關(guān)注抗炎保肝治療培訓(xùn)課件

1、關(guān)注抗炎保肝治療關(guān)注抗炎保肝治療要點(diǎn) 概要 CHB及其他肝病中的抗炎抗纖維化 臨床常用的抗炎治療藥物2關(guān)注抗炎保肝治療要點(diǎn) 概要2關(guān)注抗炎保肝治療引起肝損傷的因素肝損傷病毒非酒精性脂肪性肝炎（NASH)酒精藥物自身免疫膽管性血吸蟲遺傳性代謝疾病3關(guān)注抗炎保肝治療引起肝損傷的因素肝損傷病毒非酒精性脂肪性肝炎（NASH)酒對(duì)因治療對(duì)癥治療抗肝纖維化抗肝硬化治療抗癌治療肝臟移植病毒性肝炎酒精性肝炎藥物性肝炎非酒精性脂肪肝自身免疫性肝炎代謝性疾病等抗病毒戒酒停藥改變生活習(xí)慣加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)細(xì)胞異常增生基質(zhì)增加炎癥反應(yīng)肝細(xì)胞膜的損傷脂質(zhì)代謝紊亂能量代謝紊亂自由基引起損傷肝纖維化肝硬化肝細(xì)胞壞死保肝藥作用點(diǎn)肝細(xì)胞

2、癌肝功能衰竭肝病發(fā)展的不同階段及治療重點(diǎn)4關(guān)注抗炎保肝治療對(duì)因治療對(duì)癥治療抗肝纖維化抗肝硬化治療抗癌治療病毒性肝炎抗病肝病的治療原則重視整體、綜合性治療，不應(yīng)單純依賴某一藥物抗病毒是治療病毒性肝炎的主要手段，但同時(shí)，恰當(dāng)合理的保肝治療也是有益的輔助治療手段對(duì)于非病毒性肝病，在去除病因后，保肝治療更是必要的治療手段5關(guān)注抗炎保肝治療肝病的治療原則重視整體、綜合性治療，不應(yīng)單純依賴某一藥物5關(guān)肝損傷的基本治療策略病因治療：消除各種致肝損害的原因?qū)ΠY治療：降酶、退黃、消除其他癥狀保護(hù)肝功能：保護(hù)肝細(xì)胞、消除炎癥損害替代肝功能：促進(jìn)肝細(xì)胞生長(zhǎng)、協(xié)助解毒功能 的藥物、人工肝替代療法綜合治療：上述療法營(yíng)養(yǎng)

3、支持肝臟移植：原位肝移植、活體肝移植6關(guān)注抗炎保肝治療肝損傷的基本治療策略病因治療：消除各種致肝損害的原因6關(guān)注抗病因治療抗炎保肝治療退黃降酶免疫調(diào)節(jié)抗肝纖維化最重視基層醫(yī)生比較注重普遍重視不夠目前慢性肝病治療的主要對(duì)策7關(guān)注抗炎保肝治療最重視基層醫(yī)生比較注重普遍重視不夠目前慢性肝病治療的主要對(duì)策CHB及其他肝病中的抗炎抗纖維化8關(guān)注抗炎保肝治療CHB及其他肝病中的抗炎抗纖維化8關(guān)注抗炎保肝治療HBVCTLDCCD4NKNKTMHBV肝細(xì)胞necrosisapoptosisFibrosis T肝細(xì)胞TNFIL-1IL-6TGFFree radicalsPGELBIL-12IL-12IFN-PM

4、NHBV的發(fā)病機(jī)理示意圖9關(guān)注抗炎保肝治療HBVCTLDCCD4NKNKTMHBVnecrosisa發(fā)病機(jī)理總結(jié)NK和NKT細(xì)胞在肝臟局部抗病毒免疫中具有重要作用CTL介導(dǎo)的細(xì)胞溶解效應(yīng)清除病毒細(xì)胞因子介導(dǎo)的非細(xì)胞溶解效應(yīng)非特異性炎癥反應(yīng)損傷肝細(xì)胞10關(guān)注抗炎保肝治療發(fā)病機(jī)理總結(jié)NK和NKT細(xì)胞在肝臟局部抗病毒免疫中具有重要作乙肝病毒復(fù)制是肝炎活動(dòng)的啟動(dòng)因素但抗病毒治療并不能解決所有問題！ cccDNA難以清除 病毒的變異耐藥而出現(xiàn)病情發(fā)作 部分病人應(yīng)答不佳而導(dǎo)致病情持續(xù)進(jìn)展 病毒抑制但炎癥仍然會(huì)持續(xù)進(jìn)展乙型肝炎治療抗病毒是關(guān)鍵11關(guān)注抗炎保肝治療乙肝病毒復(fù)制是肝炎活動(dòng)的啟動(dòng)因素乙型肝炎治療抗

5、病毒是關(guān)鍵1抗HBV藥物及相關(guān)重要研究的時(shí)間1992IFN 被批準(zhǔn)CHB 治療11998LVD2REVEAL揭示病毒載量與肝硬化/肝細(xì)胞性肝癌的關(guān)系7,8*核準(zhǔn)上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (lamivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys (p

6、egylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.200320052007200

7、8PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF1020042006Liaw, et al.: 抗病毒療法能減緩慢性乙型肝炎的病情進(jìn)展412關(guān)注抗炎保肝治療抗HBV藥物及相關(guān)重要研究的時(shí)間1992IFN 被批準(zhǔn)199新型治療藥物 + 監(jiān)測(cè)水平 不斷發(fā)展的指南2001200520072004200620082003APASL7AASLD9US Treatment Algorithm10APASL11US Treatment Algorithm8US Treatment Algorithm5AASLD6EASL4APASL3AASLD21. APASL working party. J Gastro

8、enterol Hepatol. 2000;15:825-841. 2. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2001;34:1225-1241. 3. Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-489. 4. The EASL Jury. J Hepatol 2003;39:S3-S25. 5. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87-106. 6. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2004;39:857-861. 7. Lia

9、w YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-489; 8. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936-962. 9. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2007;45:507-539. 10. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315-1341. 11. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2:263-283. 12. EASL. J Hepatol 2009;50

10、:227242. 13. Sorrell MF, et al. Ann Intern Med 2009;150:104-110.2000APASL1NIH132009EASL1213關(guān)注抗炎保肝治療新型治療藥物 + 監(jiān)測(cè)水平 不斷發(fā)展的指南200如何改善肝組織學(xué)和防止疾病進(jìn)展?防止疾病進(jìn)展和改善肝組織學(xué)是慢乙肝治療的目標(biāo)13把HBV降到不可測(cè)水平以高基因屏障藥物維持持久的病毒抑制1強(qiáng)效抑制防止耐藥+ 雙重保護(hù)改善肝組織學(xué)長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制逆轉(zhuǎn)肝纖維化?無治療或治療無效FibrosisCirrhosis1. Keeffe E. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:

11、131541. 2. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2:26383. 3. Lok A & McMahon B. Hepatology. 2007;45:50739. 病毒復(fù)制得不到控制肝纖維化肝硬化慢性HBV感染14關(guān)注抗炎保肝治療如何改善肝組織學(xué)和防止疾病進(jìn)展?防止疾病進(jìn)展和改善肝組織學(xué)是抗炎保肝治療對(duì)癥治療/ohrms/dockets/ac/05/slides/9. 組織學(xué)損傷加重壞死性炎癥纖維化肝硬化HBV復(fù)制 (通過血清HBV DNA測(cè)得)肝臟炎癥ALT 升高疾病進(jìn)展肝臟衰竭肝癌移植死亡抗病毒治療改善炎癥改善肝組織病理，預(yù)防及改善肝纖維化ALT下

12、降耐藥性阻抑15關(guān)注抗炎保肝治療抗炎保肝治療對(duì)癥治療/慢性乙型肝炎防治指南抗炎保肝治療只是綜合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療對(duì)于ALT升高者或肝組織學(xué)明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上可適當(dāng)選用抗炎保肝藥物不宜同時(shí)應(yīng)用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及藥物間相互作用而引起不良效應(yīng)16關(guān)注抗炎保肝治療慢性乙型肝炎防治指南抗炎保肝治療只是綜合治療的一部分，并抗炎保肝治療的作用保護(hù)肝細(xì)胞，緩解免疫系統(tǒng)清除病毒時(shí)對(duì)肝細(xì)胞的損害程度改善抗病毒藥物治療中或治療后出現(xiàn)的肝功能損害減輕抗病毒藥物治療中因出現(xiàn)YMDD變異而發(fā)生肝細(xì)胞受損、肝功能損害減輕抗病毒藥物停藥后因野生株復(fù)制而發(fā)生肝細(xì)胞受損、肝功能

13、損害17關(guān)注抗炎保肝治療抗炎保肝治療的作用保護(hù)肝細(xì)胞，緩解免疫系統(tǒng)清除病毒時(shí)對(duì)肝細(xì)胞病毒性肝病應(yīng)用保肝藥指征應(yīng)用干擾素抗病毒治療時(shí)，ALT10ULN、TBil50mol的患者；或應(yīng)用干擾素過程中ALT或AST繼續(xù)上升10ULN者應(yīng)用核苷類似物過程中ALT持久波動(dòng)或ALT復(fù)升（除外耐藥因素）者在各種抗病毒藥物足量、正規(guī)療程中，ALT、AST仍異常者暫不適宜應(yīng)用干擾素及核苷類似物的慢性乙、丙肝炎，肝硬化代償或失代償患者，ALT、AST異常者根據(jù)病情和患者意愿結(jié)合經(jīng)濟(jì)狀況適當(dāng)選用18關(guān)注抗炎保肝治療病毒性肝病應(yīng)用保肝藥指征應(yīng)用干擾素抗病毒治療時(shí)，ALT1關(guān)注肝纖維化19關(guān)注抗炎保肝治療關(guān)注肝纖維化1

14、9關(guān)注抗炎保肝治療慢性肝病自然病程Adapted from EASL Consensus Statement. J Hepatol 2003; 39 (S1):S325王寶恩 肝纖維化研究的幾點(diǎn)意見 第十六次全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合肝病學(xué)術(shù)會(huì)議 2007.8.17肝纖維化正常肝臟肝硬化5年發(fā)生率12-25%5年發(fā)生率6-15%5年發(fā)生率20-30%肝癌肝衰竭HBV 20關(guān)注抗炎保肝治療慢性肝病自然病程Adapted from EASL Cons 肝纖維化形成的病理機(jī)制各種病因靜止期 HSC活化期 HSC肝細(xì)胞損傷Kupffer細(xì)胞TGF- PDGFECM代謝失衡肝纖維化TGF-MMPs活性下降TIMPs

15、合成增加凋亡HSC活化21關(guān)注抗炎保肝治療 肝纖維化形成的病理機(jī)制各種病因TATIANA KISSELEVA， DAVID A. BRENNER，Exp Biol Med，233:109122, 2008纖維化細(xì)胞的來源22關(guān)注抗炎保肝治療TATIANA KISSELEVA， DAVID A. BR肝星狀細(xì)胞活化Friedman SL. Gastroenterology. 200823關(guān)注抗炎保肝治療肝星狀細(xì)胞活化Friedman SL. Gastroente肝星狀細(xì)胞激活的機(jī)制Rockey. D. C. Seminars liv dis, 2001, 21(3):338, and from

16、Wells R.旁分泌自分泌靜止期HSC活化期HSC肝細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞等PDGF、TGF- TGF-刺激靜止期HSC24關(guān)注抗炎保肝治療肝星狀細(xì)胞激活的機(jī)制Rockey. D. C. Semina肝纖維化是主動(dòng)進(jìn)展的病變過程 肝星狀細(xì)胞活化的三步級(jí)聯(lián)反應(yīng)： 肝細(xì)胞損傷（炎癥前期） 炎癥細(xì)胞的旁分泌激活（炎癥期） 肝星狀細(xì)胞的自分泌激活（炎癥后期）25關(guān)注抗炎保肝治療肝纖維化是主動(dòng)進(jìn)展的病變過程 肝星狀細(xì)胞活化的三步級(jí)聯(lián)反細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）代謝的平衡ECM合成ECM分解26關(guān)注抗炎保肝治療細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）代謝的平衡ECM合成ECM分解26關(guān)注胞外基質(zhì)合成和降解Matrix Meta

17、lloproteinases ，MMP： 基質(zhì)金屬蛋白酶Tissue Inhibitor of Metallo proteinases，TIMP 金屬蛋白酶組織抑制劑27關(guān)注抗炎保肝治療胞外基質(zhì)合成和降解Matrix Metalloprotein肝纖維化病理基礎(chǔ)肝竇毛細(xì)血管化 指肝竇的內(nèi)皮細(xì)胞表型發(fā)生改變,正常內(nèi)皮的窗孔數(shù)減少或消失,內(nèi)皮下出現(xiàn)完整的基底膜。肝竇毛細(xì)血管化導(dǎo)致了肝臟微循環(huán)障礙28關(guān)注抗炎保肝治療肝纖維化病理基礎(chǔ)肝竇毛細(xì)血管化 指肝竇的內(nèi)皮細(xì)胞表型發(fā)生改變肝臟微循環(huán)障礙病毒感染肝臟后，血小板聚集于肝臟，造成肝臟 微循環(huán)障礙，減緩病毒清除肝臟微循環(huán)的狀態(tài)與病毒性肝炎的預(yù)后相關(guān)，肝臟

18、微循環(huán)是一個(gè)重要卻被忽略的影響肝炎轉(zhuǎn)歸的因素Ulrich Spengler.Journal of Hepatology 50 (2009) 63163529關(guān)注抗炎保肝治療肝臟微循環(huán)障礙病毒感染肝臟后，血小板聚集于肝臟，造成肝臟 CTL介導(dǎo)的特異性免疫反應(yīng)中，活化的CTL產(chǎn)生的細(xì)胞因子只有通過肝竇內(nèi)皮孔隙，才能激活肝細(xì)胞和肝內(nèi)NK細(xì)胞等非特異性免疫細(xì)胞，而肝竇毛細(xì)血管化阻止了這一進(jìn)程。30關(guān)注抗炎保肝治療 CTL介導(dǎo)的特異性免疫反應(yīng)中，活化的CTL產(chǎn)生的細(xì)胞肝臟微循環(huán)障礙與炎癥我國(guó)著名肝臟病理學(xué)家胡錫琪教授在慢乙肝患者治療前后2次肝穿刺標(biāo)本的對(duì)比觀察，得出結(jié)論：慢性肝炎不伴纖維化，炎癥易吸收消

19、失；慢性肝炎伴纖維化，炎癥難以吸收消失。胡錫琪 乙型肝炎病理. 胃腸病學(xué) 2002，7（5）：295-298 31關(guān)注抗炎保肝治療肝臟微循環(huán)障礙與炎癥我國(guó)著名肝臟病理學(xué)家胡錫琪教授在慢乙肝患“誰(shuí)能預(yù)防或減輕肝纖維化，誰(shuí)將能醫(yī)治大多數(shù)慢性肝病?！?美國(guó)肝病學(xué)會(huì)創(chuàng)始人Hans Popper32關(guān)注抗炎保肝治療“誰(shuí)能預(yù)防或減輕肝纖維化，誰(shuí)將能醫(yī)治大多數(shù)慢性肝病。”32關(guān) 乙醇在肝內(nèi)的氧化代謝乙醇脫氫酶ADH乙醛脫氫酶ALDH 過氧化物酶乙醇氧化酶系統(tǒng)（MEOS）NADP+自由基NADPH+O2 乙醇乙醛乙酸NAD+NADHNAD+NADH+H+ 微粒體 胞質(zhì)過氧化物酶體 線粒體改變蛋白質(zhì)的功能，損傷

20、酶和受體的功能；損害線粒體、降低GSH的含量；刺激免疫反應(yīng)，誘發(fā)免疫性肝損害氧化還原狀態(tài)改變，NADH/NAD+比例增加，需氧量增加。氧化應(yīng)激：可導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷膜流動(dòng)性下降33關(guān)注抗炎保肝治療 乙醇在肝內(nèi)的氧化代1、 酒精代謝產(chǎn)物損傷 乙醛的化學(xué)性損害 氧化還原反應(yīng)的改變 氧應(yīng)激與脂質(zhì)過氧化 線粒體損害、鐵負(fù)荷 酒精性脂肪性肝病的發(fā)病機(jī)制34關(guān)注抗炎保肝治療1、 酒精代謝產(chǎn)物損傷酒精性脂肪性肝病的發(fā)病機(jī)制34關(guān)注抗炎 飲酒可導(dǎo)致妊娠女性和新生兒疾病、癌癥、神經(jīng)精神疾病、心血管疾病、肝硬化、意外損傷和主動(dòng)損傷等。2004年，全球男性和女性中分別有6.3%和1.1%的死亡與酒精相關(guān)，主要由飲酒造成

21、的損傷、癌癥、心血管病和肝硬化所致；分別有7.6%和1.4%的疾病負(fù)擔(dān)與酒精相關(guān)，其中酒精所致的神經(jīng)精神疾病的負(fù)擔(dān)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其所致死亡。 研究者提出，雖然適量飲酒可降低某些慢性疾病風(fēng)險(xiǎn)，但總的來說，酒精對(duì)健康的“凈作用”是負(fù)面的。2004年，全球3.8%的死亡和4.6%的疾病負(fù)擔(dān)與酒精相關(guān)。/article/090709/a090709a0101.htmLancet 2009，373（9682）：222335關(guān)注抗炎保肝治療 飲酒可導(dǎo)致妊娠女性和新生兒疾病、癌癥、神經(jīng)精神疾1、 胰島素抵抗（IR）2、 游離脂肪酸（FFA）3、 氧化應(yīng)激（OS）和脂質(zhì)過氧化（LP）4、 瘦素抵抗（LR）5、 鐵超

22、載6、 內(nèi)毒素7、 血流動(dòng)力學(xué)改變8、 細(xì)胞凋亡（Apoptosis）非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展36關(guān)注抗炎保肝治療1、 胰島素抵抗（IR）非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）發(fā)基礎(chǔ)治療6個(gè)月影像學(xué)仍無改善的脂肪肝，伴脂肪性肝炎/肝纖維化危險(xiǎn)因素者肝酶學(xué)持續(xù)異常的NAFLD或肝活檢證實(shí)存在炎癥和纖維化（ NASH）者隱源性脂肪肝，臨床或肝活檢提示有慢性肝病癥象者快速減肥和/或正規(guī)降血脂藥物治療的預(yù)防性用藥難以堅(jiān)持長(zhǎng)期減肥治療的患者脂肪性肝病應(yīng)用保肝藥指征37關(guān)注抗炎保肝治療基礎(chǔ)治療6個(gè)月影像學(xué)仍無改善的脂肪肝，伴脂肪性肝炎/肝纖維化藥物性肝病及保肝抗炎治療38關(guān)注抗炎保肝治療

23、藥物性肝病及保肝抗炎治療38關(guān)注抗炎保肝治療關(guān)注抗炎保肝治療培訓(xùn)課件保肝藥藥物性肝損傷治療的應(yīng)用 治療原則是首先停用有關(guān)藥物，如有相應(yīng)解毒劑爭(zhēng)取及時(shí)應(yīng)用 重癥者進(jìn)行監(jiān)護(hù)，加強(qiáng)支持治療、維持水、電解質(zhì)平衡，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，防治已發(fā)生或可能發(fā)生的并發(fā)癥 在此基礎(chǔ)上進(jìn)行保肝抗炎、退黃及預(yù)防肝纖維化治療 保肝治療藥物不可停用太早，應(yīng)在A L T、A S T、G G T均恢復(fù)正常后才開始緩慢減量，逐步停藥40關(guān)注抗炎保肝治療保肝藥藥物性肝損傷治療的應(yīng)用 治療原則是首先停用有關(guān)藥物，如 臨床常用的抗炎保肝藥物41關(guān)注抗炎保肝治療 臨床常用的抗炎保肝藥物41關(guān)注抗炎保肝治療臨床常用的抗炎保肝藥物解毒、抗氧自由基保護(hù)細(xì)胞骨架提高Na+-K+ATP酶活性抗炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子磷脂酰膽堿硫普羅寧甘草甜素制劑機(jī)制不詳？腺苷蛋氨酸還原型谷胱甘肽茵梔黃、苦黃增加膜的流動(dòng)性42關(guān)注抗炎保肝治療臨床常用的抗炎保肝藥物解毒、抗氧自由基保護(hù)細(xì)胞骨架提高Na+43關(guān)注抗炎保肝治療43關(guān)注抗炎保肝治療44關(guān)注抗炎保肝治療44關(guān)注抗炎保肝治療水林佳 新一代水飛薊類保肝藥（水飛薊賓-磷脂 復(fù)合物）45關(guān)注抗炎保肝治療水林佳 45關(guān)注抗炎保肝治療水飛薊類藥物發(fā)展水飛薊素 1960 1970198090年代水飛薊賓水飛薊賓葡甲胺