B細(xì)胞清除在治療自身免疫疾病中的經(jīng)驗(yàn)

1、1B細(xì)胞清除在治療自身免疫疾病中的經(jīng)驗(yàn)B細(xì)胞在自身免疫病發(fā)病機(jī)制中的作用B細(xì)胞清除的原理B細(xì)胞清除在RA中的應(yīng)用B細(xì)胞清除的SLE中的作用B細(xì)胞清除在AAV中的作用B細(xì)胞清除在其他自身免疫性疾病中的應(yīng)用決定B細(xì)胞清除療效的因素B細(xì)胞清除的不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)4J. Clin. Invest. 119:10661073 (2009)5Shah K, et al. Biologicals. 2021 Jan;69:1-146Shah K, et al. Biologicals. 2021 Jan;69:1-147J. Clin. Invest. 119:10661073 (2009)8Shah K,

2、 et al. Biologicals. 2021 Jan;69:1-149Shah K, et al. Biologicals. 2021 Jan;69:1-14B細(xì)胞在自身免疫病發(fā)病機(jī)制中的作用B細(xì)胞清除的原理B細(xì)胞清除在RA中的應(yīng)用B細(xì)胞清除的SLE中的作用B細(xì)胞清除在AAV中的作用B細(xì)胞清除在其他自身免疫性疾病中的應(yīng)用決定B細(xì)胞清除療效的因素B細(xì)胞清除的不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)研究設(shè)計(jì)評(píng)估HLX01聯(lián)合MTX治療對(duì)甲氨蝶呤治療應(yīng)答不完全（MTX-IR）的中重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎受試者的有效性和安全性的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期研究HLX01+MTXN=178主要療效終點(diǎn)：第24周達(dá)到A

3、CR20緩解標(biāo)準(zhǔn)（或反應(yīng)）的受試者比例次要療效終點(diǎn)：在第12、24、36和48周達(dá)到ACR20/50/70緩解標(biāo)準(zhǔn)（第24周的ACR20除外），緩解（DAS28-CRP2.6、DAS28-ESR2.6）和低疾病活動(dòng)度（DAS28-CRP3.2、DAS28ESR3.2）的受試者比例。PtAAP-VAS評(píng)分，DAS28-CRP，DAS28-ESR和HAQ-DI自基線至第12、24、36和48周的改變安全性終點(diǎn)：AE和SAE的發(fā)生率和嚴(yán)重程度；生命體征；體格檢查；實(shí)驗(yàn)室檢查異常的發(fā)生率和嚴(yán)重程度；心電圖（ECG）檢查安慰劑+MTXN=89R2:1MTX 12周，劑量穩(wěn)定4周篩選期（4 WK）研究治療

4、期有效性和安全性隨訪期HLX01/安慰劑: 1000mg; D1, D15D1D15WK4 WK8 WK12 WK16 WK20 WK24 WK26每4周進(jìn)行一次研究治療期訪視WK28 WK32 WK36 WK40 WK44 WK48HLX01/安慰劑: 1000mg；WK24, WK26第24周進(jìn)行藥物治療應(yīng)答判斷和療效評(píng)估后，所有受試者將接受一個(gè)療程的HLX01治療在受試者接受挽救治療后所收集的療效指標(biāo)數(shù)據(jù)將在統(tǒng)計(jì)分析中視為缺失值挽救治療WK20+挽救用藥根據(jù)研究者判斷，增加新的NSAIDs、口服糖皮質(zhì)激素和/或鎮(zhèn)痛藥或者提高伴隨用藥的劑量主要終點(diǎn)：24周時(shí)ACR20達(dá)到優(yōu)效60.7%35

5、.9%60.3%37.1%優(yōu)勢(shì)比(95%CI)2.756 (1.640, 4.632)P0.001P0.001優(yōu)勢(shì)比(95%CI)2.582 (1.525, 4.372)在第24周，HLX01的療效顯著優(yōu)于安慰劑（P0.001）（ACR20在ITT組為60.7% vs. 35.9%）試驗(yàn)設(shè)計(jì)評(píng)估HLX01（重組人鼠嵌合抗CD20單克隆抗體注射液）和美羅華在對(duì)改善病情抗風(fēng)濕藥物（傳統(tǒng)的和/或生物的）治療應(yīng)答不完全的中重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎受試者中的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)、安全性和療效的隨機(jī)、雙盲、I/II期臨床研究HLX01 +MTXN=98主要終點(diǎn)：PK從 0 時(shí)至無限時(shí)濃度-時(shí)間曲線下面積A

6、UC (0-inf) ；包括第一，第二次用藥；g.h/mL。探索性指標(biāo)：療效第 24 周時(shí)達(dá)到 ACR20 緩解標(biāo)準(zhǔn)。Mabthera +MTXN=98R1:1關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)中重度活動(dòng)性RA受試者18歲年齡65歲符合1987美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)改善病情抗風(fēng)濕藥物（傳統(tǒng)的和/或生物的）治療應(yīng)答不完全 N=196篩選期（4 WK）研究治療期安全隨訪期HLX01/美羅華：1000mg D1, D15D1D15WK4 WK8 WK12 WK16 WK20 WK24每4周進(jìn)行一次研究治療期訪視WK36 WK44 WK52主要終點(diǎn)：PK生物等效幾何最小二乘法均值T/R比值參數(shù)(單位)nTnR估

7、計(jì)值(%)*90%置信區(qū)間(%)AUC(0-inf)(ug*h/mL)88200753.72091192435.090104.32 (96.49, 112.80)Cmax,1(ug/mL)88404.8191388.18104.28 (99.54, 109.25)Cmax,2(ug/mL)88480.3591464.57103.40 (98.33, 108.72)Cmin(ug/mL)8875.099171.38105.20 (95.09, 116.38)AUC(0-14d)(ug*h/mL)8850488.9209148072.250105.03 (99.60, 110.75)AUC(0-t

8、,1)(ug*h/mL)8850722.0709148223.080105.18 (99.74, 110.92)AUC(15d-t)(ug*h/mL)88146631.60091141854.640103.37 (93.52, 114.25)*若主要PK指標(biāo)的幾何均數(shù)組間比值的90% CI介于80%125%，則PK等效的假設(shè)成立主要和次要PK參數(shù)組間比值的90% CI 均落在預(yù)設(shè)PK等效區(qū)間 (80-125%)漢利康與美羅華達(dá)到PK生物等效主要終點(diǎn)PK：藥時(shí)曲線一致線性藥時(shí)曲線半對(duì)數(shù)藥時(shí)曲線漢利康組與美羅華組的平均血藥濃度-時(shí)間曲線相似療效指標(biāo)ACR20兩組相似漢利康組和美羅華組在第24周時(shí)達(dá)

9、到ACR20緩解標(biāo)準(zhǔn)的受試者比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義62.2%組間差異(95%CI)5.10% (-9.37%, 19.42%)21.4%P=0.560462.2%57.1%B細(xì)胞在自身免疫病發(fā)病機(jī)制中的作用B細(xì)胞清除的原理B細(xì)胞清除在RA中的應(yīng)用B細(xì)胞清除的SLE中的作用B細(xì)胞清除在AAV中的作用B細(xì)胞清除在其他自身免疫性疾病中的應(yīng)用決定B細(xì)胞清除療效的因素B細(xì)胞清除的不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)EXPLORERLUNARP=.025P=.007P=.0029P=.006EXPLORERLUNAR20Response rate in ALMS Trial by 24 wksJ Am Soc Nephrol

10、 20: 11031112, 2009治療時(shí)間（周） 患者隨訪數(shù)患者隨訪數(shù)治療時(shí)間（周） 達(dá)標(biāo)率達(dá)標(biāo)率完全緩解完全+部分緩解 型型型前瞻性單中心觀察性研究(RITUXITLP 研究無激素方案)Condon MB, et al. Ann Rheum Dis. 2013 Aug;72(8):1280-6.復(fù) 發(fā)24wRTX薈萃分析:總有效率Eur J Rheumatol 2018 Jul;5(2):118-126.RTX薈萃分析:完全緩解率Eur J Rheumatol 2018 Jul;5(2):118-126.24LN治療指南(ACR2012)Arthritis Care & Research

11、, 2012; 64: pp 797CTX或MMF誘導(dǎo)緩解有效CNI+GCAZA或MMM維持無效RTX或男，22歲，4年前發(fā)熱浮腫腫伴關(guān)節(jié)痛，尿蛋白4.5g/24h，C3: 0.25g/L, 抗dsDNA:131, Cr:113umol/L, 病理:增生性LNMP 0.5g QD 3, 口服強(qiáng)的松+CTX，累計(jì)7gMMF 0.75 bid + 強(qiáng)的松5mg qod一年后右側(cè)股骨頭骨骼缺血壞死(II期)停強(qiáng)的松，加MMF+他克莫司(濃度5.6)，尿蛋白陰性因發(fā)熱咽痛，Hb:63g/L, C3:0.48g/L, C4:0.05g/L, 抗dsDNA+，抗Coombs 3+抗感染、丙球25g qd

12、5天、MP 60mg qd、停他克莫司、MMF 減至0.25g bid，咽痛發(fā)熱消失，復(fù)查Hb: 76g/LC3: 0.22g/L, C40.07g/ L; 抗dsDNA: 873.29lU/ml MP 40mg iv drip qd 5, MMF 1.0 bid血漿置換+利妥昔0.5 iv drip qw 4，Hb 97g/ L 隨訪至今4年Hb=152g/L, 尿常規(guī)-, C3=0.94g/L, 抗dsDNA: 70lU/ml目前：MMF 0.75 bid + 他克莫司1/0.5mg bid(濃度6.5) Cr: 93umol/LB細(xì)胞在自身免疫病發(fā)病機(jī)制中的作用B細(xì)胞清除的原理B細(xì)胞清除

13、在RA中的應(yīng)用B細(xì)胞清除的SLE中的作用B細(xì)胞清除在AAV中的作用B細(xì)胞清除在其他自身免疫性疾病中的應(yīng)用決定B細(xì)胞清除療效的因素B細(xì)胞清除的不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)28RTX vs 口服CTX (RAVE) RTX: 63(64%) vs CTX：52(53%)到終點(diǎn)達(dá)到不差于CTX標(biāo)準(zhǔn) (p30%)和肺出血者療效相似副作用相似RTX對(duì)嚴(yán)重AAV療效不差于口服CTX復(fù)發(fā)病例療效似乎更好N Engl J Med 2010;363:221-32.29RTX對(duì)PR3-AAV療效優(yōu)于CYC/AZA6個(gè)月時(shí)PR3-AAV用RTX療效優(yōu)于CYC/AZA(65% vs 48%; p=0.04) RTX組對(duì)CYC/

14、AZA組OR=2.11(1.044.30)復(fù)發(fā)的PR3-AAV用RTX在6、12和18個(gè)月CR均優(yōu)于CYCOR分別：3.57(1.438.93)、4.32(1.5312.15)和3.06(1.058.97)Ann Rheum Dis 2016; 75: 1166-9.3031RTX誘導(dǎo)復(fù)發(fā)AAV緩解Ann Rheum Dis 2020;79:12431249ACR2021治療指南Arthritis Rheumatol. 2021 Jul 8. doi: 10.1002/art.41773活動(dòng)性的嚴(yán)重AAVArthritis Rheumatol. 2021 Jul 8. doi: 10.1002

15、/art.41773初次誘導(dǎo)緩解: RTX CTX降低激素劑量 常規(guī)劑量誘導(dǎo)無效改RTX或CTX互換CTX復(fù)發(fā)的重度AAV：RTX CTXRTX復(fù)發(fā)的重度AAV： RTX CTX活動(dòng)性的非嚴(yán)重AAVMTX CTXMTX/AZA/MMF緩解：繼續(xù)RTX緩解：繼續(xù)RTX維持或MTX/AZA/LEF維持EULAR 2021AAV血管炎管理指南修訂EULAR 20223.對(duì)于新發(fā)或復(fù)發(fā)的GPA/MPA，如危及器官或生命，誘導(dǎo)緩解建議用激素+RTX或CTX(1a/A)。復(fù)發(fā)性疾病首選RTX(2b/B)4.對(duì)于疾病未危及器官或生命的AAV誘導(dǎo)緩解治療，建議激素聯(lián)用RTX。MTX或MMF可作為RTX替代用藥

16、(1b/B)9.如果誘導(dǎo)緩解治療使用的RTX或CTX，建議維持治療用RTX。AZA或MTX可考慮作為RTX替代藥物(1b/A)11.(新增)對(duì)于新發(fā)或復(fù)發(fā)EGPA，如危及器官或生命，誘導(dǎo)緩解建議使用大劑量激素+CTX。大劑量激素+RTX單抗可作為替代方案(2b/B)B細(xì)胞在自身免疫病發(fā)病機(jī)制中的作用B細(xì)胞清除的原理B細(xì)胞清除在RA中的應(yīng)用B細(xì)胞清除的SLE中的作用B細(xì)胞清除在AAV中的作用B細(xì)胞清除在其他自身免疫性疾病中的應(yīng)用決定B細(xì)胞清除療效的因素B細(xì)胞清除的不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)3738外來片：37個(gè)腎小球，12球性硬化，1處節(jié)段硬化，1細(xì)胞纖維性、2纖維新月體形成。余非硬化腎小球系膜細(xì)胞及基

17、質(zhì)彌漫性中重度增生，伴節(jié)段系膜插入，內(nèi)皮細(xì)胞亦彌漫性輕度增生。毛細(xì)血管祥開放尚好，多處球囊粘連，多個(gè)球祥缺血皺縮。 Masson系膜區(qū)可疑節(jié)段內(nèi)皮下嗜復(fù)紅物沉積。腎小管上皮細(xì)胞空泡變性及顆粒變性，多灶性上皮細(xì)胞刷狀緣脫落，細(xì)胞扁平，腎小管小灶性萎縮(25%)。腎間質(zhì)多灶性腎水腫伴多灶性單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)及小灶性纖維化。小動(dòng)脈內(nèi)膜纖維性增厚，細(xì)動(dòng)脈節(jié)段透明變性。原單位熒光: 2腎小球， lgM 、C3、C1q團(tuán)塊狀沉積于系膜區(qū)； lgG 、 IgA 均陰性，剛果紅-小結(jié)：膜增生性腎小球腎炎，伴急性小管間質(zhì)損傷。建議臨床排除繼發(fā)性因素利妥昔1.0g iv drip q2w 2，MMF 0.5 bid隨

18、訪2年，目前MMF 0.5 Bid, 尿常規(guī)正常Cr: 314umol/L161umol/LB細(xì)胞在自身免疫病發(fā)病機(jī)制中的作用B細(xì)胞清除的原理B細(xì)胞清除在RA中的應(yīng)用B細(xì)胞清除的SLE中的作用B細(xì)胞清除在AAV中的作用B細(xì)胞清除在其他自身免疫性疾病中的應(yīng)用決定B細(xì)胞清除療效的因素B細(xì)胞清除的不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)2-4周B細(xì)胞為0, 至6-12個(gè)月仍維持低值，有些人更長(zhǎng)通常定義為5個(gè)/uL，B細(xì)胞清除程度與RA療效有關(guān)6-9個(gè)月B細(xì)胞開始恢復(fù)2/3左右在再長(zhǎng)時(shí)開始RA復(fù)發(fā)，通常伴隨自身Ab淋巴結(jié)B細(xì)胞清除不徹底，IgD記憶B細(xì)胞(IgD-CD27+ 或IgD-CD27-) 、漿細(xì)胞和淋巴濾泡保持完整2g vs 1g，CD19+B細(xì)胞數(shù)導(dǎo)向的劑量調(diào)整什么時(shí)候第二個(gè)療程: 6個(gè)月后，也有復(fù)發(fā)時(shí)治療，在預(yù)計(jì)復(fù)發(fā)前一個(gè)月用藥劑量：2g vs 1g種類：I型和II型抗體抗嵌合體抗體B細(xì)胞在自身免疫病發(fā)病機(jī)制中的作用B細(xì)胞清除的原理B細(xì)胞清除在RA中的應(yīng)用B細(xì)胞清除的SLE中的作用B細(xì)胞清除在AAV中的作用B細(xì)胞清除在其他自身免疫性疾病中的應(yīng)用決定B細(xì)胞清除療效的因素B細(xì)胞清除的不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)過敏是最快發(fā)生的副作用，一般加