正性肌力藥物在心衰治療中作用課件

1、正性肌力藥物在心衰治療中作用正性肌力藥物在心衰治療中作用正性肌力藥物在心衰治療中作用正性肌力藥物在心衰治療中作用正性肌力藥物在心衰治療中作用正性1.急性心衰的診斷治療指南治療策略21.急性心衰的診斷治療指南治療策略23344隨年齡增加心力衰竭的患病率和發(fā)生率0246810心力衰竭的患病率(%)(a)40-4950-5960-6970-7980-89年齡(歲)0102030405060708090100新發(fā)心力衰竭的發(fā)生率(%)年齡(歲)45-5455-6465-7475-8485-94男人女人(b)5隨年齡增加心力衰竭的患病率和發(fā)生率0246810心力衰竭的患 AHF一般是指發(fā)作時間急而及病情

2、嚴(yán)重程度無關(guān) AHF應(yīng)當(dāng)區(qū)別于嚴(yán)重心力衰竭以及失代償心力衰竭 80%心力衰竭住院屬于慢性心力衰竭失代償狀態(tài) 最新心力衰竭分類新發(fā)心力衰竭：第一次發(fā)生 起病可急可緩短暫心力衰竭：反復(fù)發(fā)作或間斷發(fā)作慢性心力衰竭：持續(xù)存在 可以穩(wěn)定、惡化或失代償2008年ESC建議使用新的心力衰竭分類6 AHF一般是指發(fā)作時間急而及病情嚴(yán)重程度無關(guān) 哪些因素提示心力衰竭預(yù)后不良？伴隨疾病：老年、冠心病、猝死復(fù)蘇后、依從性差、腎功能不全、糖尿病、貧血、COPD、抑郁體征：低血壓、NYHA III-IV級、曾因心力衰竭住院、心動過速、肺部羅音、主動脈狹窄、體重指數(shù)過低、睡眠呼吸障礙電生理：心動過速、有Q波、寬QRS、左

3、室肥厚、復(fù)雜室性心律失常、心率變異小、房顫、T波改變化驗：BNP/NT-proBNP升高、低鈉血癥、肌鈣蛋白升高、神經(jīng)內(nèi)分泌因子激活、肌酐/BUN升高、膽紅素升高、貧血、尿酸升高影像學(xué)檢查：LVEF降低、左室容量增加、心排指數(shù)降低、左室灌注壓升高、肺動脈高壓、右室功能受損2008年ESC心力衰竭指南7哪些因素提示心力衰竭預(yù)后不良？伴隨疾?。豪夏辍⒐谛牟?、猝死復(fù)急性心力衰竭的治療目標(biāo)即刻處理（ED/ICU/CCU) 改善癥狀 恢復(fù)氧合 改善器官灌注和血流動力學(xué) 縮短監(jiān)護(hù)室時間短期處理（住院） 穩(wěn)定病情，優(yōu)化治療方案 開始改善預(yù)后的藥物治療 考慮器械治療 縮短住院時間長期治療以及出院前治療 制定隨

4、訪計劃 患者教育并開始調(diào)整生活方式 二級預(yù)防 預(yù)防短期內(nèi)再次住院 改善生活質(zhì)量并延長壽命2008 ESC Guidelines (EHJ)8急性心力衰竭的治療目標(biāo)即刻處理（ED/ICU/CCU)短期處急性心力衰竭的治療流程即刻對癥治療患者焦慮或疼痛肺水腫動脈氧飽和度95%正常心率和心律鎮(zhèn)靜、止痛利尿劑/血管擴(kuò)張劑藥物增加FiO2考慮CPAP、NIPPV機(jī)械通氣起搏抗心律失常電復(fù)律是是是否2008 ESC Guidelines (EHJ)9急性心力衰竭的治療流程即刻對癥治療患者焦慮或疼痛肺水腫動脈氧1010反應(yīng)良好病情穩(wěn)定，開始利尿劑、ACEi/ARB，B阻滯劑擴(kuò)容改善前負(fù)荷正性肌力藥（多巴胺）

5、血管擴(kuò)張劑正性肌力藥物（多巴胺、米力農(nóng)、左西孟旦）血管擴(kuò)張劑（硝酸酯、硝普鈉、腦鈉素）左西孟旦SBP100mmHg反應(yīng)不好正性肌力藥物血管加壓素機(jī)械支持考慮肺動脈導(dǎo)管(PAC)吸氧NIV呼吸機(jī)袢利尿劑/擴(kuò)血管臨床評估根據(jù)收縮壓決定急性心力衰治療策略2009ACC/AHA心力衰竭指南11反應(yīng)良好擴(kuò)容改善前負(fù)荷血管擴(kuò)張劑血管擴(kuò)張劑（硝酸酯SBP9 正性肌力藥物的種類一、洋地黃毒甙類 ACC/AHA2005年指南建議級別 I類-IIA類二、非洋地黃毒甙類 腎上腺素.去甲腎上腺素.異丙腎上腺素. 多巴酚丁胺（多巴胺） 磷酸二酯酶抑制劑 米力農(nóng) 氨力農(nóng) 鈣增敏劑 Levosimendan 12 正性肌力

6、藥物的種類一、洋地黃毒甙類 ACCopyright 2003 American Heart AssociationStevenson, L. W. Circulation 2003;108:492-497Effects of inotropic therapy on intracellular calcium handling in cardiac myocytes13Copyright 2003 American Heart14142.正性肌力藥物的治療指南治療策略152.正性肌力藥物的治療指南治療策略152005 ACC/AHA、ESC 慢性心力衰竭指南 正性肌力藥物反復(fù)或長期口服治療心力

7、衰竭可 增加死亡率，不推薦在慢性心衰中應(yīng)用 Class Level A（PROMICE TEST 、級重度心衰）162005 ACC/AHA、ESC 慢性心力衰竭指南 2005 ESC 急性心衰指南 急性失代償心衰，其癥狀、臨床過程、預(yù)后及血流動力學(xué)障礙密切相關(guān)，糾正血流動力學(xué)障礙是針對治療的目標(biāo)，正性肌力藥物是挽救生命的有用藥物對最初治療無反應(yīng)的病人，應(yīng)根據(jù)其臨床和血流動力學(xué)特征進(jìn)行進(jìn)一步的特殊治療。這包括在嚴(yán)重的心衰失代償時使用正性肌力藥或鈣增敏劑，或心源性休克時使用正性肌力藥Class a Level C （流程圖）172005 ESC 急性心衰指南 172005-歐洲心臟學(xué)會急性心衰指

8、南多巴酚丁胺 否 2-20g/kg/min（+）多巴胺 否 10-20min 0.375-0.75g/kg/minEnoximone 0.25-0.75g/kg 1.25-7.5g/kg/min Levosimendan 12g/kg/mina 10min 0.1g/kg/min，最低為0.5g/kg/min 最高為2g/kg/min去甲腎上腺素 否 0.2-1.0g/kg/min 腎上腺素 蘇醒時可靜注1mg,3-5min 0.05-0.5g/kg/min 后可重復(fù)，氣管內(nèi)給藥不鼓勵Eur Heart J 2005;26:384-416182005-歐洲心臟學(xué)會急性心衰指南多巴酚丁胺 否 2

9、007年中國慢性心力衰竭診斷治療指南1.能夠改善預(yù)后的藥物: ACEI 受體阻滯劑 ARB Aldo2.能夠改善癥狀的藥物: 利尿劑 地高辛 兒茶酚胺類 磷酸二酯酶抑制劑 硝酸酯類 硝普鈉 二氫吡啶類鈣拮抗劑19 2007年中國慢性心力衰竭診斷治療指南1.能夠改善2008年ESC心衰指南推薦的正性肌力藥物劑量202008年ESC心衰指南推薦的正性肌力藥物劑量20212122224.5.2.3 正性肌力藥物 當(dāng)患者主要表現(xiàn)為低心排綜合征或同時存在充血和低心排量時，可考慮使用靜脈正性肌力藥物（如多巴胺、多巴酚丁胺和米力農(nóng)）。這些藥物有助于緩解重度收縮性心功能不全和擴(kuò)張型心肌病患者由灌注不良導(dǎo)致的癥

10、狀，并保護(hù)終末器官功能。 正性肌力藥物對于血壓相對較低以及對血管擴(kuò)張劑和利尿劑治療不耐受或無效的患者最有價值。 對伴低心輸出量或低灌注表現(xiàn)的血壓下降考慮進(jìn)行更積極的靜脈治療。多巴酚丁胺需要- 受體以發(fā)揮其正性肌力作用，而米力農(nóng)不需要。因此，對業(yè)已接受- 受體阻滯劑維持治療的患者應(yīng)慎重考慮。而且，米力農(nóng)對體循環(huán)和肺循環(huán)血管均有擴(kuò)張效應(yīng)。 234.5.2.3 正性肌力藥物232010年中國急性心力衰竭診斷和治療指南應(yīng)用指征： 1.低心排綜合征（伴癥狀性低血壓或CO降低，伴有循環(huán)淤血的患者） 2.血壓較低和對血管擴(kuò)張藥物及利尿劑不耐受或反應(yīng)不佳的患者尤為有效選擇藥物： 洋地黃類、多巴胺、多巴酚丁胺（

11、a類，C級） 磷酸二酯酶抑制劑（b類，C級） 左西孟旦（a類，B級） 正在應(yīng)用受體阻滯劑的患者不推薦應(yīng)用多巴胺和多巴酚丁胺 中華心血管病雜志 2010年3月第38卷第3期242010年中國急性心力衰竭診斷和治療指南應(yīng)用指征：中華心血管3.磷酸二酯酶抑制劑(PDEI）同功酶的研究253.磷酸二酯酶抑制劑(PDEI）同功酶的研究25 磷酸二酯酶抑制劑(PDEI）同功酶的研究磷酸二酯酶抑制劑(PDEI)茶堿-治療哮喘和慢性阻塞性肺病(50年)其作用機(jī)制包括:PDE抑制,拮抗腺苷受體,刺激兒茶酚胺分泌,抑制炎性介質(zhì),誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞(BC)凋亡,增加抑制性T淋巴細(xì)胞(TC)的數(shù)量和活性等,表現(xiàn)為舒張氣道

12、平滑肌,強(qiáng)心,利尿,增強(qiáng)膈肌張力和增強(qiáng)免疫功能等，茶堿治療哮喘的作用是確切的,但因缺乏選擇性,對胃腸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管的副作用較大.隨著對PDE同功酶的研究深入,同功酶選擇性抑制劑逐步被開發(fā)并用于臨床,產(chǎn)生了更好的治療效果,而且副作用明顯減少。26 磷酸二酯酶抑制劑(PDEI）同功酶的研究磷酸二酯酶抑 PDE同功酶及作用目前,了解PDE最多的同功酶是PDEIA、PDEIB、PDEII、PDEIII、PDEIV和PDEV，它們的作用是:1.PDEIA對環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)的親和力遠(yuǎn)高于環(huán)磷酸腺苷(cAMP),對cGMP水解作用強(qiáng);2.PDEIB對cAMP和cGMP親和力相同;3.PDEII

13、及cAMP和cGMP親和力均較低,此酶水解cAMP的活性被高濃度的cGMP激活;4.PDEIII及PDEII正相反;5.PDEIV因?qū)AMP親和力遠(yuǎn)高于cGMP,而被稱為cAMP特異性PDE;6.PDEV因?qū)AMP親和力遠(yuǎn)低于cGMP,而被稱為cGMP特異性PDE， 有人預(yù)測,在將來可能分離出20-30種PDE同功酶,每一種同功酶抑制劑可以通過特異性抑制不同組織和細(xì)胞的同功酶,以發(fā)揮特異性的調(diào)節(jié)機(jī)制,達(dá)到不同的治療作用,目前已經(jīng)證明選擇性PDE和PDE,PDE/抑制劑具有擴(kuò)張支氣管、抗炎和抗過敏的作用，其中PDEIII抑制劑的強(qiáng)心作用最強(qiáng),臨床研究及應(yīng)用最廣泛。27 PDE同功酶及作用目前

14、,了解PDE最多的 PDE同功酶選擇性PDE種類 表、 PDE同功酶及選擇性PDEIPDE同功酶 選擇性PDEI I KS505a,Vinpocelin II EMP-1 III SK&F94120、SK&F94836、(siguazodan)、 Org9935、CI-930.amrinone.mirinone.cliastamine. motapizone.enoxamine IV RP73401.RO20-1742.roplipram.denbufylline V SK&F95654.zaprinast28 PDE同功酶選擇性PDE種類28 PDE同功酶在不同種系氣道平滑肌分布 表、 PD

15、E同功酶在不同種系氣道平滑肌分布 種系 組織平滑肌 PDE同功酶 犬 氣管 IV 牛 氣管 I、III 、IV 豚鼠 氣管 III 、IV 人 氣管 IV 人 支氣管 III、 IV 、V29 PDE同功酶在不同種系氣道平滑肌分布 4.第二代雙吡啶酮類的正性肌力藥米力農(nóng)304.第二代雙吡啶酮類的正性肌力藥米力農(nóng)30米力農(nóng)研發(fā)歷史最早由美國Sterling公司研制開發(fā)1987年首次在美國上市2000年，法國賽諾非-圣德拉堡公司米力農(nóng)銷售額達(dá)1.8億歐元（約18億人民幣）目前在美國等發(fā)達(dá)國家，靜脈注射米力農(nóng)已被廣泛用于改善心力衰竭病人的心臟功能31米力農(nóng)研發(fā)歷史最早由美國Sterling公司研制開

16、發(fā)31 商品名：魯南力康通用名：米力農(nóng)注射液規(guī) 格：5ml：5mgSFDA最早批準(zhǔn)，國家二類新藥國內(nèi)獨家生產(chǎn)專利保護(hù)2004年國家科技進(jìn)步二等獎32 商品名：魯南力康2004年國家科技進(jìn)步二等獎32 米力農(nóng)-Milrinone- 甲晴吡啶酮,國產(chǎn)商品名魯南力康高效,低毒的第二代雙吡啶酮類的正性肌力藥新型非甙類,非兒茶酚胺類的正性肌力藥具有選擇性抑制磷酸二酯酶的作用在血流動力學(xué)方面,介于純粹的血管擴(kuò)張劑硝普鈉和正性肌力藥多巴酚丁胺之間的藥物33 米力農(nóng)-Milrinone- 甲晴吡啶酮,國產(chǎn)商品名魯南 米力農(nóng)的藥理學(xué)（一）cAMP（心?。?cAMP通過以下途徑調(diào)節(jié)蛋白激酶被激活: (1)肌膜慢

17、鈣通道的磷酸化,促進(jìn)Ca2+跨膜內(nèi)流增加;使細(xì)胞膜電壓依賴性Ca2+通道呈爆發(fā)式激活中的每個單個通道開放能力增加. (2)收縮蛋白的磷酸化,特別是肌鈣蛋白和肌球蛋白的磷酸化,使肌纖維收縮加強(qiáng),收縮功能改善 (3)肌漿網(wǎng)有關(guān)蛋白質(zhì)的磷酸化激活Ca2+-ATP酶,使肌漿網(wǎng)攝取和釋放Ca2+增加; dPdt負(fù)高峰增加,平均主動脈壓下降,左室高峰充盈率增加及左室舒張末期壓下降,心肌舒張速度提高,舒張間期縮短,舒張功能改善34 米力農(nóng)的藥理學(xué)（一）cAMP（心肌） 米力農(nóng)的藥理學(xué)（二）血管平滑肌,支氣管平滑?。?1.cGMP:米力農(nóng)作為 供體,使cGMP, 2.cAMP: 1)激活cAMP依賴性蛋白激酶

18、,使膜Ca離子泵激活,從而使細(xì)胞內(nèi)Ca離子減少;2)激活膜上Na-K-ATP酶,通過Na-Ca交換使細(xì)胞內(nèi)Ca離子濃度降低. Ca離子通道關(guān)閉，促進(jìn)肌漿蛋白磷酸激酶磷酸化，抑制肌動蛋白和肌漿蛋白的偶聯(lián)，使平滑肌松弛，血管擴(kuò)張支氣管擴(kuò)張、阻力減少,氧和指數(shù)改善.1.外周小動脈擴(kuò)張,使左心室后負(fù)荷減少;2.肺動脈擴(kuò)張,降低了肺動脈壓和肺毛細(xì)血管楔壓。3.外周容量血管擴(kuò)張,回心血量減少,心臟前負(fù)荷降低,對右心功能的有益影響更大。35 米力農(nóng)的藥理學(xué)（二）血管平滑肌, 米力農(nóng)的藥理學(xué)（3）3 利尿作用 PDEI的利尿作用包括兩個方面： 1、直接作用,通過擴(kuò)張腎臟入球小動脈增加腎小球濾過率,增強(qiáng)利尿作用

19、; 2、間接作用,通過增強(qiáng)心功能,增加腎臟有效循環(huán)血量,增強(qiáng)利尿作用;4 對神經(jīng)內(nèi)分泌的影響 經(jīng)過小劑量米力農(nóng)治療 1周 后,腎素 、血管緊張素 、醛固酮 、有統(tǒng)計學(xué)意義，認(rèn)為PDE抑制劑通過擴(kuò)張血管、減輕心臟負(fù)荷 、降低外周血管阻力 、腎臟血流,而抑制了RAAS系統(tǒng)活性使HF的病理生理改變向良性循環(huán)轉(zhuǎn)化。 36 米力農(nóng) 米力農(nóng)的藥代/藥動學(xué)在正常人靜脈注射，血漿平均消除半衰期為0.3小時.而心衰患者靜脈注射，血漿平均消除半衰期為2.3小時靜脈注射后2分鐘開始出現(xiàn)血液動力學(xué)效應(yīng),5分鐘達(dá)峰值,2小時后逐漸恢復(fù)接近基礎(chǔ)水平,在一定范圍內(nèi),療效及給藥劑量呈依賴關(guān)系.小劑量主要為正性肌力作用，大劑量

20、（0.5ug/kg.min)擴(kuò)張外周血管逐漸增加。主要經(jīng)肝臟代謝，代謝產(chǎn)物70經(jīng)腎臟排出。個體 差異不大,腎功能不全者需減少用量，每日最大1.13mg/kg。37 米力農(nóng)的藥代/藥動學(xué)在正常人靜脈注射，血漿平均37 基礎(chǔ)和臨床試驗結(jié)果急性和慢性毒性試驗證實,血常規(guī)和肝腎功能,組織學(xué)檢查均無明顯影響特殊毒理試驗結(jié)果:Ames試驗(-). 微核試驗(-)致畸試驗顯示米力農(nóng)不具”母體毒性”和胚胎毒性. 米力農(nóng)對心肌電生理的影響較小,僅輕微縮短房室結(jié)傳導(dǎo)時間,小劑量很少引起心律失常,研究發(fā)現(xiàn),米力農(nóng)引起的心律失常包括室性期前收縮和非持續(xù)性室性心動過速,室上性心律失常的發(fā)生率較低,且室性心律失常持續(xù)時間

21、較短,無需抗心律失常藥物治療.II期,III期臨床試驗研究表明,國人較適應(yīng)劑量50ug/kg,對血尿常規(guī),腎功能,電解質(zhì)均無影響,個別患者出現(xiàn)一過性GPT升高,血小板下降,輕微的致心律失常.38 基礎(chǔ)和臨床試驗結(jié)果急性和慢 米力農(nóng)的內(nèi)科適應(yīng)癥(一)心衰合并竇房結(jié)和房室結(jié)功能障礙,存在緩慢性心律失常者 急性心肌梗塞并發(fā)泵衰竭者心衰時洋地黃過量或中毒者晚期或難治性心衰，出現(xiàn)心影明顯增大老年高齡患者出現(xiàn)急性心功能障礙者常規(guī)強(qiáng)心,利尿,擴(kuò)血管效果不佳的中重度心衰者慢性充血性心力衰竭患者合并肺動脈高壓者慢性阻塞性肺病合并肺心病心衰加重者 39 米力農(nóng)的內(nèi)科適應(yīng)癥(一)心衰合并米力農(nóng)心血管外科適應(yīng)癥體外循

22、環(huán)后:心功能輔助 圍手術(shù)期小劑量應(yīng)用有抗炎癥反應(yīng)CABG術(shù)后血管痙攣 硝酸甘油米力農(nóng)罌粟堿心臟原位移植術(shù)后心功能基礎(chǔ)用藥改善搭橋術(shù)后患者的內(nèi)臟血流灌注防治心臟手術(shù)后右心功能不全合并肺動脈高壓患者-首選瓣膜病心功能輔助40米力農(nóng)心血管外科適應(yīng)癥體外循環(huán)后:心功能輔助 圍手術(shù)期小劑心臟病合并肺動脈高壓肺動脈擴(kuò)張NO米力農(nóng)硝酸甘油先天性心臟肺高壓危象是造成手術(shù)病死率升高的重要原因預(yù)防先天性心臟病術(shù)后肺動脈高壓危象的降低后負(fù)荷維護(hù)右心功能瓣膜病對于左向右分流先心病外科手術(shù)極危險的兩個并發(fā)癥：低心排綜合征和肺動脈高壓危象同時具有治療和預(yù)防作用。41心臟病合并肺動脈高壓肺動脈擴(kuò)張41氨茶堿及米力農(nóng)相比較

23、氨茶堿 米力農(nóng)PDEI 廣譜 窄譜 治療心衰 輔助 基礎(chǔ)負(fù)荷量 4-5mg/kg 37.5ug/kg-50ug/kg24h維持量 0.5-0.7mg/kg.h 0.375ug-0.75ug/kg/min抗炎 + +調(diào)節(jié)免疫 + +抗哮喘 + + 副作用 大 小血藥濃度 窄 寬安全范圍 小 大42氨茶堿及米力農(nóng)相比較 多巴酚丁胺及米力農(nóng)相比較 多巴酚丁胺 米力農(nóng)HR 加快 減慢 SVR 少 多 MVO2 增加 不增加 誘發(fā)心絞痛 + 心律失常 多 少受體下調(diào) 24-48h出現(xiàn)耐藥 直接作用EF/MAP 提高 提高周圍血管 痙攣 擴(kuò)張 維持微循環(huán)功能 弱 強(qiáng)心臟舒張功能 +43多巴酚丁胺及米力農(nóng)相

24、比較 多巴酚丁胺 米力農(nóng)及氨力農(nóng)相比較 米力農(nóng) 氨力農(nóng)血流動力學(xué)作用 相似 相似化合物 第二代 第一代正性肌力 1030倍 1倍擴(kuò)張血管作用 1030倍 1倍不良反應(yīng) ： 血小板 極少 15%老人兒童 肝功能損害 極少 較多 心律失常 極少 較多 44米力農(nóng)及氨力農(nóng)相比較 米力米力農(nóng)治療后客觀指標(biāo)的改善情況 臨床癥狀改善運(yùn)動耐量血液動力學(xué)指標(biāo)改善 心臟B超 SWAN-GANz導(dǎo)管 PICCO CO（心輸出量） Cl（心臟指數(shù)） SV（每搏量） RAP（右房壓） PAP（肺動脈壓） PCWP（肺毛細(xì)血管楔壓） SVR(外周血管阻力) EF（射血分?jǐn)?shù)） E/A 比值 LVDD/RVDD45米力農(nóng)治

25、療后客觀指標(biāo)的改善情況 米力農(nóng)的有益的治療作用國外文獻(xiàn)證實加強(qiáng)心肌收縮力，改善心室舒張功能降低體循環(huán)和肺循環(huán)阻力，使心臟的前，后負(fù)荷降低抑制腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的激活加強(qiáng)呼吸肌力作用,改善呼吸順應(yīng)性,使通氣量增加增加冠狀動脈血流,降低冠狀動脈阻力,提高冠狀靜脈竇血氧含量不增加心肌氧耗抑制免疫細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子,抑制白介素等炎性因子具有抗炎癥反應(yīng)的作用促進(jìn)持續(xù)性心室顫動復(fù)蘇,并能夠減輕復(fù)蘇后左心室功能損傷抑制鈣離子代謝,抑制黏附分子的表達(dá),具有較強(qiáng)的抗血栓作用46米力農(nóng)的有益的治療作用國外文獻(xiàn)證實加強(qiáng)心肌收縮力，改善心室可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)極少數(shù)出現(xiàn)低血壓(大劑量后的擴(kuò)血管效應(yīng))心律失常（竇速，

26、室早）的發(fā)生率極低罕見的血小板減少個別肝功輕度異常(長期使用? 淤血肝有關(guān)?)少數(shù)出現(xiàn)頭痛，頭暈等(推注速度相關(guān))監(jiān)測:血壓、心率、心律、血小板計數(shù)、肝功47可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)極少數(shù)出現(xiàn)低血壓(大劑量后的擴(kuò)血管效應(yīng))監(jiān)禁用或慎用疾病 嚴(yán)重阻塞性主動脈瓣、肺動脈瓣疾病 肥厚性心肌?。赡芗又亓鞒龅拦Ｗ瑁?室速（增加房室傳導(dǎo)）心室率過快的房顫房撲肝.腎功能嚴(yán)重?fù)p害者減量用 孕婦，哺乳期婦女及兒童使用時需權(quán)衡 利弊48禁用或慎用疾病 嚴(yán)重阻塞性主動脈瓣、肺動脈瓣疾病48米力農(nóng)用法及用量(一) 1.靜脈負(fù)荷量：應(yīng)先按37.5ug/kg50ug/kg（1.875mg2.5mg/50kg）計算，緩慢靜脈注

27、射10分鐘。歐美指南是25ug/kg75ug/kg(1.25mg2.5mg3.75mg/50kg)2.靜脈維持量：每天靜脈持續(xù)滴注或24小時靜脈泵入，以0.25ug375ug0.75ug/kg/min靜脈滴注，劑量為（20-54mg/50kg），7至14天 關(guān)于米力農(nóng)穩(wěn)定性的研究證實,米力農(nóng)治療心力衰竭有較好的改善血流動力學(xué)的效應(yīng),用藥3日病情即可明顯改善,5-7日達(dá)最大療效. 49米力農(nóng)用法及用量(一) 1.靜脈負(fù)荷量：應(yīng)先按37.5ug/最簡單的靜脈使用方法: (雙支增加法) 體重在50公斤以上的患者：1.靜脈負(fù)荷量：溶于5%G.S至10ml中米力農(nóng)半支(2.5mg50ug/50kg),緩

28、慢靜推,10分鐘以上；2.靜脈維持量： 1）微量泵法：在5%葡萄糖液至50ml加入米力農(nóng)4支（0.278ug/kg/min）-10支(0.694ug/kg/min)持續(xù)24小時泵入(2.1毫升/小時) 2）普通輸液泵法：在5%葡萄糖液至100ml加入米力農(nóng)4支10支持續(xù)24小時泵入(4.2毫升/小時) 3）輸液調(diào)節(jié)器法：在5%葡萄糖液至250ml加入米力農(nóng)4支10支，以10毫升/小時持續(xù)24小時靜滴,. 米力農(nóng)用法及用量(二)50最簡單的靜脈使用方法: (雙支增加法)米力農(nóng)用法及用量(二靜脈微量泵的使用方法患者體重（kg）0.250.50.75gkg-1min（ml/h）維持滴注速率 24h總

29、劑量（支）502.13.5711602.14.58.513702.151015802.1611.517902.16.51319.5體重在50公斤以上的，體重每增加10公斤，24h總用量增加兩支。一天最小用量20mg(4支)，最大用量為1.13mg/kg。51靜脈微量泵的使用方法患者體重（kg）0.250.50.7 用藥時的注意事項(一)用藥期間應(yīng)監(jiān)測心電圖，心率及血壓，可隨時調(diào)整劑量因本藥有較強(qiáng)的血管擴(kuò)張作用，嚴(yán)重低血壓和血容量不足者減量使用合并用強(qiáng)利尿劑(托拉塞米)時，應(yīng)注意糾正血容量不足及保持電解質(zhì)平衡因其腎臟排泄,及血液濾過和血液透析同時應(yīng)用時要考慮適當(dāng)增加劑量或調(diào)整時間.52 用藥時的

30、注意事項(一)用藥期間應(yīng)監(jiān)測心 用藥時的注意事項(二)及常用強(qiáng)心藥，利尿藥，血管擴(kuò)張藥合用時，臨床未見藥物不良的相互影響及洋地黃.多巴胺，多巴酚丁胺，氨茶堿,去甲腎上腺素,硝酸酯類等合用時有協(xié)同作用及受體阻滯劑,可達(dá)龍等合用,血流動力學(xué)效應(yīng)不減弱,同時可對抗其負(fù)性肌力作用53 用藥時的注意事項(二)及常用強(qiáng)心藥，利5.心衰患者靜脈應(yīng)用米力農(nóng)的臨床研究545.心衰患者靜脈應(yīng)用米力農(nóng)的臨床研究54Rump AF , J Arzneimittelforschung , 1993 , 43 : 1262 -1266-連續(xù)靜脈注射米力農(nóng)可減小離體兔心肌損傷和梗死的面積7。Feneck ,J Am Hea

31、rt ,1991 ,121 :1995 -1999-單次靜脈注射可改善體外循環(huán)后頓抑心肌的心室功能8。Monrad ES , et al. Circulation , 1986, 73 (3Pt2):III168 -174米力農(nóng)可通過增強(qiáng)心肌收縮、舒張和擴(kuò)張血管而增強(qiáng)心肌的能量利用9 ,從而使低能量代謝狀態(tài)的頓抑心肌得到保護(hù) ,并可改善頓抑心肌的血流動力學(xué)參數(shù)。 55Rump AF , J Arzneimittelforsch56565757 心衰患者靜脈應(yīng)用米力農(nóng)的研究田劍,秦明照(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院心內(nèi)科)檢索1991年2000年國外有關(guān)靜脈使用米力農(nóng),尤其是院外間斷使用的文獻(xiàn),

32、進(jìn)行歸納、整理、分析，通過對文獻(xiàn)的復(fù)習(xí)發(fā)現(xiàn),對晚期心衰患者院外間斷使用米力農(nóng)是安全可靠的,雖然不能根本改善患者的預(yù)后,但可以減少患者住院時間及醫(yī)療費用,并使患者有機(jī)會接受其它治療。 中國藥學(xué)雜志2001年3月第36卷第3期 58 心衰患者靜脈應(yīng)用米力農(nóng)的研究田劍,秦明照(首5959 嚴(yán)重充血性心衰患者間歇米力農(nóng)治療的長期血流動力學(xué)觀察 Hatz選擇擴(kuò)張性心肌病心功能IIIIV級的患者36例，平均年齡65.5+8.2歲，每次72h，間隔20天，共4次，負(fù)荷量50ug/kg,10min,0.5ug/kg/min,72h靜脈持續(xù)輸入，結(jié)果顯示，嚴(yán)重充血性心衰患者米力農(nóng)間歇治療的血流動力學(xué)的有效改善至

33、少可維持在停藥后4個月以上，這個令人鼓舞的結(jié)果對于終末期心衰患者有著重要意義。- TIME PAP PCWP SVR PVR CI- Before 38+12 28+6 1555+354 222+112 2.05+0.5 After72h 29+8* 21+5* 1333+132* 142+47* 2.50+0.6* After4months 31.5+5* 23+7* 1351+146* 148+65* 2.40+0.5*p0.0160 嚴(yán)重充血性心衰患者間歇米力農(nóng)治療的長期血流動力學(xué)觀察 米力農(nóng)對心肌損傷病人血流動力學(xué)和氧動力學(xué)的影響單紅衛(wèi)等對12例胸部外傷致心肌損傷病人放置Swan-Ga

34、nz導(dǎo)管,按0.45ug/kg/min持續(xù)靜脈滴注米力農(nóng),分別在滴注前和滴注后6,12, 24,48,72h測定血流動力學(xué)和氧動力學(xué)指標(biāo),結(jié)果 發(fā)現(xiàn)心臟指數(shù)(CI) 自滴注6h后即有明顯升高(P0101),平均動脈壓(MAP)從12h開始有 顯著提高(P0.05),全身血管阻力指數(shù)(SVRI)和肺血管阻力指數(shù)(PVRI) 在6h后均呈顯著下降(P0101),心率(HR)在測定過程中無明顯變化; 全身氧供給(DO2)在滴注6h后有明顯升高(P0.01),同時伴氧攝取率 (ExtrO2)顯著降低,全身氧消耗(VO2)則在測定過程中保持相對穩(wěn)定, 結(jié)論 米力農(nóng)能明顯提高心肌損傷病人的心肌收縮力,降低

35、全身和肺 血管阻力,增加全身組織的氧供給,有利于維持微循環(huán)的穩(wěn)定. 中國急救醫(yī)學(xué)2002年3月第22卷第3期61米力農(nóng)對心肌損傷病人血流動力學(xué)和氧動力學(xué)的影響單紅衛(wèi)等對1霧化吸入米力農(nóng)對小兒先天性心臟病合并肺動脈高壓血流動力學(xué)的影響杜杰等 用空氣壓縮泵霧化米力農(nóng)（ 次） 。監(jiān)測患兒體動脈壓、心率， 于首次吸入米力農(nóng)前、首次吸入后 、首次吸入后 及首次吸入 應(yīng)用多普勒超聲心動圖測量左室射血分?jǐn)?shù)、右室射血前期 、加速時間 、右室射血時間 、三尖瓣跨瓣壓差的變化， 并計算 、肺動脈收縮壓和肺動脈平均壓，比較霧化吸入米力農(nóng)前后患兒血流動力學(xué)的變化。 結(jié)果 研究中患兒均無不良反應(yīng)， 霧化吸入米力農(nóng)對心率

36、、血壓無明顯影響， 有所提高， 但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ ） 。 結(jié)論 霧化吸入作為米力農(nóng)一種新的給藥途徑小兒 合并 的治療是一種重要的、可選擇的、安全有效的方法。 米力農(nóng)在小兒體內(nèi)有更大的分布容積， 而用霧化方法作為新的給藥途徑通過呼吸道局部的彌散作用可使米力農(nóng)在局部肺組織的濃度顯著提高， 局部肺循環(huán)中的高濃度米力農(nóng)選擇性作用于肺血管。中國醫(yī)師進(jìn)修雜志 年 月 日第 卷第 期綜合版62霧化吸入米力農(nóng)對小兒先天性心臟病合并肺動脈高壓血流動力學(xué)的63636464負(fù)荷量注射后對血漿激素水平的影響 表明米力農(nóng)具有強(qiáng)心和擴(kuò)血管作用。同時可降低血管緊張素、內(nèi)皮素、心鈉素水平。其機(jī)理可能是隨著心衰和血液動力學(xué)

37、改善而改變。65負(fù)荷量注射后對血漿激素水平的影響 表明米力農(nóng)具有The Effect of Milrinone on Platelet Activation asDetermined by TEG Platelet Mapping2009 International Anesthesia Research Society Vol. 108, No. 5, May 2009CONCLUSIONS: Therapeutic blood concentrations of milrinone exhibit a significant inhibitory effect on ADP and AA-

38、induced platelet activation as determined by TEG Platelet Mapping, without affecting the conventional kaolin-activated TEG. We suggest that TEG Platelet Mapping results be interpreted with caution in patients being treated with milrinone, and other drugs that modify platelet cyclic nucleotide concen

39、trations.66The Effect of Milrinone on PlaMilrinone for the Treatment of Cerebral Vasospasm After Aneurysmal Subarachnoid HemorrhageStroke. 2008;39:893-898MethodsTwenty-two consecutive patients with angiographically-proven CVS (arterial diameter reduction 40%). Intraarterial milrinone was infused in

40、the cerebral territory(ies) involved and followed by continuous intravenous infusion until Day 14 after initial bleeding. We evaluated angiographic reversal of CVS, hemodynamic tolerance, and neurological outcome 1 year after aSAH.ConclusionThis study suggests that milrinone is effective and safe fo

41、r reversal of CVS after aSAH67Milrinone for the Treatment of6868Constitutive Phosphodiesterase Activity Restricts Spontaneous Beating Rate of Cardiac Pacemaker Cells by Suppressing Local Ca2+ ReleasesCirc Res. 2008 Apr 11;102(7):761-9. Figure 1. Suppression of PDE activity in SANCs dramatically incr

42、eases cAMP and spontaneous beating rate. Figure 2. A comparison of relative changes in the spontaneous SANC beating rate produced by specific inhibitors of different PDE subtypes. 69Constitutive PhosphodiesteraseFigure 3. Effects of the specific PDE3 inhibitor milrinone or a broad-spectrum PDE inhib

43、itor, IBMX, on the firing rate of SANCs with normal and inhibited RyR function. Figure 4. PDE inhibitioninduced potentiation of L-type Ca2+ current amplitude is not affected by ryanodine. 70Figure 3. Effects of the speciFigure 5. PDE3 inhibition increases the frequency and changes spatiotemporal properties of LCRs in intact SANCs.71Figure 5. PDE3 inhibition incrMilrinone enhanc