新藥研發(fā)過程

1、避摩儂情；有萌彈但I(xiàn)51流,期鼎北=研發(fā)過程集團(tuán)文件版本號：(M928-T898-M248-WU2669-I2896-DQ586-M1988)新藥研發(fā)投資大，周期長，風(fēng)險高。制藥行業(yè)的普遍經(jīng)驗是一個新化學(xué)實體藥物的開發(fā)周期在10年以上成本在10億美元以上。從候選藥物到最終產(chǎn)品上市其成功率只有一成。新藥研發(fā)是一項系統(tǒng)工程，涉及藥學(xué)、藥理、臨床醫(yī)學(xué)、倫理等各個相關(guān)學(xué)科的相互配合與協(xié)作。其過程受國家相關(guān)政策、人類社會健康衛(wèi)生的需要等因素的影響。由于影響因素眾多，新藥研究的成功率也較低。由于影響因素眾多，新藥研究的成功率也較低。統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，過去整個制藥行業(yè)從臨床n期進(jìn)入田期的成功率平均達(dá)到25%。即

2、使被批準(zhǔn)上市的藥物中也只有三分之一能被市場所接受。因此只有克服及把握好新藥研發(fā)中的難點(diǎn)與關(guān)鍵點(diǎn)，新藥研發(fā)才有可能取得包括市場銷售等方面的成功。而目前認(rèn)為，新藥研發(fā)過程不僅僅是指按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行的生產(chǎn)前研究，也包括藥品在上市后的w期臨床研究及臨床再評價研究，現(xiàn)就其進(jìn)行扼要的論述。劑量探索試驗是新藥臨床試驗的重要環(huán)節(jié),應(yīng)貫穿于新藥研發(fā)的各個階段,其中又以i期和ii期臨床試驗為重。i期臨床試驗主要用于探索新藥的毒性,即確定最大耐受劑量;ii期臨床試驗主要用于探索新藥的有效性,即確定劑量效應(yīng)關(guān)系和最小有效劑量。但目前國內(nèi)對劑量探索試驗重視程度不夠,申報的臨床試驗劑量往往在試驗前已經(jīng)由申辦方或者

3、相關(guān)研究人員確定,“劑量探索”流于形式。究其原因,一是由于劑量探索試驗屬于新藥劑量的初步探索,藥物有效性及安全性往往未知,而該試驗又需要設(shè)置多個劑量組,因此面臨了更多的倫理學(xué)考驗;二是劑量探索試驗往往需要較大樣本量,國內(nèi)的申辦單位難以承受所帶來的巨大風(fēng)險。因此,國內(nèi)很少有相關(guān)研究文獻(xiàn),對于劑量探索試驗設(shè)計及分析方法研究基本屬于空白。除了上述實際應(yīng)用中存在的困難外,劑量探索試驗對統(tǒng)計學(xué)家也提出了相應(yīng)的挑戰(zhàn):劑量探索試驗屬于多臂試驗,應(yīng)用多重比較的方法進(jìn)行最小有效劑量估計不可避免。應(yīng)用多重比較時，即要防止I類錯誤的膨脹又要保證足夠的檢驗效能;在自適應(yīng)設(shè)計,除了多臂問題以外,進(jìn)行期中分析時也要考慮I

4、類錯誤膨脹的問題，因此選擇合適的多重比較方法是劑量探索試驗中的關(guān)鍵問題。藥物研發(fā)流程藥物從最初的實驗室研究到最終擺放到藥柜銷售平均需要花費(fèi)12年的時間。進(jìn)行臨床前試驗的5000種化合物中只有5種能進(jìn)入到后續(xù)的臨床試驗，而僅其中的1種化合物可以得到最終的上市批準(zhǔn)?？偟膩碚f新藥的研發(fā)分為兩個階段：研究和開發(fā)。這兩個階段是相繼發(fā)生有互相聯(lián)系的。區(qū)分兩個階段的標(biāo)志是候選藥物的確定，即在確定候選藥物之前為研究階段，確定之后的工作為開發(fā)階段。所謂候選藥物是指擬進(jìn)行系統(tǒng)的臨床前試驗并進(jìn)入臨床研究的活性化合物。研究階段包括：靶標(biāo)的確定，模型的建立，先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)，先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。一、靶標(biāo)的確立確定治療的疾

5、病目標(biāo)和作用的環(huán)節(jié)和靶標(biāo)，是創(chuàng)制新藥的出發(fā)點(diǎn)，也是以后施行的各種操作的依據(jù)。藥物的靶標(biāo)包括酶、受體、離子通道等。作用于不同的靶標(biāo)的藥物在全部藥物中所占的比重是不同的。以2000年為例，在全世界藥物的銷售總額中，酶抑制劑占32.4%，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑占16.0%，受體激動劑占9.1%，受體拮抗劑占10.7%，作用于離子通道的藥物占9.1%等等。目前，較為新興的確認(rèn)靶標(biāo)的技術(shù)主要有兩個。一是利用基因重組技術(shù)建立轉(zhuǎn)基因動物模型或進(jìn)行基因敲除以驗證與特定代謝途徑相關(guān)或表型的靶標(biāo)。這種技術(shù)的缺陷在于，不能完全消除由敲除所帶來的其他效應(yīng)（例如因代償機(jī)制的啟動而導(dǎo)致的表型的改變等）。二是利用反義寡核苷酸技術(shù)通

6、過抑制特定的信使RNA對蛋白質(zhì)的翻譯來確認(rèn)新的靶標(biāo)。例如嵌入小核核糖核酸（snRNA）控制基因的表達(dá)，對確證靶標(biāo)有重要作用。二、模型的確立靶標(biāo)選定以后，要建立生物學(xué)模型，以篩選和評價化合物的活性。通常要制訂出篩選標(biāo)準(zhǔn)，如果化合物符合這些標(biāo)準(zhǔn)，則研究項目繼續(xù)進(jìn)行；若未能滿足標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)盡早結(jié)束研究。一般試驗?zāi)Ｐ蜆?biāo)準(zhǔn)大致上有：化合物體外實驗的活性強(qiáng)度；動物模型是否能反映人體相應(yīng)的疾病狀態(tài)；藥物的劑量（濃度）效應(yīng)關(guān)系，等等?？啥恐貜?fù)的體外模型是評價化合物活性的前提。近幾年來，為了規(guī)避藥物開發(fā)的后期風(fēng)險，一般同時進(jìn)行藥物的藥代動力模型評價（ADME評價）、藥物穩(wěn)定性試驗等。三、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)新藥研制

7、的第三步是先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)。所謂先導(dǎo)化合物(leading?compound),也稱新化學(xué)實體(new?chemical?entity,NCE),是指通過各種途徑和方法得到的具有某種生物活性或藥理活性的化合物。因為目前的知識還不足以淵博到以足夠的受體機(jī)制指導(dǎo)藥物設(shè)計以使藥物的合成不必使用預(yù)先已知的模型，所以，先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)，一方面有賴于以上兩步所確定的受體和模型，另一方面也成為了整個藥物研發(fā)的關(guān)鍵步驟。一般來說，先導(dǎo)化合物主要有如下幾個來源：對天然活性物質(zhì)的挖掘、現(xiàn)有藥物不良作用的改進(jìn)以及藥物合成心中間體的篩選等。目前，主要有兩個獲得新的先導(dǎo)化合物的途徑。一是廣泛篩選，這種毫無依據(jù)的方法在實

8、際操作上其實是比較有效的。過去半個多世紀(jì)以來，由于這個原因，先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)隨機(jī)性很強(qiáng)，如從煤焦油中分離出的本份被發(fā)現(xiàn)具有抗菌作用因而被開發(fā)成為一系列諸如薩羅的抗生素；又如對染料中間體的篩選發(fā)現(xiàn)了苯胺以及乙酰苯胺具有解熱鎮(zhèn)痛作用，經(jīng)改造得到了非那西丁和乙酰氨基酚等。近二十年來，計算機(jī)預(yù)篩被用于這一過程，大大加快了研究進(jìn)程。另外，先導(dǎo)化合物的合理設(shè)計近年來也越來越成為這一領(lǐng)域的熱點(diǎn)。所謂合理設(shè)計，是指根據(jù)已知的受體(或受體未知但有一系列配體的構(gòu)效關(guān)系數(shù)據(jù))進(jìn)行有針對性的先導(dǎo)化合物設(shè)計，這種方法有別于一般普遍篩選的顯著特點(diǎn)在于目的性強(qiáng)，有利于各種構(gòu)效理論的進(jìn)一步發(fā)展，因此前途十分廣闊。四、先導(dǎo)化合

9、物的優(yōu)化由于發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)化合物可能具有作用強(qiáng)度或特異性不高、藥代動力性質(zhì)不適宜、毒副作用較強(qiáng)或是化學(xué)或代謝上不穩(wěn)定等缺陷，先導(dǎo)化合物一般不能直接成為藥物。因此有必要對先導(dǎo)化合物進(jìn)行優(yōu)化以確定候選藥物，這是新藥研究的最后一步。簡要地說，先到化合物的優(yōu)化就是基于相似性原理制備一系列化合物，評價其全面的構(gòu)效關(guān)系已對其物理化學(xué)及生物化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行優(yōu)化。優(yōu)化后再進(jìn)行體內(nèi)外活性評價，循環(huán)反饋，最終獲得優(yōu)良的化合物一一候選藥物(drug?candidate)五、臨床前及臨床研究臨床試驗臨床前研究FDA提出研發(fā)中新藥申請I期II期III期FDA提出新藥申請F(tuán)DAW期所需時間(年)3.5向1232.5向12共FDA

10、要求的附加的上市后試驗試驗人群實驗室和動物試驗2080例健康志愿者100300例病患志愿者10003000例病患試驗者過程審核/批準(zhǔn)試驗?zāi)康脑u定藥物安全性和生物活性確定藥物安全性和劑量評估藥物有效性，尋找副作用驗證藥物有效性，監(jiān)控長期使用的不良反應(yīng)成功率5000種化合物被評估5種進(jìn)入臨床試驗1種被批準(zhǔn)新藥開發(fā)階段如下：臨床前試驗：由制藥公司進(jìn)行的實驗室和動物研究，以觀察化合物針對目標(biāo)疾病的生物活性，同時對化合物進(jìn)行安全性評估。這些試驗大概需要3.5年的時間。研發(fā)中新藥申請(InvestigationalNewApplication,IND)：在臨床前試驗完成后，公司要向FDA提請一份IND,之

11、后才能開始進(jìn)行藥物的人體試驗。如果30天內(nèi)FDA沒有發(fā)出不予批準(zhǔn)的申明，此IND即為有效。提出的IND需包括以下內(nèi)容：先期的試驗結(jié)果，后續(xù)研究的方式、地點(diǎn)以及研究對象；化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)；在體內(nèi)的作用機(jī)制；動物研究中發(fā)現(xiàn)的任何毒副作用以及化合物的生產(chǎn)工藝。另外，IND必須得到制度審核部門(theInstitutionalReviewBoard)的審核和批準(zhǔn)。同時，后續(xù)的臨床研究需至少每年向FDA提交一份進(jìn)展報告并得到準(zhǔn)許。臨床試驗，I期：此階段大概需要1年時間，由2080例正常健康志愿者參加。這些試驗研究了藥物的安全性方面,包括安全劑量范圍。此階段的研究同時確定了藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排

12、泄、以及藥物的作用持續(xù)時間等項目。臨床試驗，II期：此階段需要約100到300名志愿患者參與進(jìn)行一些控制研究,以評價藥物的療效。這個階段大約需要2年時間。臨床研究，III期：此階段持續(xù)約3年時間，通常需要診所和醫(yī)院的1000300名患者參與。醫(yī)師通過對病患的監(jiān)測以確定療效和不良反應(yīng)。新藥申請(NewDrugApplication,NDA)：通過三個階段的臨床試驗,公司將分析所有的試驗數(shù)據(jù)。如果數(shù)據(jù)能夠成功證明藥物的安全性和有效性，公司將向FDA提出新藥申請。新藥申請必須包括公司所掌握的一切相關(guān)科學(xué)信息。典型的新藥申請有10萬頁甚至更多。根據(jù)法律，F(xiàn)DA審核一份NDA的時限應(yīng)該為6個月。但是幾乎所有案例中的新藥申請從首次提交到最終獲得FDA批準(zhǔn)的過程都超過了這個時限；在1992年對于新分子實體的新藥