兒童難治性支原體肺炎的診治課件

1、兒童難治性肺炎支原體感染的臨床診治兒童難治性肺炎支原體感染的臨床診治概述肺炎支原體（mycoplasma pneumoniae，MP）是兒童社區(qū)獲得性呼吸道感染的重要病原傳統(tǒng)觀念認為，MP感染呈自限性經(jīng)過近年來在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)重癥MP肺炎明顯增多，治療效果顯著下降 概述肺炎支原體（mycoplasma pneumoniae，肺炎支原體的生物學(xué)特性支原體是細胞外生存的最小微生物，0.30.5m外層為細胞膜，含膽固醇；無細胞壁，故呈紡錘形、球形或顆粒狀等多形態(tài)主要以分裂方式繁殖，16h分裂一代肺炎支原體的生物學(xué)特性支原體是細胞外生存的最小微生物，0.3概述肺炎支原體直至20世紀60年代才被確認為支

2、原體屬的一個種肺炎支原體肺炎是由肺炎支原體引起的以間質(zhì)病變?yōu)橹鞯募毙苑尾垦装Y-內(nèi)酰胺抗生素和磺胺類藥物天然耐藥由于近年來發(fā)現(xiàn)我國肺炎支原體在體外對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥率明顯高于其它國家概述肺炎支原體直至20世紀60年代才被確認為支原體屬的一個種臨床表現(xiàn)及實驗室檢查潛伏期1-3周起病形式多樣，多數(shù)患者僅以低熱、疲乏起病部分患者可以突發(fā)高熱并伴有明顯的頭痛、肌痛、惡心等全身中毒癥狀呼吸道癥狀以干咳最突出，常持續(xù)4周以上，多伴有顯著咽痛，偶有胸痛、痰中帶血；呼吸道以外的癥狀中，以耳痛、麻疹樣或猩紅熱樣皮疹較多見陽性體征以顯著的咽部充血和耳鼓膜充血較多見外周血白細胞總數(shù)和中性粒細胞比例多正常，有些患

3、者可升高臨床表現(xiàn)及實驗室檢查潛伏期1-3周呼吸道癥狀以干咳最突出，常病變多為邊緣模糊、密度較低的云霧樣片狀浸潤影，從肺門向外周肺野放射，肺實質(zhì)受累時也可呈大片實變影肺部陽性體征少而影像表現(xiàn)明顯是支原體肺炎的一個重要特點與普通細菌性肺炎通常表現(xiàn)為下肺單一的實變影或片狀浸潤影相比，支原體肺炎累及上肺者或同時累及雙肺者更多一些，且吸收較慢肺部影像學(xué)表現(xiàn)病變多為邊緣模糊、密度較低的云霧樣片狀浸潤影，從肺門向外周肺肺炎支原體診斷三個“不平行”肺炎支原體診斷三個“不平行”病例1 7歲女孩病例1 7歲女孩病例2 6歲女孩病例2 6歲女孩病例3 3歲女孩病例3 3歲女孩病例4 1歲男孩病例4 1歲男孩入院48

4、h后體溫不退，胸片進展病例5 3歲男孩入院48h后體溫不退，胸片進展病例5 3歲男孩氣管鏡下表現(xiàn)氣管鏡下表現(xiàn)難治性肺炎支原體肺炎（Refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP）部分為重癥肺炎支原體肺炎（Severe mycoplasma pneumoniae pneumonia，SMPP）難治性肺炎支原體肺炎部分為重癥肺炎支原體肺炎難治性支原體肺炎定義日本和韓國文獻 正規(guī)應(yīng)用抗生素治療，高熱仍持續(xù)不退，咳嗽等癥狀無好轉(zhuǎn)，胸部影像表現(xiàn)加重者國內(nèi)定義高熱持續(xù)7d以上，肺部影像學(xué)提示大片高密度均勻?qū)嵶儯珻RP大于40 mg/L(參考值小于8 mg/L

5、), 應(yīng)考慮為難治性肺炎支原體肺炎臨床觀察到少數(shù)RMPP病例CRP升高不明顯，這些病例往往由于混合病毒感染等原因所致難治性支原體肺炎定義日本和韓國文獻難治性支原體肺炎表現(xiàn)高熱持續(xù)咳嗽明顯炎癥指標(biāo)明顯升高（包括LDH、SF）影像表現(xiàn)大片實變，部分病例發(fā)生壞死支氣管鏡下可見粘液栓和或粘膜壞死難治性支原體肺炎表現(xiàn)高熱持續(xù)咳嗽明顯臨床病例患兒劉某某，女，3歲，主因“發(fā)熱、咳嗽1周”于2013年10月4日入院入院入院前1周出現(xiàn)發(fā)熱，熱型不固定，體溫最高達39病初同時伴咳嗽，為陣咳，痰少，不會咯出，不喘不伴有胸痛、呼吸困難、面色青紫等既往體健，按時預(yù)防接種疫苗否認結(jié)核等傳染病接觸史外院靜脈應(yīng)用多種抗生素治

6、療7天（具體不詳）臨床病例患兒劉某某，女，3歲，主因“發(fā)熱、咳嗽1周”于201臨床病例體格檢查T 36.9 P 120次/分 R 30次/分 BP 90/60mmHg精神稍弱， ，呼吸稍促左下肺叩診實音，雙肺呼吸音粗，左下肺呼吸音減低血常規(guī)：Hb 102g/L,WBC 13.4109/L,N 83%,L 11%,PLT 132109/L胸片：左肺大片炎性實變胸部B超：左側(cè)胸腔內(nèi)可見液性暗區(qū)，深3.2cm血肺炎支原體抗體（-）臨床病例體格檢查48h病情評估 持續(xù)高熱，精神反應(yīng)弱 呼吸急促，發(fā)紺 TcSO2 90-92% 氧合指數(shù) 284 PCT：0.67 ng/ml IL-6：897.5 pg/

7、ml La：2.26 mmol/L 血沉：44 mm/h 1，3-D 葡聚糖 108.9 pg/ml 痰培養(yǎng)：銅綠假單胞菌 Mp-Ab （IgM) 1:80 48h病情評估 持續(xù)高熱，精神反應(yīng)弱胸部影像CT：左肺炎性實變，左側(cè)胸腔積液胸部影像CT：左肺炎性實變，左側(cè)胸腔積液血常規(guī)變化Hb g/LWBC 109/L N %CRP mg/L4/1010213.40835/1010112.0674947/1010614.637015810/108612.577223血常規(guī)變化Hb g/LWBC 109/L N %CRPIVIG甲強龍氣管鏡IVIG甲強龍氣管鏡纖維支氣管鏡左肺支氣管粘膜炎性改變，下葉支

8、氣管開口粘膜腫脹、狹窄，左肺下葉粘液栓塞肺泡灌洗液Mp-DNA 3.7107 拷貝/ml涂片：革蘭氏陽性菌培養(yǎng)（-）纖維支氣管鏡左肺支氣管粘膜炎性改變，下葉支氣管開口粘膜腫脹、影像學(xué)影像學(xué)影像學(xué)影像學(xué)影像學(xué)影像學(xué)影像學(xué)出院后20天影像學(xué)出院后20天MP肺炎發(fā)病機制上皮細胞吸附與直接損害 支原體血癥免疫損傷機制肺外損傷MP肺炎發(fā)病機制上皮細胞吸附與直接損害 RMPP發(fā)生的原因尚與以下機制有關(guān) MP型別與載量MP耐藥黏液高分泌高凝狀態(tài)混合感染社區(qū)獲得性呼吸窘迫綜合征毒素（Community acquired respiratory distress syndrome toxin，CARDS Tx）

9、產(chǎn)生等 RMPP發(fā)生的原因尚與以下機制有關(guān) MP型別與載量30粘液纖毛清除防御系統(tǒng)傳導(dǎo)性氣道共有的組織學(xué)結(jié)構(gòu)纖毛細胞粘液層漿液層漿液分泌腺杯狀細胞粘液毯粘液毯:粘液層和漿液層形成粘液毯:杯狀細胞和分泌腺運輸粘液:纖毛柱狀上皮細胞及纖毛30粘液纖毛清除防御系統(tǒng)傳導(dǎo)性氣道共有的組織學(xué)結(jié)構(gòu)纖毛細胞黏液高分泌黏蛋白是一種糖蛋白，是氣道黏液中的主要成分；有研究證實MP能使支氣管哮喘患者的體外培養(yǎng)的氣道上皮細胞表達MUC5AC基因和黏蛋白明顯增多；MP可激活TLR2受體（Toll樣受體2），誘導(dǎo)氣道上皮細胞表達黏蛋白；此外MP感染增加人的肺A549上皮細胞黏蛋白表達，上述結(jié)果暗示氣道MP感染增加黏液表達。

10、臨床發(fā)現(xiàn)，RMPP患兒支氣管鏡下氣道內(nèi)粘液分泌物明顯增多、壅塞，可能是高熱持續(xù)和造成支氣管閉塞的原因，若不及時清除，易導(dǎo)致肺不張、支氣管閉塞等后遺癥 黏液高分泌黏蛋白是一種糖蛋白，是氣道黏液中的主要成分；上皮細胞吸附與直接損害一般認為MP不侵入上皮細胞，主要依靠P1黏附蛋白與呼吸道上皮細胞表面的各種受體結(jié)合，逃避黏膜纖毛的清除作用及吞噬細胞的吞噬附著能力越強、致病性越強在吸附過程中MP可對宿主上皮細胞產(chǎn)生直接損害誘導(dǎo)宿主細胞ROS的產(chǎn)生，從而造成宿主細胞DNA 損傷Leophonte P. Azithromycin and bronchopulumonary infectionsJ.Patho

11、l Biol,1995,43(6):534-541. 上皮細胞吸附與直接損害一般認為MP不侵入上皮細胞，主要依靠P上皮細胞吸附與直接損害與社區(qū)獲得性呼吸窘迫綜合征毒素有關(guān)既往一直認為MP不能分泌細胞毒素Kannan 等發(fā)現(xiàn)MP的人表面活性蛋白A結(jié)合蛋白，即MPN372毒力因子2006年被命名為社區(qū)獲得性呼吸窘迫綜合征毒素（CARDS Tx）Kannan TR，Baseman JB. ADP-ribosylating and vacuolating cytotoxin of Mycoplasma pneumoniae represents unique virulencedeterminant

12、among bacterial pathogensJ. Proc Natl Acad SciU S A，2006 ，103（17）：6724-6729.上皮細胞吸附與直接損害與社區(qū)獲得性呼吸窘迫綜合征毒素有關(guān)KaCARDS Tx結(jié)構(gòu)與百日咳毒素的S1亞單位類似動物實驗表明，鼠及狒狒呼吸道暴露rCARDS 后前炎癥因子IL-1a，IL-1，IL-6，IL-12，IL-17，TNF-，IFN-表達增加出現(xiàn)細支氣管上皮細胞空泡變性與細胞毒作用，并引起氣道高反應(yīng)性和持續(xù)氣道阻塞Hardy RD，Coalson JJ，Peters J，et al. Analysis of pulmonaryinflam

13、mation and function in the mouse and baboon after exposure to Mycoplasma pneumoniae CARDS toxinJ. PLoS One，2009 ，4（10）：7562.CARDS Tx結(jié)構(gòu)與百日咳毒素的S1亞單位類似Hardy CARDS Tx重組CARDS Tx的相關(guān)性及劑量依賴性細胞毒性效應(yīng)，氣道上皮細胞和粘膜下層細胞凋亡、壞死，微絨毛、纖毛細胞的消失重組CARDS Tx處理的小鼠與MP感染的小鼠相比，細胞炎癥反應(yīng)表現(xiàn)相似，并且炎癥反應(yīng)程度與CARDS Tx具有劑量相關(guān)支氣管肺泡灌洗液中CARDS Tx的濃度與

14、MP菌落總數(shù)（CFU）以及肺組織炎癥反應(yīng)程度正相關(guān)不同的支原體菌株（M129-B7, M129-B9,和 S1）感染的小鼠動物模型發(fā)現(xiàn)CARDS Tx水平與不同支原體菌株的克隆、復(fù)制以及持續(xù)存在直接相關(guān)，并且與肺組織病理損害程度正相關(guān)CARDS Tx重組CARDS Tx的相關(guān)性及劑量依賴性細胞支原體血癥是否存在？體外已有MP進入非吞噬細胞并在胞內(nèi)存活的證據(jù)臨床特點Daxboeck等對29例MP感染致CAP患兒的血清進行實時PCR技術(shù)與常規(guī)PCR技術(shù)的檢測研究顯示，所有標(biāo)本常規(guī)PCR檢測MP均陰性，但實時PCR檢出15例陽性（52），說明支原體血癥客觀存在。 Yavlovich A，Tarshi

15、s M，Rottem S. Internalization and intracellular survival of Mycoplasma pneumoniae by nonphagocytic cellsJ. Fems Microbiol Lett，2004 ，233（2）：241-246. Daxboeck F，Khanakah G，Bauer C，et al. Detection of Mycoplasma pneumoniae in serum specimens from patients with mycoplasma pneumonia by PCRJ. Int J Med M

16、icrobiol，2005，295（4）：279-285.支原體血癥是否存在？ Yavlovich A，TarshisMP型別由其P1結(jié)構(gòu)基因決定，分為I（5個亞型）、II（3個亞型）兩型有報道MP的輕重與MP的型別無關(guān)與分泌物中MP的載量有關(guān)MP型別與載量MP型別由其P1結(jié)構(gòu)基因決定，分為I（5個亞型）、II（3免疫損傷機制MP感染的病情與后果更大程度上取決于宿主反應(yīng)低丙種球蛋白血癥患兒更易發(fā)生侵襲性及遷延性MP感染T 細胞在MP肺炎的發(fā)生中起重要作用MP感染的動物初期均顯示細支氣管周圍、動脈周圍淋巴細胞尤其是CD4+T細胞浸潤MP可直接活化免疫細胞如肥大細胞產(chǎn)生細胞因子淋巴細胞的活化及細胞

17、因子的產(chǎn)生既可能通過增強宿主防御能力減輕病情，也可能因為發(fā)生過敏反應(yīng)而加重病情局部細胞因子水平與肺部病變評分、抗MP-IgG水平及肺功能相關(guān)MP感染后主要為Th2 樣細胞因子反應(yīng)也被證實而所有這些免疫損傷和炎癥反應(yīng)都可能與CARDS Tx相關(guān)免疫損傷機制MP感染的病情與后果更大程度上取決于宿主反應(yīng)而所rCARDS toxininduced inflammatory changes in the lung嗜酸性粒細胞主要堿性蛋白(MBP). Am J Respir Cell Mol Biol. 2012 Jun;46(6):815-22rCARDS toxininduced inflammatA

18、m J Respir Cell Mol Biol. 2012 Jun;46(6):815-22Am J Respir Cell Mol Biol. 201RMPP患兒支氣管腔可見黏膜壞死脫落，由于黏膜修復(fù)增生，形成肉芽組織，引起支氣管閉塞，導(dǎo)致后遺癥，推測其發(fā)生與CARDS Tx有關(guān)肺組織壞死也相關(guān) RMPP患兒支氣管腔可見黏膜壞死脫落，由于黏膜修復(fù)增生，形成肺外損傷的機制可能存在三條途徑：細胞因子免疫調(diào)節(jié)血管閉塞MP引起的肺外表現(xiàn)分為三類：第1類為直接侵入、局部誘導(dǎo)產(chǎn)生細胞因子為基礎(chǔ)的直接型第2類為免疫調(diào)節(jié)如自身免疫、變態(tài)反應(yīng)等為基礎(chǔ)的間接型第3類為血管起源的（血管炎或血栓形成，有或無全身性

19、高凝狀態(tài)）免疫紊亂為基礎(chǔ)的血管閉塞型肺外損傷的機制可能存在三條途徑：MP引起的肺外表現(xiàn)分為三類：血管閉塞型機制：直接型發(fā)病機制：MP可通過誘導(dǎo)產(chǎn)生TNF-和IL-8等細胞因子造成血管壁的損害，引起局部的血管炎或血栓性的血管閉塞間接型發(fā)病機制：也可通過免疫調(diào)節(jié)，如活化的補體和纖維蛋白-D二聚體等作用造成全身性的高凝狀態(tài)，最終出現(xiàn)血栓形成、血管閉塞Adv Exp Med Biol，2011，719：47-57.血管閉塞型機制：Adv Exp Med Biol，2011，大環(huán)內(nèi)酯類耐藥問題2000年以后，MP的耐藥問題越發(fā)受到普遍關(guān)注日本1985年至1999年296株MP無一對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥，而20

20、00年至2006年分離的85株MP菌株中有15株存在大環(huán)內(nèi)酯類耐藥，2002年至2007年日本MP分離株對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥率逐年升高近年來我國已有較多文獻報道體外對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥歐美大環(huán)內(nèi)酯類耐藥問題2000年以后，MP的耐藥問題越發(fā)受到普遍大環(huán)內(nèi)酯類耐藥問題一些國家報道大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥的MP在增多 耐藥MP感染可導(dǎo)致輕型肺炎，敏感MP也常導(dǎo)致RMPP 耐藥組的熱程要長于敏感組，但總體上并沒有發(fā)現(xiàn)不 良預(yù)后，提示耐藥MP的感染可能不是RMPP發(fā)生的主要原因 陳志敏教授報道耐藥并發(fā)癥高于敏感Jpn J Infect Dis，2007，60（5）：325-326. Antimicrob Agen

21、ts Chemother，2009 ，53（5）：2160-2162.Antimicrob Agents Chemother，2009 ，53（5）：2158-2159. J Infect Chemother，2010 ，16（2）：78-86.大環(huán)內(nèi)酯類耐藥問題一些國家報道大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥的MP在增RMPP 的治療基于對發(fā)病機制的認識和理解RMPP 的治療基于對發(fā)病機制的認識和理解重癥發(fā)生機制 肺炎支原體感染 高細胞因子血癥 全身炎癥反應(yīng)肺部廣泛病變 感染性休克 嗜血細胞綜合征重癥發(fā)生機制 肺炎支原體感染 高細胞因子血癥黏液高分泌-氣道損傷與肺內(nèi)并發(fā)癥的防治支氣管鏡下灌洗治療可有效清除下

22、呼吸道黏稠分泌物甚至痰栓，對大小氣道阻塞及其繼發(fā)性病變（阻塞性肺炎、閉塞性支氣管炎、肺不張）具有一定效果有利于小氣道結(jié)構(gòu)與功能的恢復(fù)可清除病原、協(xié)助病原診斷與氣道病變的鑒別診斷重癥及難治性MP肺炎可早期給予支氣管鏡下灌洗，提高療效、縮短病程并減少后遺癥發(fā)生黏液高分泌-氣道損傷與肺內(nèi)并發(fā)癥的防治支氣管鏡下灌洗治療兒童難治性支原體肺炎的診治課件氣管鏡前氣管鏡前兒童難治性支原體肺炎的診治課件2次氣管鏡后2次氣管鏡后免疫治療異常免疫反應(yīng)與過強炎癥反應(yīng)與重癥及難治性MP肺炎的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)糖皮質(zhì)激素是目前最有效抗炎藥物應(yīng)用指征:急性期發(fā)展迅速、病情嚴重的MP肺炎肺部病變遷延、出現(xiàn)閉塞性細支氣管炎、肺纖

23、維化或肺外并發(fā)癥者劑量與療程：常規(guī)與沖擊甲強：2mg/kg.d, 一般3天改善預(yù)后: 長期預(yù)后為主要指標(biāo)免疫治療異常免疫反應(yīng)與過強炎癥反應(yīng)與重癥及難治性MP肺炎的發(fā)激素劑量與時機當(dāng)CRP110mg/L，SF330ng/ml，LDH478IU/L，Neu%78%整葉高密度實變提示2mg/kg.d 甲強治療可能無效 CRP不高或與影像不一致，合并病毒感染,不適宜應(yīng)用應(yīng)用后2天體溫不降或少于2度，考慮其他原因減量過程，發(fā)熱出現(xiàn)，多考慮原因每個病人評價，7天左右決定是否應(yīng)用激素劑量與時機當(dāng)CRP110mg/L，SF330ng/mIVIG有糖皮質(zhì)激素使用指征但同時存在禁忌證（如有免疫功能缺陷）者重癥MP

24、感染有肺外并發(fā)癥者尤其是神經(jīng)系統(tǒng)受累者可考慮優(yōu)先使用IVIG對單純肺部受累患兒的治療目前尚缺乏文獻依據(jù)IVIG有糖皮質(zhì)激素使用指征但同時存在禁忌證（如有免疫功能缺抗凝治療D-二聚體升高肺部病變有栓塞征象肝素抗凝治療或其他抗凝治療D-二聚體升高兒童難治性支原體肺炎的診治課件兒童難治性支原體肺炎的診治課件兒童難治性支原體肺炎的診治課件抗感染早期應(yīng)及時進行有效的抗MP治療體外對MP有抑菌作用的抗生素包括大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、氨基糖苷類及喹諾酮類等目前兒童MP肺炎的抗生素治療仍以大環(huán)內(nèi)酯類藥物為主近年來新一代大環(huán)內(nèi)酯類，尤其是阿奇霉素因具有抗菌譜更廣、耐受性與依從性更好等特點，已成為臨床MP感染的第一

25、選擇第三代對耐藥菌有效的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，如酮內(nèi)酯類的泰利霉素、噻霉素抗感染早期應(yīng)及時進行有效的抗MP治療抗感染MP耐藥患兒的治療雖然較為困難，但多數(shù)患兒僅表現(xiàn)熱程延長，即使不換藥，發(fā)熱也大多逐漸消退這可能與MP感染的自限性有關(guān)，同時大環(huán)內(nèi)酯類有減輕機體免疫炎癥反應(yīng)的可能在目前無替代藥物的情況下，大環(huán)內(nèi)酯類仍然是MP感染的主要治療藥物，對難治性MP肺炎尤其應(yīng)注意足量、足療程的用藥抗感染MP耐藥患兒的治療雖然較為困難，但多數(shù)患兒僅表現(xiàn)熱程延控制混合感染嚴重MP感染引起氣道纖毛柱狀上皮損害、脫落，加之氣道粘液腺高分泌，導(dǎo)致粘液-纖毛系統(tǒng)功能受損，使氣道清除功能下降，氣道分泌物成為細菌的良好培養(yǎng)基，

26、因此患兒易合并感染。臨床發(fā)現(xiàn)，混合感染的病原有肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯桿菌、腺病毒、流感病毒、EB病毒等?？刂苹旌细腥緡乐豈P感染引起氣道纖毛柱狀上皮損害、脫落，加之診治經(jīng)過患兒發(fā)熱咳嗽，胸片異常社區(qū)獲得性肺炎初始治療失敗特殊感染未覆蓋非典型病原體早期應(yīng)用激素和免疫調(diào)節(jié)劑合并癥胸腔積液()肉芽腫形成繼發(fā)感染？耐藥支原體？難治性支原體肺炎!診治經(jīng)過患兒發(fā)熱咳嗽，胸片異常社區(qū)獲得性肺炎初始治療失敗特殊未覆蓋非典型病原體，將顯著增加患者住院時間及死亡率時間(天)住院時間獲得臨床穩(wěn)定用時間P 0.001P 0.01不覆蓋非典型病原體將顯著增加患者住院時間及獲得臨床穩(wěn)定時間百分比(%)CAP相關(guān)死亡率總體死亡率P 0.01P = 0.