變更管理審計

1、 PAGE 12變更管理的審計計編寫說明：基本概念：藥品品的生產(chǎn)應(yīng)依依據(jù)國家批準(zhǔn)準(zhǔn)的企業(yè)合法法資料、生產(chǎn)產(chǎn)工藝、質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗驗方法、包裝裝規(guī)格等和企業(yè)批準(zhǔn)準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝藝規(guī)程、SOP等相關(guān)關(guān)文件。任何改變都都有可能影響響已確認(rèn)的系統(tǒng)或儀器設(shè)備，已驗證證的工藝或流程。因此，企企業(yè)必須制定定完整的變更管管理程序，并并規(guī)定對變更更所采取的質(zhì)量量控制或驗證、確認(rèn)等工作作的相關(guān)要求和范范圍。變更應(yīng)當(dāng)提出出正式申請，必必要時應(yīng)按照照國家的變更更注冊要求向向藥品監(jiān)督管理部門門提交變更申申請，所有變變更都應(yīng)當(dāng)記記錄在案，經(jīng)經(jīng)過批準(zhǔn)方可可執(zhí)行。所有與變更更相關(guān)的記錄錄都應(yīng)當(dāng)妥善善保存。目的：本審計模模版是為了

2、幫幫助企業(yè)對自自身的變更管管理情況做徹徹底的審查，以以提高藥品的的質(zhì)量管理水水平和降低藥藥品生產(chǎn)中的的質(zhì)量風(fēng)險。防止大量隨隨意改變藥品品生產(chǎn)工藝和和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的的狀況。適用性：本模板板用于制劑和和原料藥生產(chǎn)產(chǎn)企業(yè)對本企企業(yè)的藥品生生產(chǎn)中已發(fā)生生的變更處理理情況和相關(guān)關(guān)文件體系進(jìn)進(jìn)行審計，總總體原則下的的審計細(xì)節(jié)需需要企業(yè)根據(jù)據(jù)系統(tǒng)的技術(shù)術(shù)特性進(jìn)一步步細(xì)化完善。基本信息審計對象：審計日期：審計小組人員組組成：姓名： 部門審計主要內(nèi)容清清單：文件變更管理程序工作崗位和人員員的改變廠房和設(shè)備的改改變原輔料和包裝材材料供應(yīng)商的改變變制劑配方和生產(chǎn)產(chǎn)工藝規(guī)程的改改變原料藥生產(chǎn)流程程和生產(chǎn)工藝規(guī)程的改變質(zhì)量

3、標(biāo)準(zhǔn)和檢驗驗方法的改變變審計結(jié)論：經(jīng)對上述內(nèi)容進(jìn)進(jìn)行審查，相相關(guān)變更管理理方面，文件件方面，履行行職責(zé)方面。綜上認(rèn)為，是否否能確保本企企業(yè)的變更處處理在受控狀狀態(tài)下持續(xù)符符合要求。審計報告一、基本情況簡簡介二、主要問題及及其風(fēng)險評估估主要問題：經(jīng)對上述問題的的綜合評估，本本企業(yè)的變更更管理在保證證產(chǎn)品的質(zhì)量量和安全方面面存在風(fēng)險如如下：三、整改建議和和跟蹤檢查結(jié)結(jié)果包括對存在問題題的整改建議議、整改時限限建議，跟蹤蹤檢查等內(nèi)容容。四、審計小組成成員簽字審計記錄1. 文件YESNO1.1 是否根根據(jù)GMP原原則制定了適適當(dāng)?shù)淖兏芄芾沓绦?1.2 是否規(guī)規(guī)定了質(zhì)量負(fù)負(fù)責(zé)人對藥品品生產(chǎn)和質(zhì)量量管理

4、相關(guān)的的變更擁有批批準(zhǔn)權(quán)力 1.3 是否對對未經(jīng)變更管管理程序私自自改變已批準(zhǔn)準(zhǔn)的工藝規(guī)程程、控制限度度、操作程序序等行為制訂訂了懲罰性條條款 1.4 是否有有變更申請單單，內(nèi)容至少少包含了：變更對象變更所涉及的文文件名稱及編碼變更的依據(jù)變更的理由和相相關(guān)附件 1.5 變更管管理的檔案是是否完整，是是否包括變更更申請、相關(guān)的資料和記錄錄，以及實施施后的跟蹤調(diào)調(diào)查和評估報報告 1.6 變更相相關(guān)的檔案是是否由質(zhì)量部部妥善保管，并并隨時可以向向檢查人員提提供 2. 變更控制制2.1 企業(yè)是是否鼓勵通過過技術(shù)創(chuàng)新提提高產(chǎn)品質(zhì)量量，而新的技技術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)的的實施是否通通過嚴(yán)格的變變更管理程序序進(jìn)行控制 2

5、.1.1 對對照批準(zhǔn)的注注冊申報文件件考察所有產(chǎn)產(chǎn)品，是否存存在違反注冊冊批準(zhǔn)的情況況 2.1.2 如如果存在違反反注冊批準(zhǔn)的的情況，是否否嚴(yán)格執(zhí)行了了變更管理程程序2.1.3 對對于改變了經(jīng)經(jīng)過批準(zhǔn)的注注冊申報的變變更是否按照照法規(guī)要求完完成了藥品注注冊的補(bǔ)充申申請程序2.2 如果由由于生產(chǎn)中發(fā)發(fā)現(xiàn)反復(fù)出現(xiàn)現(xiàn)偏差，或由由于在自檢或或產(chǎn)品質(zhì)量回回顧中發(fā)現(xiàn)質(zhì)質(zhì)量偏離而決決定改變控制制條件或操作作規(guī)程時，是是否嚴(yán)格按照照變更管理程程序進(jìn)行控制制和管理 2.3 是否針針對變更進(jìn)行驗證，驗證工工作是否考慮慮了與該項變變更相關(guān)的所所有影響因素素？是否包含含了變更前后后這些影響因因素的對比 2.4 是否對

6、對通過驗證收收集到的所有有信息進(jìn)行了了風(fēng)險評估和和深入分析，以以證明變更能能夠?qū)①|(zhì)量風(fēng)風(fēng)險降低到可可接受的范圍圍 2.5 在每一一項變更的批批準(zhǔn)之前是否否評估了該項項變更對藥品品的質(zhì)量、安安全、有效性性、純度和相相關(guān)法律法規(guī)規(guī)等方面的總總體影響 2.6 對批準(zhǔn)準(zhǔn)的變更是否否進(jìn)行了跟蹤蹤檢查？變更更后的效果是是否達(dá)到預(yù)期期要求 2.7 變更的的文件是否按按照文件管理理程序收回了了所有相關(guān)的的舊文件，將將新的文件發(fā)發(fā)放到位 2.8 是否對對變更管理程程序進(jìn)行了相相關(guān)的培訓(xùn)，抽抽查相關(guān)的員員工是否掌握握了變更管理理的程序和理理念 2.9 藥品生生產(chǎn)關(guān)鍵要素素或關(guān)鍵控制參數(shù)數(shù)變更后，是是否對變更后后三

7、批以上的的產(chǎn)品進(jìn)行重重點監(jiān)控和穩(wěn)定性性考察，并對對變更前后產(chǎn)品品質(zhì)量做對比比分析 2.10 所有有變更是否按按照GMP要要求在自檢和和產(chǎn)品質(zhì)量回回顧中得到充充分的審查 3. 藥品生產(chǎn)產(chǎn)許可證的改改變3.1 增加生生產(chǎn)范圍 4. 機(jī)構(gòu)和人人員變更4.1 與藥品品生產(chǎn)相關(guān)機(jī)機(jī)構(gòu)的調(diào)整是是否提出了變變更申請 4.2 質(zhì)量部部門是否認(rèn)真真地評估了機(jī)機(jī)構(gòu)的變化對對產(chǎn)品質(zhì)量可可能帶來的風(fēng)風(fēng)險或不利影影響，并通過過培訓(xùn)和考核消除了了這些風(fēng)險 4.3 影響產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)關(guān)鍵操作人員員的更換是否否對新的人員員預(yù)先進(jìn)行了了認(rèn)真的考核核和培訓(xùn)，證證明對產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量不會帶來來額外的風(fēng)險險（參見機(jī)機(jī)構(gòu)與人員審審計模版的的

8、相關(guān)內(nèi)容） 5. 廠房設(shè)施施變更5.1 生產(chǎn)廠廠房的改變（包包括新建、擴(kuò)擴(kuò)建和局部功功能改變、因因維護(hù)或重新新裝修引起的的明顯變化等等）是否向質(zhì)質(zhì)量管理部門門提出了變更更申請 5.2 質(zhì)量部部門是否認(rèn)真真地評估了廠廠房改變對產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量可能能帶來的風(fēng)險險或不利影響響，并經(jīng)過了了充分的驗證證，制定預(yù)防防和改進(jìn)措施施消除了這些些風(fēng)險 5.3 空調(diào)凈凈化系統(tǒng)的改改變是否按照照相應(yīng)的辦法法進(jìn)行了驗證證（見空調(diào)調(diào)凈化系統(tǒng)審審計模版）5.4 生產(chǎn)廠廠房的變更檔檔案是否齊全，包包含所有的相相關(guān)文件、圖圖紙（包括工工藝布局圖、空空調(diào)凈化系統(tǒng)統(tǒng)圖等）、驗驗證資料和記記錄？5.5 生產(chǎn)廠廠房的重大改改變是否向監(jiān)監(jiān)管

9、部門申報6. 設(shè)備變更更6.1 關(guān)鍵生生產(chǎn)設(shè)備的改改變（包括更更換和增加、因因維護(hù)引起的的明顯變化、及及運行參數(shù)的的改變等）是是否向質(zhì)量管管理部門提出出了變更申請請 6.2 質(zhì)量部部門是否認(rèn)真真地評估了設(shè)設(shè)備的改變對對產(chǎn)品質(zhì)量可可能帶來的風(fēng)風(fēng)險或不利影影響，并經(jīng)過過充分的驗證證消除了這些些風(fēng)險 6.3 是否進(jìn)進(jìn)行了設(shè)備驗驗證，有充分分的數(shù)據(jù)證明明改變后的設(shè)設(shè)備能夠穩(wěn)定定地生產(chǎn)出符符合注冊批準(zhǔn)準(zhǔn)要求和內(nèi)控控標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品品 6.4 自動化化或計算機(jī)系系統(tǒng)的改變是是否按照相應(yīng)應(yīng)的辦法進(jìn)行行了驗證（見見自動化和和計算機(jī)系統(tǒng)統(tǒng)審計模版版） 6.5 制藥用用水的生產(chǎn)系系統(tǒng)的改變是是否按照相應(yīng)應(yīng)的辦法進(jìn)行行了

10、驗證（見見制藥用水水系統(tǒng)審計模模版） 6.6 設(shè)備的的變更檔案是是否齊全，包包含所有的相相關(guān)文件、圖圖紙、驗證資資料和記錄 7. 物料供應(yīng)應(yīng)商變更7.1 改變物物料的供應(yīng)商商是否向質(zhì)量量管理部門提提出了變更申申請 7.2 質(zhì)量部部是否按照供供應(yīng)商審計程程序?qū)π碌年P(guān)關(guān)鍵物料供應(yīng)應(yīng)商進(jìn)行了現(xiàn)現(xiàn)場審計和其其他必要的質(zhì)質(zhì)量考察（參參見供應(yīng)商商審計模版版），并證明明新的供應(yīng)商商生產(chǎn)的產(chǎn)品品符合本企業(yè)業(yè)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn) 7.3 改變關(guān)關(guān)鍵物料供應(yīng)應(yīng)商是否經(jīng)過過了產(chǎn)品適應(yīng)應(yīng)性考察和驗驗證，證明對對產(chǎn)品質(zhì)量沒沒有不利影響響 7.4 改變關(guān)關(guān)鍵物料供應(yīng)應(yīng)商所生產(chǎn)的的產(chǎn)品是否進(jìn)進(jìn)行了穩(wěn)定性性考察7.5 增加或或更換原

11、輔料料供應(yīng)商是否否按規(guī)定程序序向藥品監(jiān)管部門進(jìn)行了申申報并得到批批準(zhǔn) 7.6 中藥注注射劑所用原原料的產(chǎn)地發(fā)發(fā)生變化時是是否進(jìn)行了驗驗證和穩(wěn)定性性考察8. 制劑配方方或生產(chǎn)工藝藝變更8.1 改變注注冊申報的制制劑配方是否否按規(guī)定程序序向藥品監(jiān)管管部門進(jìn)行了申申報并得到批批準(zhǔn) 8.2 改變注注冊申報的制制劑生產(chǎn)工藝藝是否按規(guī)定定程序向藥品品監(jiān)管部門進(jìn)進(jìn)行了申報并并得到批準(zhǔn) 8.3 改變內(nèi)內(nèi)包裝材料是是否按規(guī)定程程序向藥品監(jiān)監(jiān)管部門進(jìn)行行了申報并得得到批準(zhǔn)8.4 改變產(chǎn)產(chǎn)品規(guī)格是否否按規(guī)定程序序向藥品監(jiān)管管部門進(jìn)行了申申報并得到批批準(zhǔn) 8.5 改變制制劑產(chǎn)品生產(chǎn)產(chǎn)的批量是否否進(jìn)行了工藝藝適應(yīng)性驗證

12、證 8.6 改變配配方是否進(jìn)行行了工藝驗證證（參見工工藝驗證的審審計模版），并并進(jìn)行了穩(wěn)定定性考察 8.7 改變生生產(chǎn)工藝是否否進(jìn)行了工藝藝驗證（參見見工藝驗證證的審計模模版），并進(jìn)進(jìn)行了穩(wěn)定性性考察8.8 改變中中間產(chǎn)品的儲儲藏條件或延延長儲藏時間間是否經(jīng)過相相應(yīng)的驗證和和穩(wěn)定性考察察 9. 原料藥生生產(chǎn)工藝變更更9.1 化學(xué)合合成原料藥合合成工藝路線線的改變、生生物提取原料料藥的生物物物種來源的改改變（如動植植物種系的變變化、發(fā)酵菌菌種的變化）是是否按規(guī)定程程序向藥品監(jiān)監(jiān)管部門進(jìn)行了申申報并得到批批準(zhǔn) 9.2 可能影影響產(chǎn)品質(zhì)量量的重大的工工藝改變是否否按規(guī)定程序序向藥品監(jiān)管管部門進(jìn)行了申

13、申報并得到批批準(zhǔn) 9.3 工藝改改變是否按照照企業(yè)的變更更管理程序經(jīng)經(jīng)過了認(rèn)真的的工藝驗證，證證明對產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量不會產(chǎn)生生明顯的不利利影響 9.4 改變起起始物料、精精制過程中使使用的溶劑以以及其他關(guān)鍵鍵原料的來源源是否對供應(yīng)應(yīng)商的生產(chǎn)現(xiàn)現(xiàn)場進(jìn)行了審審計，是否對對多批物料進(jìn)進(jìn)行了嚴(yán)格的的質(zhì)量檢驗，并證明明其能夠穩(wěn)定定地達(dá)到要求求的質(zhì)量 9.5 若通過過采購中間體體以縮短合成成反應(yīng)步驟時時，是否能保保證該中間體體的供應(yīng)商采采用的合成路路線與注冊申申報的路線相相同，并保證證在中間體中中不存在額外外和超限的未未知雜質(zhì) 9.6 改變化化學(xué)或物理加加工過程的關(guān)關(guān)鍵控制參數(shù)數(shù)、終點判定定方法，或改改變中間體

14、的的控制和檢驗驗方法，是否否經(jīng)過工藝驗驗證和方法學(xué)學(xué)驗證，證明明新的方法至至少與以前的的方法等效 9.7 增加母母液或溶劑回回收和再利用用工藝或改變變回收母液或或容積的控制制標(biāo)準(zhǔn)和檢驗驗方法是否按按照變更管理理程序進(jìn)行了了充分的驗證證，并經(jīng)過質(zhì)質(zhì)量部的批準(zhǔn)準(zhǔn) 9.8 增加或或改變再加工工的工藝流程程和控制條件件是否經(jīng)過事事先的驗證，是是否對再加工工的產(chǎn)品進(jìn)行行長期穩(wěn)定性性考察 10. 質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)和檢驗方法的改變變10.1 提高高最終產(chǎn)品以以及原輔料和和內(nèi)包裝材料料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)或增加新的的控制方法是是否進(jìn)行了充充分的標(biāo)準(zhǔn)適適用性論證和和方法學(xué)驗證證？如降低控控制標(biāo)準(zhǔn)，或或替換原注冊冊申報的控制制指標(biāo)或檢驗驗方法，是否否按規(guī)定程序序向藥品監(jiān)管管部門進(jìn)行了申申報并得到批批準(zhǔn) 10.2 改變變原輔料和內(nèi)內(nèi)包裝材料的的檢驗方法是否否進(jìn)行了充分分的方法學(xué)驗驗證，證明新新的檢驗方法至少少與以前的方方法等效 10.3