QIU(4.4)-制藥工藝用水課件

1、 4.4 制藥工藝用水 工藝用水是藥品生產(chǎn)工藝中使用的水，其中包括飲用水、純化水和注射用水。 純化水為采用離子交換法、反滲透法、蒸餾法或其他適宜的方法制得供藥用的水，不含任何附加劑。 對工藝用水的水質(zhì)要定期檢查。一般，飲用水每月檢查部分項目一次，純化水每2h在制水工序抽樣檢查部分項目一次，注射用水至少每周全面檢查一次。 工藝用水的水質(zhì)要求和用途見下表。水質(zhì)類別 用 途水質(zhì)要求飲用水1.口服制劑瓶子初洗2.制備純化水的水源3.中藥材、飲片清洗、浸潤、提取用水 生活飲用水標準GB574985純化水去離子水1.口服制劑配料、洗瓶2.注射劑、無菌沖洗劑瓶子的初洗3.非無菌原料藥精制4.制備注射用水的水

2、源參照中國藥典電阻率0.5m蒸餾水1.溶媒2.口服制劑、外用藥配料3.非無菌原料藥精制4.制備注射用水的水源符合中國藥典標準注射用水1.注射劑、無菌沖洗劑配料2.注射劑、無菌沖洗劑洗瓶（經(jīng)0.45m濾膜過濾后使用）3.無菌原料藥精制符合中國藥典標準1. 純化水工藝流程一般有4種（1）原水 - 預處理- 陽離子交換- 陰離子交換-混床-純化水（2）原水-預處理-電滲析-陽柱-陰柱-混床-純化水（3）原水-預處理-弱酸床-反滲透- 陽柱-陰柱-混床-純化水（4）原水-預處理-弱酸床-反滲透-脫氣- 混床- 純化水 流程(1)：為全離子交換法，用于符合飲用水標準的原水，常用于原水含鹽量500mgL。

3、混床是陰、陽=2:1混合，起再一次凈化作用。 1.轉子流量； 2.真空泵； 3.貯水箱； 4.過濾器； 5.酸液罐； 6.堿液罐； 7.陽柱； 8.陰柱； 9.混合柱； 10.再生柱 流程（2）：常用于原水含鹽量大于500mgL，增加電滲析，可減少樹脂頻繁再生，能去除7585的離子，減輕離子交換負擔，使樹脂制水周期延長，減少再生時酸、堿和排污用量。 流程（3）：以反滲透代替流程(2)的電滲析。反滲透能除去 8590的鹽類，脫鹽率高于電滲析；此外，反滲透還具有除菌、去熱原、降低COD作用；但其投資和運行費用較高。 流程（4）：以反滲透直接作為混床的前處理，此時為了減輕混床再生時堿液用量，在混床前

4、設置脫氣塔，以脫去水中的CO2。離子交換柱工作原理 陽、陰離子交換柱的運行操作，可分四個步驟；制水、反洗、再生、正洗。 原水由上部進入粒子層，經(jīng)與樹脂粒子充分接觸，將水中的陽離子和樹脂上的H+離子進行交換，并結合成無機酸，其原理如下。交換后的水呈酸性。 當水進入陰離子交換柱時，利用樹脂去除水中的陰離子生成水，其反應如下。 混合離子交換柱中是陰、陽離子樹脂按照2:1的比例混合放置的，其作用是將水質(zhì)再一次凈化。 再生柱是配合混合柱使用的。（2）電滲析器 原理：在外加直流電場作用下，利用離子交換膜對溶液中離子的選擇透過性，使溶液中陰、陽離子發(fā)生離子遷移，分別通過陰、陽離子交換膜而達到除鹽或濃縮的目的

5、。離子交換膜可分為均相膜、半均相膜、導相膜3種。純水用膜都用導相膜，它是將離子交換樹脂粉末與尼龍網(wǎng)在一起熱壓，固定在聚乙烯膜上。 陽膜是聚乙烯苯乙烯磺酸型，陰膜是聚乙烯苯乙烯季胺型，陽膜只允許通陽離子，陰膜只允許通過陰離子。膜厚 0.5mm。由于電滲析器是由多層隔室組成，淡化室中陰、陽離子遷移到相鄰的淡室，達到除鹽淡化目的。電滲析器原理見下圖 圖4-73 1.陽極；2.極室；3.陽膜；4.濃室；5.陰膜；6.淡室；7.陰極 濃室中離子在電場作用下被滯留于濃室中。注意事項：由于陽極的極室中有初生態(tài)氯產(chǎn)生，對陰膜有毒害作用，故貼近電極的第一張膜宜用陽膜，因為陽膜價格較低且耐用。因在陰極的極室及陰膜

6、的濃室側易有沉淀，故電滲析每運行48h，需倒換電極，此時原濃室變?yōu)榈?，逐漸升到工作電壓，以防離子迅速轉移使膜生垢。電滲析器的組裝方式是用“級”和“段”表示，一對電極為一級，水流方向相同的若干隔室為一段。增加段數(shù)可增加流程長度，所得水質(zhì)較高。極數(shù)和段數(shù)的組合由產(chǎn)水量及水質(zhì)確定。反滲透膜反滲透膜的孔徑較小，一般0.11.0nm。膜材料多為醋酸纖維素（CA）或三醋酸纖維素等。反滲透膜組件有螺旋卷式和中空纖維式。螺旋卷式是在兩層反滲透膜中間加入一層多孔支撐材料用以通過淡化水，密封二層膜的三個邊緣，使鹽水與通過膜的淡水隔開，再于膜下鋪一層隔網(wǎng)（用以通過鹽水）。然后沿著鉆有孔眼的中心管卷繞依次疊好的多層

7、材料，就形成一個卷式反滲透膜元件。如圖 所示。 螺旋卷式反滲透膜反滲透特點：中空纖維反滲透膜組件與卷式組件相比，具有單位體積內(nèi)膜面積大，結構緊湊，工作壓力較低，不會受污染等優(yōu)點，但組件價格較高。反滲透運行時，水和鹽的滲透系數(shù)都隨溫度的升高而加大，溫度過高，將會增加膜的壓實作用或引起膜的水解，故宜在2030條件下運行。透水量隨壓力的升高而加大，應根據(jù)鹽類的含量、膜的透水性能及水的回收率來確定操作壓力，一般1.53MPa。膜表面的鹽濃度較高，以至同原液間產(chǎn)生濃差極化，阻力增加，透水量下降，甚至引起鹽在膜表面沉淀。為此，需要提高進液流速，保持湍流狀態(tài)。3. 注射用水工藝注射用水可用蒸餾水機或反滲透法

8、制備，其流程如下。 純化水蒸餾水機微孔濾膜注射用水貯存 自來水預處理弱酸床反滲透脫氣混床紫外線殺菌超濾微孔濾膜注射用水。流程是純化水經(jīng)蒸餾所得的注射用水，各國藥典均收載。注射用水的儲存可采用80以上保溫、65以上保溫循環(huán)或4以下存放。保溫循環(huán)時，用泵將注射用水送經(jīng)各用水點，剩余的回至貯罐。若有些品種不能用高溫水，在用水點可冷卻降溫。 流程是用反滲透加離子交換法制成高純水，再經(jīng)紫外線殺菌和用超濾去除熱原，經(jīng)微孔濾膜濾除微粒得注射用水。 此操作費用較低，但受膜技術水平的影響。 我國尚未廣泛用于針劑配液，可用于針劑洗瓶或動物注射劑。 美國藥典已收載反滲透制備注射用水方法。4.注射用水設備 蒸餾水機可

9、分為多效蒸餾水機和壓汽式，其中多效蒸餾水機又可分為列管式、盤管式和板式3種型式。 （1）列管式多效蒸餾水機 采用列管式的多效蒸發(fā)制取蒸餾水的設備。 蒸發(fā)器的結構有降膜式蒸發(fā)器、外循環(huán)長管蒸發(fā)器及內(nèi)循環(huán)短管蒸發(fā)器。 蒸發(fā)器型式如下圖。（a）Finn一Aqua系列； （b）Stilmas系列；1.進料水；2.加熱蒸汽；3.冷凝水；4.排放水；5.純蒸汽 FinnAqua系列，在我國采用較多。內(nèi)部為傳熱管束與管板、殼體組成的降膜式列管蒸發(fā)器。蒸發(fā)器內(nèi)還有發(fā)夾形換熱器，用以預熱加料水。Stilmas系列，是降膜蒸發(fā)器，具有傳熱系數(shù)大、設備緊湊等優(yōu)點，分離器置于下部，并有絲網(wǎng)除沫器。此種型式管長較短。

10、（c）Barnstead系列； （d）Olsa系列1.進料水；2.加熱蒸汽；3.冷凝水；4.排放水；5.純蒸汽Barnstead系列采用外循環(huán)長管蒸發(fā)器，具有拆裝清洗方便、加工精細等優(yōu)點，但傳熱系數(shù)較小，設備較大。 Olsa系列采用短管內(nèi)循環(huán)蒸發(fā)器，具有設備管路少、外觀整齊等優(yōu)點，但傳熱系數(shù)小，起動時間較長。（2）塔式（盤管式）多效蒸餾水機 塔式（盤管式）多效蒸餾水機系采用盤管式多效蒸發(fā)來制取蒸餾水的設備。此種蒸發(fā)器是屬于蛇管降膜蒸發(fā)器，蒸發(fā)傳熱面是蛇管結構，蛇管上方設有進料水分布器，將料水均勻地分布到蛇管的外表。蛇管降膜蒸發(fā)器原理進料水經(jīng)進料水分布器，均勻地分布到蛇管上，蛇管內(nèi)通入熱蒸汽，將

11、進料水部分蒸發(fā)，剩余的水流至器底排出。二次蒸汽經(jīng)絲網(wǎng)除沫，將外來進料水預熱，出蒸發(fā)器，作為下一效的加熱蒸汽。5.制水工藝的設計 （1）純化水與注射用水管路系統(tǒng)的要求 采用低碳不銹鋼，內(nèi)壁拋光并作鈍化處理；管路采用氬弧焊焊接或用衛(wèi)生夾頭連接；閥門采用不銹鋼隔膜閥，衛(wèi)生夾頭連接；管路適度傾斜，以便排除積水；管路采用串聯(lián)循環(huán)布置，經(jīng)加熱回流入貯罐。閥門盲管段長度對加熱系統(tǒng)6d，對冷卻系統(tǒng)4d,d為管徑；注射用水回路保持65以上循環(huán)，用水點處冷卻；系統(tǒng)能用純蒸汽滅菌。典型的注射用水管道布置的系統(tǒng)圖如下圖所示。 注射用水管道系統(tǒng)圖（2）典型純化水系統(tǒng)裝置單元簡介 2m3/h純化水工藝流程及設備平面布置圖

12、詳見教材中圖4-81。 （3）典型注射用水系統(tǒng)簡介包括純化水貯罐、多效蒸餾水機、純蒸汽發(fā)生器、注射用水貯罐、注射用水泵 換熱器（一臺加熱器和一臺冷卻器）。其系統(tǒng)流程見圖4-82所示。 我國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定。純化水、注射用水的制備、貯存和分配應能防止微生物的滋生和污染。貯存和輸送管道所用材料應無毒、耐腐蝕。管道的設計和安裝應避免死角、盲管。貯罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期。注射用水貯罐的通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的貯存可采用 80t以上保溫、65t以上保溫循環(huán)或4以下存放。有關注射用水系統(tǒng)驗證的重點有以下5方面。6. 水系統(tǒng)驗證 （1）注射用水管路系統(tǒng)的要求采用低碳不

13、銹鋼，內(nèi)壁拋光并作鈍化處理。管路采用氬弧焊焊接或用衛(wèi)生夾頭連接。閥門采用不銹鋼隔膜閥，衛(wèi)生夾頭連接。管路適度傾斜，以便排除積水。管路采用串聯(lián)循環(huán)布置，經(jīng)加熱回流入貯罐。閥門盲管段長度對加熱系統(tǒng)小于6d，對冷卻系統(tǒng)小于4d，d為管徑?；芈繁３?5以上循環(huán)，用水點處冷卻。系統(tǒng)能用純蒸汽滅菌。管路安裝完成后進行水壓試驗，不得有滲漏。 （2）注射用水水貯罐的要求 采用低碳不銹鋼，內(nèi)壁拋光并作鈍化處理。 罐外有夾層，外罩保溫層，有水位自控系統(tǒng)。 呼吸器裝有小于0.45m疏水性無菌過濾器。（3）管路清洗、鈍化和滅菌 管路清洗時，首先用去離子水循環(huán)預清洗，然后用堿液循環(huán)清洗，最后用去離子水直接排放清洗 。 系統(tǒng)鈍化時，用酸液循環(huán)一定時間