臨床研究概述-第一章

1、 PAGE PAGE 31.章節(jié)內(nèi)容臨床研究的分類研究可以做什么，什么不能做結(jié)局的測量結(jié)論（對照-對照研究與之相反是從結(jié)局回溯到暴 露。橫斷面研究像一次快速射擊，同時檢測暴露和結(jié)局。描述性研究，如病例報(bào)道則沒有對對因果關(guān)系的衡量，如相對危險度或比值比是常用的二分結(jié)局（如患病和健康）表達(dá)結(jié)果的值僅表示機(jī)會的大小。以 p 0.05 檢驗(yàn)無效假設(shè)是沒有醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)的，不應(yīng)該鼓勵。畢業(yè)后的時間成反比1,23,4，從而強(qiáng)調(diào)了通過閱讀自我學(xué)習(xí)的重要性。但是，許多執(zhí)業(yè)醫(yī)師稱他們沒有能力批判性的閱讀文獻(xiàn)5?？茖W(xué)無知是醫(yī)學(xué)教育主要的問題6。我們針對忙碌的醫(yī)師和活躍的研究人員撰寫了這一系列關(guān)于研究方法的 文章與臨床醫(yī)

2、師討論中所提及的問題能幫助從事隨機(jī)對照試驗(yàn)的研究者做的更好。8 章來寫隨機(jī)對照試驗(yàn)。這種不對稱的安排是有意識的；隨機(jī)對7,8設(shè)計(jì)進(jìn)行簡要敘述，并討論一些常用方法。臨床研究的分類和生物學(xué)分類類似，可以用一種簡單的層次來歸類大多數(shù)的研究（表1.1）。但這樣做，一定要知道研究的設(shè)計(jì)。同生物學(xué)一樣，解剖決定生理。研究的解剖結(jié)構(gòu)決定了什么能做，什么不能做。讀者面臨的一個困難是作者有時并不報(bào)道研究類型或者提供足夠的細(xì)節(jié)來明確研究的類型。與之相關(guān)的問題是作者有時把研究的類型寫錯了。例如稱呼不是隨機(jī)對照試驗(yàn)的研究為隨機(jī)試驗(yàn)-對照研究11-13這個形容詞也有時用來（不正確的）指有對照組的任何研究。生物學(xué)有動物王

3、國和植物王國。同樣，臨床研究也有兩個大的領(lǐng)域：實(shí)驗(yàn)性和觀察性研究。圖 1.1 顯示通過指明調(diào)查者分配暴露因素（如治療）或者觀察常見的臨床實(shí)踐這些情況能夠迅速定位研究的領(lǐng)域 14-18。對實(shí)驗(yàn)性研究來說，需要分辨暴露是真的隨機(jī)隱藏（對于分配是隱藏的）或者其他分配計(jì)劃， 如交替分配19。后者的例子是對于產(chǎn)婦進(jìn)行電子胎兒監(jiān)測試驗(yàn)對照以月份交替（一個月放開檢查，另一個月限制檢查）20。證據(jù)質(zhì)量I級證據(jù)來自至少一個設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中獲得的證據(jù)；級證據(jù) 來自設(shè)計(jì)良好的非隨機(jī)對照試驗(yàn)中獲得的證據(jù)；證據(jù)質(zhì)量I級證據(jù)來自至少一個設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中獲得的證據(jù)；級證據(jù) 來自設(shè)計(jì)良好的非隨機(jī)對照試

4、驗(yàn)中獲得的證據(jù)；級證據(jù) 來自設(shè)計(jì)良好的隊(duì)列研究或病例對照研究 (究)的證據(jù)；II-3 級證據(jù) 來自多個時間序列的帶有或不帶有干預(yù)的研究得出的證據(jù)。重要的非對照試驗(yàn)（19 40 年代青霉素的引入）結(jié)果有時也可作為這一等級的證據(jù)；III推薦強(qiáng)度A 級推薦B 級推薦C 級推薦DE級推薦來自臨床經(jīng)驗(yàn)、描述性研究或?qū)＜椅瘑T會報(bào)告的權(quán)威意見。良好的科學(xué)證據(jù)支持該干預(yù)行為。尚可的證據(jù)支持該干預(yù)行為。沒有足夠的依據(jù)推薦或反對該干預(yù)行為，但在其他場合可能會推薦。尚可的科學(xué)證據(jù)反對該干預(yù)行為。良好的證據(jù)反對該干預(yù)行為。對文獻(xiàn)中大量存在的1.1圖 1.1 臨床研究分類的法則如果研究從一項(xiàng)暴露開始（如口服避孕藥，它肯

5、定是隊(duì)列研究。隊(duì)列研究可以是同時的，也可以是不同時的。與其相反的是，如果分析研究從結(jié)局（如卵巢癌）暴露因素，如是否應(yīng)用避孕藥，那研究就是病例-對照研究。沒有對照組的研究稱為描述性研究。在其研究等級中，最下端是個案報(bào)告22。當(dāng)報(bào)道的患者超過一個時，就成為病例系列報(bào)告23。研究可以做什么，什么不能做研究設(shè)計(jì)能夠回答這個問題嗎？。這些結(jié)果顯示多少人在一定時間患該病或發(fā)生某種狀態(tài)，描述疾病和患病者的特征，并產(chǎn)生關(guān)于疾病的假設(shè)。這些假設(shè)可以通過更嚴(yán)格的研究來評4 PAGE PAGE 1024和中毒性休克綜合征25（經(jīng)常被遺忘或故意忽略）是描述性研究沒有對照組，不能用來評估因果關(guān)系。只有對照研究（分析性和

6、實(shí)驗(yàn)性研究）能夠評估可能的因果關(guān)系。橫斷面研究：一次快速出擊隊(duì)列研究：時間上向前看隊(duì)列研究是一個有邏輯性的過程：從暴露到結(jié)局（見圖 1.2。因此，這種類型的研究比病例-的高危險相關(guān)。隊(duì)列研究有其優(yōu)缺點(diǎn)，因?yàn)楸┞兑蛩卦谝婚_始就確定，可以假設(shè)暴露因素-個著名的大型的隊(duì)列研究27-30持續(xù)的產(chǎn)生重要信息。病例-對照研究：回頭看的思考病例-對照研究是追溯性研究。臨床醫(yī)生不是直覺的這樣思考，因此病例- 對照研究常常被誤解。這種類型的研究從結(jié)局例如疾病開始著手，從時間上向后看，尋找引起該結(jié)局的暴露因素。像圖 1.2 所示，研究者定義一組有一種結(jié)局（如卵巢癌）的人群和一組沒有該結(jié)局的人群（對照），然后通過調(diào)

7、查表、面談或者其他方式確定兩組人群某一危險因素的暴露情況（如口服避孕藥、促排卵藥物危險上升有關(guān)。隊(duì)列研究暴露 結(jié)局病例-對照研究暴露 結(jié)局暴露結(jié)局時間時間圖 1.2 三種研究設(shè)計(jì)的時間方向示意圖病例-對照研究的致命弱點(diǎn)是選擇合適的對照組比較困難。除了研究的結(jié)局外，對照應(yīng)該是在其他所有重要的方面都與病例類似。不合適的對照破壞了很多病例 -對照研（病例比對照對暴露因素的回憶更好-食物造成的疾病的爆發(fā)是病例-下，船上德國番茄色拉與耐藥的志賀氏菌感染的嚴(yán)重爆發(fā)就聯(lián)系起來了31。非隨機(jī)試驗(yàn)：排位倒數(shù)第二的設(shè)計(jì)？（究。和真正的隨機(jī)技術(shù)不同的是，研究者常常用不夠標(biāo)準(zhǔn)的方法（如交替設(shè)為-1 （見1.1。擇偏倚

8、。隨機(jī)對照試驗(yàn)：金標(biāo)準(zhǔn)區(qū)別以外（1.2，在有些方面類似于隊(duì)列研究。隨機(jī)對照試驗(yàn)的標(biāo)志是參加者分配到暴露因素中純粹是機(jī)遇。隨機(jī)對照試驗(yàn)降低了確定結(jié)局的偏倚的可能性。只要正確完成，隨機(jī)分配可以杜絕選擇偏倚。試驗(yàn)有對于結(jié)局的統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，而且常常對參與者使用盲法，這樣， 減少了信息偏倚。這種研究設(shè)計(jì)獨(dú)一無二的優(yōu)勢是消除混雜偏倚，包括已知的和未知的。而且，這種試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)上效率高。如果正確的設(shè)計(jì)和完成，隨機(jī)對照試驗(yàn)有可能避免偏倚，這樣對檢驗(yàn)輕微的和中等的作用特別有用。在觀察性研究中，偏倚能夠輕易的產(chǎn)生小的和中等程度的差異33。隨機(jī)對照試驗(yàn)也有缺點(diǎn)。外部有效性就是其中之一。如果正確的實(shí)施，隨機(jī)對照試驗(yàn)有

9、內(nèi)部有效性（它按計(jì)劃進(jìn)行了檢測34。另一個限制是隨機(jī)對照試驗(yàn)中有些（是不道德的。和隊(duì)列研究一樣，隨機(jī)對照試驗(yàn)費(fèi)用相當(dāng)貴，大型的試驗(yàn)的花費(fèi)確實(shí)可以達(dá)到上千萬美元。結(jié)局的測量令人困惑的術(shù)語確定結(jié)局并進(jìn)行量化是研究的一項(xiàng)內(nèi)容。然而，模棱兩可的術(shù)語學(xué)對研究者和讀者來說常常把事情搞復(fù)雜了。例如如產(chǎn)婦死亡率幾十年來在教科書和雜志文章中常常被誤用。而且，率也常常與比例和比互換141.3 顯示了一種簡單的常見術(shù)語的分類方法。被除數(shù)包括除數(shù)嗎？是被除數(shù)包括除數(shù)嗎？是否時間嗎？是否測量方法：率比例比值例子：發(fā)病率患病率產(chǎn)婦死亡比值圖 1.3 鑒別率、比例和比值的方法比是一個數(shù)目除以另一個數(shù)目得到的值26。這兩個數(shù)

10、目可以相關(guān)也可以不相干。這一特點(diǎn)（分子和分母的相關(guān)性）將比分為兩種：分母包含分子以及分母不包含分子。率考量的是人群中事件的頻率。像圖 1.3 所示的那樣，率的分子（發(fā)生結(jié)局的人數(shù)）必須包含在分母（有發(fā)生結(jié)局這一危險的人數(shù)）中。盡管所有的比10 為基礎(chǔ)的乘數(shù)，這樣來產(chǎn)生整個數(shù)目。例如，發(fā)病率表示（11 個病例/100000人年。比例常用作率的同義詞，但前者不含有時間成分。比例和率一樣必須分母含有分子26一個沒有單位的數(shù)目。例如患病比例（100 27 個患枯草熱。這一數(shù)值表示處于危險的人群中有多少人在特定的時間中處于某種狀態(tài)（27是率更合適。盡管所有的率和比例都是比值，反過來則不對。有些比值的分子

11、沒有包含在分母中。可能最著名的例子是產(chǎn)婦死亡率。它的定義是死于妊相關(guān)的病因的婦女為分子，安全生產(chǎn)的母親（常常用為分母。然而，不是所有 的分子都包含在分母中（比如，死于異位妊的婦女不可能被包含在安全出生的母親中這一事實(shí)近來才受到重視。關(guān)聯(lián)的衡量：風(fēng)險性問題相對危險度（也稱為危險比是一個有用的比值：暴露組中發(fā)生結(jié)局的頻率除以非暴露組中結(jié)局的頻率。如果結(jié)局在兩組中的頻率是相同的，比值為1.01.0，提示暴露與危險性增加相關(guān)。相反，如果疾病頻率在暴露組1.0，提示一種保護(hù)性作用。比值比又稱為差額比率或者相對比值26，在不同的環(huán)境中有不同的意思， 這是病例-1.05-10%的時候，比值比不能代表相對危險度（例如，發(fā)病率高的時候這一術(shù)語沒有什么臨床