胎盤生長因子和早發(fā)型子癎前期解析培訓課件

1、一、前 言1胎盤生長因子和早發(fā)型子癎前期解析10/8/2022一、前 言1胎盤生長因子和早發(fā)型子癎前期解析10/3/2妊娠期高血壓疾病，歐美國家人群發(fā)病率占孕婦的6%10%1-2，我國人口發(fā)病率為孕婦的5.6%9.4%3-4。2011年，我國大陸總?cè)丝?34735萬人，全年出生人口1607萬人，人口出生率為11.935。2012年我國新生兒出生1635萬。妊娠期高血壓疾病發(fā)病率1Peter RM,Flack JM.Hypertensive disorders of pregnancyJ.Jobstet Gynecol Neonatal Nurs,2004,33(2):209-220.2Dule

2、y L. The global impact of pre-eclampsia and eclampsiaJ.Semin Perinatol,2009,33(3):130-137.3全國妊高征科研協(xié)作組.全國妊高征的流行病學調(diào)查J.中華婦產(chǎn)科雜志，1991，26(1)：67-71.4上海市妊娠高血壓綜合征調(diào)查協(xié)作組.上海市10年妊娠高血壓綜合征發(fā)病的研究J.中華婦產(chǎn)科雜志，2001，36(3)：137-139.5數(shù)據(jù)來源于中華人民共和國國家統(tǒng)計局2胎盤生長因子和早發(fā)型子癎前期解析10/8/2022妊娠期高血壓疾病，歐美國家人群發(fā)病率占孕婦的6%10%1重度子癇前期分型1、早發(fā)型：2434周，遠

3、離足月，棘手！較早型存在：最尖銳的母胎之間的利益沖突！2、晚發(fā)型：34周終末器官受累的不平行性！子癇、高血壓腦病、心肺功能障礙、肝損害或伴發(fā)HELLP綜合征、腎損害、胎盤早剝和胎死宮內(nèi)。再次妊娠時40%復發(fā)風險！小孕周早產(chǎn)兒，F(xiàn)GR，SGA，肺透明膜病變，缺陷兒3胎盤生長因子和早發(fā)型子癎前期解析10/8/2022重度子癇前期分型1、早發(fā)型：2434周，遠離足月，棘手！終最尖銳的母胎之間的利益沖突！4胎盤生長因子和早發(fā)型子癎前期解析10/8/2022最尖銳的母胎之間的利益沖突！4胎盤生長因子和早發(fā)型子癎前二、早發(fā)型重度子癇前期發(fā)病機制5胎盤生長因子和早發(fā)型子癎前期解析10/8/2022二、早發(fā)型

4、重度子癇前期發(fā)病機制5胎盤生長因子和早發(fā)型子癎前期早發(fā)型與晚發(fā)型發(fā)病機制不同性1、早發(fā)型： 胎盤源性，胎盤絨毛血管形態(tài)異常。2、晚發(fā)型： 母體源性。母體異常。6胎盤生長因子和早發(fā)型子癎前期解析10/8/2022早發(fā)型與晚發(fā)型發(fā)病機制不同性1、早發(fā)型：6胎盤生長因子和早發(fā)( 1) 基因多態(tài)性和異常表達，某些遺傳性凝血因子的基因突變 ( 如因子 Leidend 的 R506Q 基因突變) ; ( 2) 胎盤絨毛血管形態(tài)學異常、子宮胎盤血管炎、慢性絨毛 炎、無血管絨毛、出血性血管內(nèi)膜炎等，導致胎盤淺著床、 子宮胎盤灌注不良而常合并 FGR 的發(fā)生1，2; ( 3) 胎盤毒性物質(zhì)釋放增加，如抑制素/尿

5、酸異常增高導致胎盤 損傷、胎盤血流減少3; ( 4)內(nèi)皮細胞功能障礙和系統(tǒng)性炎性反應指標變化。早發(fā)型可能的發(fā)病機制1Shenhav S，Gemer O，Sassoon E，et al Mid trimestertriple test levels in early and late onset severe pre ec-lampsiaJ Prenat Diagn，2005; 22( 7) : 579 5822Egbor M，Ansari T，Morris N，et al Moiphometric pla-cental villous and vascular abnoimalities in

6、 early and late onset pre eclamp sia with and without fetal growthrestrictionJ BrJ Obstet GYNAECOL，2006; 113( 5) : 580 5893Itoh Y，Suzuki Y，Yamamoto T，et al Increase in ser-um concentrations of inhibin in early onset pre eclampsiawith intrauterine growth restrictionJ J Obstet GynaecolRes，2006; 32( 1)

7、 : 80 857胎盤生長因子和早發(fā)型子癎前期解析10/8/2022( 1) 基因多態(tài)性和異常表達，某些遺傳性凝血因子的基因突變正常胎盤形成過程8胎盤生長因子和早發(fā)型子癎前期解析10/8/2022正常胎盤形成過程8胎盤生長因子和早發(fā)型子癎前期解析10/3/正常胎盤形成過程中的生理性“血管重鑄”現(xiàn)象中間型滋養(yǎng)細胞血管內(nèi)滋養(yǎng)細胞圍繞螺旋A增殖侵蝕蛻膜肌層組織進入螺旋小A腔，形成細胞栓，損傷其內(nèi)皮細胞，取而代之纖維樣物質(zhì)取代血管肌肉彈性層管腔擴大，阻力下降，血流量增加生理性“血管重鑄”9胎盤生長因子和早發(fā)型子癎前期解析10/8/2022正常胎盤形成過程中的生理性“血管重鑄”現(xiàn)象中間型血管內(nèi)圍繞進子癇

8、前期發(fā)病機理妊娠15-16周正常的胎盤發(fā)育和異常的胎盤發(fā)育情況From Redman CW, Sargent IL. Science. 2005 Jun 10;308(5728):1592-4. Reprinted with permission from AAAS.STAGE 1第一階段進展異常/胎盤形成缺陷STAGE 2第二階段氧化應激/胎盤損傷 并發(fā)癥：HELLP綜合癥、子癇、FGR、死胎、胎盤早剝、早產(chǎn)兒胎兒生長受限(FGR) 和/ 或 子癇前期血管功能失調(diào), PlGF值異常10胎盤生長因子和早發(fā)型子癎前期解析10/8/2022子癇前期發(fā)病機理妊娠15-16周From Redman C

9、W主要表現(xiàn)為絨毛滋養(yǎng)細胞侵蝕不完全“血管重鑄”僅見于蛻膜間11胎盤生長因子和早發(fā)型子癎前期解析10/8/2022主要表現(xiàn)為絨毛滋養(yǎng)細胞侵蝕不完全“血管重鑄”僅見于蛻膜間11三、關于胎盤生長因子（PIGF）12胎盤生長因子和早發(fā)型子癎前期解析10/8/2022三、關于胎盤生長因子（PIGF）12胎盤生長因子和早發(fā)型子癎胎盤生長因子（Placental Growth Factor, PlGF)胎盤發(fā)育，需要進行子宮螺旋動脈重塑。在子宮螺旋動脈重塑過程中，合體滋養(yǎng)層細胞分泌出胎盤生長因子(PlGF)，促進血管生成，改善血流灌注。胎盤生長因子(Placental growth factor，PlGF)

10、是評估胎盤生長發(fā)育狀況的參考指標。PlGF值偏低，反映了胎盤形成缺陷。13胎盤生長因子和早發(fā)型子癎前期解析10/8/2022胎盤生長因子（Placental Growth Factor胎盤生長因子（Placental Growth Factor, PlGF)胎盤生長因子（Placental Growth Factor，PlGF），是血管內(nèi)皮生長因子家族成員之一，也稱為胎盤源性的血管生成因子。在未孕女性中，甲狀腺上皮、角化細胞和黑色素瘤細胞等組織細胞中可有少量的表達，但含量低于10pg/ml。當婦女懷孕后，即由合體滋養(yǎng)細胞合成大量的PlGF，這些PlGF一方面通過自分泌方式促進滋養(yǎng)細胞增殖分化；

11、另一方面通過旁分泌的方式調(diào)節(jié)胎盤血管形成和生理性重鑄，同時還可與其他的血管內(nèi)皮生長因子起到協(xié)同作用，顯著提高其生物活性，促進胎盤血管發(fā)展，在胎盤血管的形成過程中起到了重要的生理作用，維持妊娠過程中胎盤正常的血供和功能，使其適應母體和胎兒發(fā)育的需要。PlGF的濃度在母體血液循環(huán)中隨著孕周的增加而升高，在孕26-30周濃度達到峰值，此后下降直到分娩。同時，由于PlGF半衰期僅為15分鐘，一個代謝周期75分鐘左右，因而PlGF可以很好的反應胎盤功能即時情況。14胎盤生長因子和早發(fā)型子癎前期解析10/8/2022胎盤生長因子（Placental Growth FactorPlGF水平變化曲線 Levi

12、ne R. et al. (2004) Circulating Angiogenic Factors and the Risk of Preeclampsia. New England Journal of Medicine; 350:7. 15胎盤生長因子和早發(fā)型子癎前期解析10/8/2022PlGF水平變化曲線 Levine R. et al. (2正常情況下，PLGF濃度在早孕、中孕逐漸增加，在29-32周達峰值，之后逐漸下降。子癇前期婦女血PLGF濃度遵循相似的變化趨勢，但從13-16周開始顯著低于正常人群，在13-16周PLGF的平均值僅為90pg/ml,而正常人群為142pg/ml

13、。在子癇前期的發(fā)病人群中，PLGF的低水平從9-11周開始出現(xiàn)，持續(xù)至高血壓或蛋白尿出現(xiàn)的5周前。在即將出現(xiàn)子癇前期的5周內(nèi)，PLGF水平低至正常分娩期孕婦水平，在此之后，PLGF水平繼續(xù)降低。在子癇前期發(fā)病前1周內(nèi)PLGF的水平與已發(fā)病人群相同。PlGF在孕期中的變化 Levine R. et al. (2004) Circulating Angiogenic Factors and the Risk of Preeclampsia. New England Journal of Medicine; 350:7. 16胎盤生長因子和早發(fā)型子癎前期解析10/8/2022正常情況下，PLGF濃度

14、在早孕、中孕逐漸增加，在29-32周PlGF檢測價值：評估胎盤功能預測早發(fā)型子癇前期診斷胎盤源性子癇前期提示醫(yī)源性早產(chǎn)胎盤功能不全引起的典型疾病有：子癇前期，早產(chǎn)，胎兒生長受限 17胎盤生長因子和早發(fā)型子癎前期解析10/8/2022PlGF檢測價值：評估胎盤功能17胎盤生長因子和早發(fā)型子癎ACOG指南胎盤生長因子（PlGF）濃度值的下降比高血壓和蛋白尿的出現(xiàn)要早9-11周，在疾病發(fā)病前五周內(nèi)濃度有較集中的體現(xiàn)。學術界有幾個實驗都評估了在妊娠早期使用PlGF檢測對早發(fā)型子癇前期的預測價值。但是，將PlGF濃度和其他生化指標或多普勒動脈超聲研究相結(jié)合或者二者都結(jié)合，能極大地提高預測值。18胎盤生長

15、因子和早發(fā)型子癎前期解析10/8/2022ACOG指南胎盤生長因子（PlGF）濃度值的下降比高血壓和蛋三、PIGF產(chǎn)科應用改進疑是子癇前期的臨床管理！預 測！19胎盤生長因子和早發(fā)型子癎前期解析10/8/2022三、PIGF產(chǎn)科應用改進疑是子癇前期的臨床管理！預 測！19產(chǎn)科背景簡便快速！無創(chuàng)性！風險評估的不準確！子癇前期是一種復雜的臨床綜合癥，病程進展迅速且不可預期！血壓？蛋白尿？血液測試？20胎盤生長因子和早發(fā)型子癎前期解析10/8/2022產(chǎn)科背景簡便快速！無創(chuàng)性！風險評估的不準確！子癇前期是一種復預測早發(fā)型子癇前期-SCOPE Myers J. et al. (2013) Angiog

16、enic factors combined with clinical risk factors to predict preterm pre-eclampsia in nulliparous women: a predictive test accuracy study. BJOG 120(10) 1215-23.孕15周臨床危險因素（AUC 0.76）_孕15周聯(lián)合危險因素和PlGF（AUC 0.84）_ _ _孕15周聯(lián)合危險因素、PlGF和孕20周子宮動脈多普勒平均阻力指數(shù)（AUC 0.85）21胎盤生長因子和早發(fā)型子癎前期解析10/8/2022預測早發(fā)型子癇前期-SCOPE Myer

17、s J. et alPIGF臨床檢測使用條件周！新發(fā)生高血壓新發(fā)生蛋白尿胎兒生長緩慢嚴重頭痛右上身疼痛可見的或突然的體重增加變化22胎盤生長因子和早發(fā)型子癎前期解析10/8/2022PIGF臨床檢測使用條件周！新發(fā)生高血壓22胎盤生長極高危組不同孕周PLGF的5th 百分位數(shù)取值點PLGF 12 pg/ml孕周取值點PLGF檢測值的判斷孕周(周)PLGF（pg/mL）1923+6 63 2428+6 131 2931+6 1293234+6 70 35 15 1、 Knudsen U, Kronborg C, Dadelszen Pv, Kupfer K, Lee S-W, et al. (2

18、012) Asingle rapid point-of-care placental growth factor determination as an aid in thediagnosis of preeclampsia. Pregnancy Hypertension 2: 815.2. Palm M, Basu S, Larsson A, Wernroth L, Akerud H, et al. (2011) A longitudinalstudy of plasma levels of soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1), placen

19、talgrowth factor (PlGF), sFlt1: PlGF ratio and vascular endothelial growth factor(VEGF-A) in normal pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 90: 12441251.3、5th 百分位數(shù)取值點對嚴重不良結(jié)局有較高的陰性預測價值。Sibiude J, Placental growth factor for the prediction of adverse outcomes in patients with suspected preeclampsia or in

20、trauterine growth restriction. PLoS One 2012；7:e50208.23胎盤生長因子和早發(fā)型子癎前期解析10/8/2022極高危組不同孕周PLGF的5th 百分位數(shù)取值點PLGF 胎盤生長因子（placental growth factor, PLGF)在妊娠515周血清濃度32pg/ml，妊娠1620周60pg/ml，20周以后 100pg/ml。 對子癇前期預測的敏感性、特異度較高。24胎盤生長因子和早發(fā)型子癎前期解析10/8/2022 胎盤生長因子（placental growth factPLGF檢測值的判斷注：28周前陽性組，每3-4周重復測一

21、次，28周后陽性組每1-2周重復測一次。檢測值的判斷: 有高危和低危之分。低危人群不能完全排除發(fā)生PE的可能性，有高危因素者，必要時需重復測定。25胎盤生長因子和早發(fā)型子癎前期解析10/8/2022PLGF檢測值的判斷25胎盤生長因子和早發(fā)型子癎前期解析1026胎盤生長因子和早發(fā)型子癎前期解析10/8/202226胎盤生長因子和早發(fā)型子癎前期解析10/3/2022日期：2014年1月24日-11月9日 胎盤生長因子檢測病歷27胎盤生長因子和早發(fā)型子癎前期解析10/8/2022日期：2014年1月24日-11月9日 胎盤生長因子檢測預測有效提示預防！28胎盤生長因子和早發(fā)型子癎前期解析10/8/

22、2022預測有效提示預防！28胎盤生長因子和早發(fā)型子癎前期解析10/、適度鍛煉：妊娠期應適度鍛煉合理安排休息，以保持妊娠期身體健康。、合理飲食：妊娠期不推薦嚴格限制鹽的攝入，也不推薦肥胖孕婦限制熱量的攝入。、補鈣及抗氧化劑：低鈣飲食（攝入量mg/d）的孕婦建議補鈣，口服至少g/d。補充外源性抗氧化劑如維生素C、維生素E,葉酸。有助于改善機體氧化能力。 、阿司匹林抗凝治療：高凝傾向孕婦孕前或孕后每日睡前口服低劑量阿司匹林（mg/d）直至分娩。如何預防？29胎盤生長因子和早發(fā)型子癎前期解析10/8/2022、適度鍛煉：妊娠期應適度鍛煉合理安排休息，以保持妊娠期身體相關文獻報道蛋白質(zhì)：80-100g

23、飲食減少動物性脂肪攝入增加新鮮蔬菜水果食鹽：克/日為宜增加植物性指肪各種微量元素、葉酸引自：子癇前期的預測、預防和預后-SOGC指南 30胎盤生長因子和早發(fā)型子癎前期解析10/8/2022相關文獻報道蛋白質(zhì)：飲食減少動物性脂肪攝入食鹽：克/日為宜相關文獻報道堅持左側(cè)臥位、較好的利尿作用，側(cè)臥24h,利尿1350-2700ml2、減輕子宮對主動脈及髂動脈的壓迫，增加子宮胎盤血流灌注、降低對下腔靜脈的壓迫，增加回心血量及各臟器血量，改善胎盤功能、糾正子宮右傾及子宮胎盤缺氧減少升壓物質(zhì)血管緊張素II生成31胎盤生長因子和早發(fā)型子癎前期解析10/8/2022相關文獻報道堅持左側(cè)臥位、較好的利尿作用，2

24、、減輕子宮對主早發(fā)型子癇前期的預防和干預Duley L, et al. (2007) Antiplatelet agents for preventing pre-eclampsia and its complications. Cochrane Database Syst Rev. 2007, Issue 4.子癇前期早產(chǎn)死胎、死產(chǎn)、新生兒死亡被試數(shù)量328913115133098一級預防17%8%14%1. 阿司匹林：一項薈萃分析：納入59個臨床試驗共37560位孕婦，評估補充抗血小板藥物（以阿司匹林為主）進行一級預防和二級預防對出現(xiàn)子癇前期及其并發(fā)癥的發(fā)病率的降低作用。子癇前期早產(chǎn)死胎、

25、死產(chǎn)、新生兒死亡被試數(shù)量164314511728二級預防40%13%-32胎盤生長因子和早發(fā)型子癎前期解析10/8/2022早發(fā)型子癇前期的預防和干預Duley L, et al. (早發(fā)型子癇前期的預防和干預Hofmeyr GJ., et al. (2010) Calcium supplementation during pregnancy for preventing hypertensive disorders and related problems. The Cochrane Library 2010; Issue 8.2. 鈣質(zhì)：一項薈萃分析：納入13個臨床試驗共15730位孕婦，得出了鈣質(zhì)補充對于子癇前期、妊娠期高血壓、早產(chǎn)和小于胎齡兒等病癥的重要干預作用。13個實驗，15730位孕婦。子癇前期的發(fā)病率減少了55%，其中：4個實驗，9732位孕婦。母體死亡或者嚴重并發(fā)癥的發(fā)病率減少了20%。（可能發(fā)展成子癇前期的）高危人群膳食鈣質(zhì)含量較低被試數(shù)量587（5個實驗）10678（8個）補充鈣質(zhì)后發(fā)病率降低78%64%33胎盤生長因子和早發(fā)型子癎前期解析10/8/2022早發(fā)型子癇前期的預防和干預Hofmeyr GJ., et a Robinson CJ, Wagner CL, Hollis BW, Baatz JE, Johnson DD. As