腸促胰素與2型糖尿病課件

1、腸促胰素與2型糖尿病-從基礎到臨床新疆醫(yī)科大學第五附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科王敏哲糖尿病為進展性疾病，特征表現(xiàn)為：細胞功能下降血糖控制惡化微血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥風險增加在控制血糖的治療中，醫(yī)生、患者將面臨著：低血糖風險增加體重增加復雜的治療方案自我監(jiān)測的需求增加 2型糖尿病治療面臨的挑戰(zhàn)6.2% upper limit of normal rangeMedian HbA1c (%)Conventional*GlibenclamideMetforminInsulinUKPDS6789Years from randomisation24681007.58.56.5Recommended treatment

2、 target 15 mmol/L; ADA clinical practice recommendations. UKPDS 34, n=1704UKPDS 34. Lancet 1998:352:85465; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):242743體重增加Glibenclamide (n=277)Years from randomisationInsulin (n=409)Metformin (n=342) Conventional treatment (n=411); diet initially then sulphonylureas,

3、 insulin and/or metformin if FPG 15 mmol/LUKPDS: up to 8 kg in 12 yearsADOPT: up to 4.8 kg in 5 yearsWeight (kg) Rosiglitazone, 0.7 (0.6 to 0.8) Metformin, -0.3 (-0.4 to -0.2)* Glibenclamide, -0.2 (-0.3 to 0.0)*Change in weight (kg)015036912876432Years0123459692880100UKPDS 34. Lancet 1998:352:85465.

4、 n=at baseline; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):242743低血糖p0.05 glibenclamide vs. rosiglitazonePatients with hypoglycaemia* (%)1039051015202530354045RosiglitazoneMetforminGlibenclamide12Hypoglycaemia, events/patient/year*051020GlargineNPH*All symptomatic hypoglycaemic events15* Patients self-re

5、porting (unconfirmed) hypoglycaemiaRiddle et al. Diabetes Care 2003;26:3080; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355:242743何謂腸促胰素？1979年腸促胰素被定義為是一類腸源性激素，包括胃腸道L細胞生成的胰高血糖素肽1(GLP-1)、K細胞生成的葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)、血管活性肽(VIP)、膽囊收縮素(CCK)等。腸促胰素效應 1986年Nauck等的研究顯示口服葡萄糖對胰島素的促泌作用明顯高于靜脈注射葡萄糖。促泌作用具有明顯的葡萄糖依賴性。GLP-1促泌作用明顯強于GIP

6、。GLP-1還能發(fā)揮延遲胃排空、增加飽食感、從而減輕體重，對胰高血糖素也有葡萄糖依賴性抑制作用，GIP則無以上明顯作用。L-細胞(回腸)Proglucagon GLP-1 7-37GLP-1 7-36NH2K細胞(空腸)ProGIPGIP 1-42GLP-1=Glucagon-Like Peptide-1; GIP=Glucose-dependent Insulinotropic PeptideAdapted from Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.GLP-1 和GIP 是進餐后在腸道反應性合成和分泌的 Slide No 10患者使用

7、后抗體增加的比例 Liraglutide1 020406080100Exenatide + metformin243%8.6%Liraglutide:與人類GLP-1高度同源(95%)與人類GLP-1的氨基酸有97% 同源與人類GLP-1的氨基酸有53%同源 liraglutide 抗體對療效沒有影響Study duration: Liraglutide 26 weeks; exenatide 30 weeks.1LEAD1,2,3,4,5 meta-analysis of antibody formation; Data on file; 2DeFronzo et al. Diabetes

8、Care 2005;28:1092 人類 GLP-1LiraglutideExenatide與受體結合后激活腺苷酸環(huán)化酶形成cAMP對細胞KATP通道的作用（關閉通道，提高細胞膜勢，增加對葡萄糖的敏感性）釋放細胞內(nèi)儲存的Ca 2+增加可釋放的胰島素分泌囊泡數(shù)量Holst JJ ,et al.physiological reviews 87：1409-1439，2007Doyle ME,Egan JM. Pharmacol ther 2007增加細胞內(nèi)的鈣濃度可能加強胰島素基因轉錄GLP-1增加胰島素mRNA水平通過調(diào)節(jié)胰島素轉錄通過穩(wěn)定胰島素mRNA增加PDX-1 mRNA及蛋白水平快速作用慢

9、速作用GLP-1對B細胞的作用Type 2 Diabetes20151050*P0.05 NGT vs type 2 diabetes.Toft-Nielsen MB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.Postprandial GLP-1 Levels Are Decreased in IGT and Type 2 Diabetes060120180240Time (minutes)GLP-1 (pmol/L)Impaired Glucose Tolerance (IGT)Normal Glucose Tolerance (N

10、GT)*MealGLP-1 (Liraglutide)在體外刺激細胞增生 -GLP-1 +GLP-1GLP-1 (ng/ml) 0 1 3 10 30 100 300BrdU positive cells (%)治療后胰島素染色增強 體內(nèi)試驗中GLP-1刺激細胞生長 GLP-1使用2周可以完全預防8周大的ZDF大鼠發(fā)生糖尿病 細胞的增生和體積趨于正常 GLP-1 + - + - GLP-1抑制細胞因子介導的細胞凋亡 DNA contentCell numberApoptotic cell interval對照： 2.7% 凋亡細胞細胞因子介導的凋亡: 19.8%GLP-1 預防凋亡: 3.9%

11、GLP-1對胰島細胞的保護作用增強胰島素生物合成，刺激胰島素基因轉錄，增加GLUT-2和葡糖激酶mRNA的表達，促進細胞增殖，抑制細胞凋亡，誘導胰島新生，從而增加細胞數(shù)量。對抗LDL-c對細胞增殖的抑制作用。抑制IL-1誘導的細胞凋亡，促進細胞增殖。在孤立的人胰島GLP-1治療抑制細胞凋亡VehicleGLP-1Farilla et al. Endocrinology 2003; 144:5149-58 Day 1Day 3Day 5Fehse F et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90(11):5991-5997Healthy subjects, Pla

12、ceboType 2 diabetes, PlaceboType 2 diabetes, ExenatideExenatide vs HealthyExenatide vs PlaceboP=0.0002P=0.0002P=0.0029Time (min)Insulin secretion (pmol/kg/min)Mean (SE); N = 25.快速輸入GLP-1可恢復一相胰島素分泌（T2DM）Insulin (pmol/L)Hyperglycaemic clamp (20 mmol/L) plus arginineArginineVisbll et al. Diabetic Medic

13、ine 2008;25;152-6.胰島素分泌能力增加到正常人的50%Vilsbll T et al. Diabetes Care 2007;30(6):1608-1610改善HOMA betap0.0001p0.0001(n=40)Change in HOMA beta-cell function (%) versus baseline-4004080120160(n=42)(n=41)改善胰島素原/胰島素Median change in pro-insulin: insulin ratio versus baselinep0.01p0.02(n=11)-0.3-0.2-0.100.1(n=

14、21)(n=21)1.25 mg liraglutide1.90 mg liraglutidePlaceboliraglutide改善細胞功能（單藥治療）GLP-1對細胞的作用GLP-1誘導的胰島細胞擴增能力隨年齡增長而減弱可提高的胰島細胞對葡萄糖的敏感性及其分泌功能促進細胞的增殖和分化，減少其凋亡促進細胞的再生和修復，從而增加細胞的量GLP-1對細胞作用小結T2DM表現(xiàn)為胰島素1相分泌消失細胞胰島素量減少細胞凋亡增加在體外試驗，動物模型及人類的研究中，均發(fā)現(xiàn)GLP-1對細胞具有多重陽性的有益作用GLP-1受體激動劑在臨床單藥使用及聯(lián)合治療中改善HOMA 細胞功能減少胰島素原/胰島素改善1相及

15、最大胰島素分泌恢復細胞的敏感性加用liraglutide 后血糖達到ADA標準的患者比例高(n=4000)Liraglutide 1.8 mgLiraglutide 1.2 mg% reaching ADA targetSU combinationLEAD 1 Metformin combinationLEAD 2 Met + TZD combinationLEAD 4 Met + SU combination LEAD 5 MonotherapyLEAD 3*p0.0001 *p0.001 vs. comparator; Patients reaching HbA1c ADA targets

16、 for overall population (LEAD 4,5) add-on to diet and exercise failure or up to half of maximum dose of 1 OAD (LEAD 3); or add-on to monotherapy (LEAD 2,1). GlimepirideRosiglitazoneGlargineSlide No 27Data originally presented as Marre et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A4 (LEAD 1); Nauck et al. Diabe

17、tes 2008;57(Suppl. 1):A150 (LEAD 2); Garber et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):LB3 (LEAD 3); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD 5); 26-week studies (LEAD 3=52 weeks).70605040302010-0 54%52%58%57%66%53%62%58%31%56%56%36%44%28%*Placebo降糖效果與基礎胰島素相當012糖化血紅蛋白降幅1.1% 1.3%LEAD-5研究比較了M

18、ET+GLIM基礎上加用利拉魯肽與加用甘精胰島素的療效 GlargineLiralutideGLP-1降低血糖的作用及地位ADA/EASD共識（2008年）將列入糖尿病治療路線圖中，作為二甲雙胍治療不達標患者的后續(xù)治療之一，尤其是對于須盡量避免低血糖發(fā)生的糖尿病患者（有心血管病史或有高心血管疾病風險）。肥胖或因既往降糖治療體重增加過多而影響后續(xù)治療的患者。ICU中重癥或手術、創(chuàng)傷造成血糖波動非常大，不易平穩(wěn)控制的患者。葡萄糖濃度依賴性降糖的支點GLP-1的胰島素促泌作用胰高血糖素的升糖作用5mmol/LGLP-1 可良好控制血糖、減輕體重體重變化 (kg)p=0.013 absolute va

19、luesp=0.16 change in weight3.02.52.01.51.00.50.0GLP-1 Saline 8h血糖 (GLP-1 組)體重持續(xù)皮下輸注GLP-1或鹽水6周血糖 (mmol/L) 0510152025012345678注射后（小時） 0周 1周 GLP-1 6周 GLP-1900180270血糖 (mg/dL)360450 Zander et al. Lancet 2002;359:82430T2DM (n = 20)觀察6周體脂變化DEXA scan -4-3-2-10123Change in body fat, kg (%) 86% of weight los

20、s was fat tissue (liraglutide 1.8 mg)Liraglutide 1.2 mg + metGlimepiride + met-1.6*(-1.1%*)-2.4*(-1.2%*)+1.1 kg(+0.4%)Liraglutide 1.8 mg + met腹部 vs. 皮下脂肪CT scan-25-20-1550510-10腹部皮下Change in percentage fat (%)-17.1 -16.4 -4.8 -7.8* -8.5* +3.4 Slide No 32Data are meanSEM; *p0.05 vs. glim+met; n=160.LEAD 2 substudy, originally presented as Jendle et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A32.體重的降低得益于腹部及皮下脂肪的減少 (所有試驗組均加用二甲雙胍)減輕體重LEAD研究顯示： BM