的麥角生物堿2、治療泌乳閉經(jīng)綜合征：激動(dòng)垂體D2受體，抑制催乳素分泌 (二、抗膽堿藥（中樞性抗膽堿藥） 苯海索 曾經(jīng)輝煌過(guò)，現(xiàn)已退居二線【藥理作用】 拮抗中樞黑質(zhì)-紋狀體通路的Ach作用。二、抗膽堿藥（中樞性抗膽堿藥） 苯海索 曾經(jīng)輝煌過(guò)，現(xiàn)已【特點(diǎn)】 作用弱于阿托品、左旋多巴及金剛烷胺； 對(duì)震顫療效較好，對(duì)僵直及運(yùn)動(dòng)遲緩較差； 對(duì)抗精神病藥所致的帕金森氏綜合征有

15、效； 用于早期、輕癥患者效果好； 不良反應(yīng)比阿托品弱，但仍有口干、散瞳、 尿渚留等。二、抗膽堿藥（中樞性抗膽堿藥）【特點(diǎn)】二、抗膽堿藥（中樞性抗膽堿藥）帕金森病藥物治療臨床評(píng)價(jià) 帕金森病病因及發(fā)病機(jī)制的研究正在發(fā)展，目前尚無(wú)預(yù)防或根治此病的公認(rèn)辦法，上述各種治療思路各有依據(jù)，各種藥物治療雖都可能使病人癥狀在一定時(shí)間內(nèi)獲得一定程度的好轉(zhuǎn)，但幾乎皆不可能阻止本病的自然發(fā)展。帕金森病藥物治療臨床評(píng)價(jià) 帕金森病病因及發(fā)病機(jī)制的研究正在 長(zhǎng)期應(yīng)用左旋多巴類(lèi)藥，特別在劑量過(guò)大時(shí)，腦內(nèi)DA升高，在MAOB催化下，產(chǎn)生自由基，是增加或加重神經(jīng)元變性，導(dǎo)致本品久用后療效漸減的促成因素之一。所以，近年來(lái)神經(jīng)科臨床

16、醫(yī)師中有人主張，在病人病情允許的條件下宜盡量推遲開(kāi)始應(yīng)用左旋多巴的時(shí)間，在應(yīng)用中應(yīng)注意掌握劑量、療效與不良反應(yīng)之間的關(guān)系，達(dá)到一定程度的療效即可，不宜追求所謂“最大療效”，更嚴(yán)防超量。 長(zhǎng)期應(yīng)用左旋多巴類(lèi)藥，特別在劑量過(guò)大時(shí)，腦內(nèi)DA升高，在帕金森病藥物治療臨床評(píng)價(jià) 抗氧化治療雖然提出了保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，延緩疾病進(jìn)展的目的，但經(jīng)驗(yàn)尚待總結(jié)確認(rèn)。醫(yī)生必須根據(jù)病人病情選擇藥物，并隨時(shí)調(diào)整。帕金森病藥物治療臨床評(píng)價(jià) 抗氧化治療雖然提出了保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞 1. 試述左旋多巴的體內(nèi)過(guò)程及治療帕金森病時(shí)藥 物 聯(lián)合應(yīng)用的藥理學(xué)基礎(chǔ)。思 考 題 2.試分析L-多巴治療震顫麻痹的利與弊 。3. 試分析抗震顫麻痹藥合用

17、的效果及注意事項(xiàng): L-多巴與外周多巴脫羧酶抑制劑合用 L-多巴與溴隱停合用 L-多巴與MAO-B合用 L-多巴與中樞性抗Ach藥合用 1. 試述左旋多巴的體內(nèi)過(guò)程及治療帕金森病時(shí)藥 物思 考 1左旋多巴屬于（ ） A抗膽堿藥B多巴胺受體激動(dòng)藥 C促多巴胺釋放藥 D多巴胺前體藥物 E膽堿酯酶抑制藥2.左旋多巴治療帕金森病的機(jī)制是（ ） A激動(dòng)中樞膽堿受體 B.補(bǔ)充紋狀體中DA的不足C減少NE的再攝取 D抑制腦內(nèi)DA的降解 E阻斷DA受體DB1左旋多巴屬于（ ）DB3.下列哪項(xiàng)不是左旋多巴治療帕金森病的特點(diǎn) A長(zhǎng)期用藥療效下降 B可用于各種類(lèi)型PD人 C卡比多巴可增強(qiáng)其療效 D對(duì)肌肉僵直療效差

18、E對(duì)震顫療效差4.左旋多巴治療帕金森病初期最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是（） A過(guò)敏反應(yīng) B胃腸道反應(yīng) C直立性低血壓 D運(yùn)動(dòng)障礙 E精神障礙DB3.下列哪項(xiàng)不是左旋多巴治療帕金森病的特點(diǎn)DB5.用左旋多巴治療帕金森病時(shí)，應(yīng)與下列何藥合用 A維生素B6 B多巴 C氯丙嗪 D卡比多巴 E多巴胺6.卡比多巴與左旋多巴合用的理由是（ ） A使進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的左旋多巴增加 B減慢左旋多巴由腎臟排泄 C直接激動(dòng)多巴胺受體 D抑制多巴胺的再攝取 E加速左旋多巴吸收DA5.用左旋多巴治療帕金森病時(shí)，應(yīng)與下列何藥合用DA影響因素：胃排空速度、胃pH值、高蛋白食物AADC抑制藥卡比多巴可預(yù)防。 肌肉僵直、運(yùn)動(dòng)困難好，震顫差。 胃腸道反應(yīng) 厭食、惡心、嘔吐、腹部不適。PD是由于紋狀