非酒精性脂肪性肝病2014-12-18

1、非酒精性脂肪性肝病2014-12-18 非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease , NAFLD )是指除外酒精和其他明確的肝損害因素所致的，以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征，包括單純性脂肪性肝?。╪onalcoholic simp le fatty liver,NAFL）以及由其演變的脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis , NASH）、脂肪性肝纖維化和肝硬化。 目錄流行病學診斷標準臨床表現(xiàn)病因和發(fā)病機制 結論病情評估診療對策監(jiān)測與隨訪流行病學歐美等西方發(fā)達國家普通成人患病率NAFLD:20-

2、30%NASH:10-20% 肝硬化:2-3%肥胖癥患者患病率 NAFL:60-90% NASH:20-25%肝硬化:2-8%高脂血癥患者：NAFLD:27-92%2型糖尿?。篘AFLD:28-55%非酒精性脂肪性肝病診療指南 中華肝臟病雜志 2010,18：163流行病學NAFLD的危險因素包括: 1、膳食結構（高脂肪高熱量） 2、生活方式（少動多坐） 3、IR 4、代謝綜合征及其組分非酒精性脂肪性肝病診療指南 中華肝臟病雜志 2010,18：163自然轉(zhuǎn)歸NAFLD患者肝病的進展速度主要取決于初次肝活檢的組織學類型NAFL：進展慢，肝硬化發(fā)生率低（0.6-3%）。NASH：肝硬化發(fā)生率15

3、-25%。非酒精性脂肪性肝病診療指南 中華肝臟病雜志 2010,18：163自然轉(zhuǎn)歸NASH肝硬化肝病相關死亡亞急性肝衰竭HCC肝移植后復發(fā)20-30% /10-15年30-40% /10年McCullough AJ. Clin Liver Dis 2004;8:521Alwis NMW. J Hepatol 2008:48:S104單純性脂肪肝穩(wěn)定不發(fā)展(或好轉(zhuǎn))大多數(shù)17 /5-10年10% 7年40-60% /5-7年NAFL自然轉(zhuǎn)歸病情進展危險因素年齡50歲ALT增高AST/ALT比值1血小板計數(shù)減少2型糖尿病高血壓肥胖非酒精性脂肪性肝病診療指南 中華肝臟病雜志 2010,18：163

4、病因和發(fā)病機制肥胖、2 型糖尿病、高脂血癥等單獨或共同成為NAFLD 的易感因素。兩次打擊學說可以解釋部分NAFLD 的發(fā)病機制。病因和發(fā)病機制兩次打擊學說第一次打擊主要是肥胖、2 型糖尿病、高脂血癥等伴隨的胰島素抵抗，引起肝細胞內(nèi)脂質(zhì)過量沉積。第二次打擊是脂質(zhì)過量沉積的肝細胞發(fā)生氧化應激和脂質(zhì)過氧化，導致線粒體功能障礙、炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，肝星狀細胞的激活，從而產(chǎn)生肝細胞的炎癥壞死和纖維化。臨床表現(xiàn)NAFLD 起病隱匿，發(fā)病緩慢，常無癥狀。少數(shù)患者可有乏力、右上腹輕度不適、肝區(qū)隱痛或上腹脹痛等非特異癥狀。嚴重脂肪性肝炎可出現(xiàn)黃癥、食欲不振、惡心、嘔吐等癥狀。常規(guī)體檢部分患者可發(fā)現(xiàn)肝大。發(fā)展至肝硬

5、化失代償期則其臨床表現(xiàn)與其他原因所致肝硬化相似。診斷標準有易患因素:肥胖、2 型糖尿病、高脂血癥等;無飲酒史或飲酒折合乙醇量男性每周140g，女性每周70g; 除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆狀核變性和自身免疫性肝病等可導致脂肪肝的特定疾病;除原發(fā)疾病的臨床表現(xiàn)外，可有乏力、肝區(qū)隱痛、肝脾大等癥狀及體征;血清轉(zhuǎn)氨酶或-GT、轉(zhuǎn)鐵蛋白升高;符合脂肪性肝病的影像學診斷標準:肝組織學改變符合脂肪性肝病的病理學診斷標準。臨床診斷標準為:凡具備下列第1 -5 項和第6 或第7 項中任何一項者即可診斷為NAFLD 。診斷標準臨床診斷無飲酒史或飲酒折合乙醇量小于140g/周（女性70g/周）除

6、外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆狀核變性、自身免疫性肝病等可導致脂肪肝的特定疾病肝活檢組織學改變符合脂肪性肝病的病理學診斷標準非酒精性脂肪性肝病診療指南 中華肝臟病雜志 2010,18：163診斷標準無肝活檢病理肝臟影像學表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的診斷標準且無其他原因可供解釋有代謝綜合征相關組分的患者出現(xiàn)不明原因的血清ALT和(或)AST、GGT持續(xù)增高半年以上減肥和改善IR后,異常酶譜和影像學脂肪肝改善甚至恢復正常非酒精性脂肪性肝病診療指南 中華肝臟病雜志 2010,18：163診斷標準2、病理學診斷： 肝腺泡3區(qū)大泡性或以大泡為主的混合型肝細胞脂肪變，伴或不伴有肝細胞氣球樣變、小葉

7、內(nèi)混合性炎癥細胞浸潤以及竇周纖維化。 0分1分2分3分肝細胞脂肪變66%小葉內(nèi)炎癥（鏡下計數(shù)壞死灶）無4個肝細胞氣球樣變無少見多見-病理學診斷 (金標準)NAFLD診斷:肝細胞脂肪變1分NASH診斷:根據(jù)NAFLD活動積分(NAFLD Activity Score, NAS) (總分4分診斷NASH，3-4 可疑) 非酒精性脂肪性肝病診療指南 中華肝臟病雜志 2010,18：163脂肪性肝纖維化和肝硬化根據(jù)在脂肪性肝炎基礎上，肝腺泡3區(qū)纖維化、門靜脈纖維化、架橋纖維化的程度和肝硬化的有無可將脂肪性肝炎分為4期：S1為局灶或廣泛的肝腺泡3區(qū)竇周纖維化；S2為上述病變+局灶性或廣泛性門脈纖維化；S

8、3為S2病變+局灶性或廣泛橋接纖維化；S4為彌漫性纖維化+假小葉，包括肝硬化合并NASH、脂肪性肝硬化、隱源性肝硬化。非酒精性脂肪性肝病診療指南 中華肝臟病雜志 2010,18：163診斷標準3、影像學診斷： 規(guī)定具備以下3項腹部超聲表現(xiàn)中的兩項者為彌漫性脂肪肝： （1）肝臟近場回聲彌漫性增強（“明亮肝”），回聲強于腎臟 （2）肝內(nèi)管道結構顯示不清 （3）肝臟遠場回聲逐漸衰減非酒精性脂肪性肝病診療指南 中華肝臟病雜志 2010,18：163 CT診斷依據(jù) 肝臟密度普遍低于脾臟或肝/脾CT比值1.0可考慮存在彌漫性脂肪肝，CT平掃的診斷價值大于增強掃描肝/脾CT比值1.0者為輕度；肝/脾CT比值

9、0.7者為中度；肝/脾CT比值0.5者為重度。 彌漫性肝臟密度降低也是肝硬化的CT征象之一。非酒精性脂肪性肝病診療指南 中華肝臟病雜志 2010,18：163診斷標準4、代謝綜合征的診斷：（2005年國際糖尿病聯(lián)盟標準） 符合以下5項條件中3項者診斷為代謝綜合征： （1）肥胖癥：腰圍90cm（男性）、80cm（女性）、和（或）BMI25kg/m2（2）甘油三酯（TG）增高：血清TG1.7mmol/L。（3）HDL-C降低：HDL-C1.03 mmol/L（男性）， 1.29 mmol/L（女性）（4）血壓增高：動脈血壓130/85mmH或以診斷為高血壓（5）FPG增高：FPG5.6 mmol/

10、L或已診斷2型糖尿病非酒精性脂肪性肝病診療指南 中華肝臟病雜志 2010,18：163診斷標準排除標準在影像學或病理學脂肪肝歸結于NAFLD之前，需除外其他疾病。在將ALT或GGT升高歸結于NAFLD之前，需除外其他疾病。對于無過量飲酒史的HBV和以及非基因3型HCV感染者，并存的彌漫性脂肪肝通常屬于NAFLD范疇對于引用乙醇量過少或過多之間的患者，需考慮酒精濫用和代謝因素并存的可能。非酒精性脂肪性肝病診療指南 中華肝臟病雜志 2010,18：163病情估計無癥狀性肝腫大、肝酶異常和（或）影像提示彌漫性脂肪肝的患者建議： (1 )查明病史明確損傷肝臟因素、尋找潛在的代謝因素。 (2) 采集近期

11、體質(zhì)量/腰圍變化、飲酒史、藥物與肝臟毒性物質(zhì)接觸史 以及糖尿病和冠心病家族史。 (3)常規(guī)檢查項目包括： 1）人體學指標：身高、體質(zhì)量、腰圍、動脈血壓。 2）全血細胞計數(shù)。 3）血清酶學指標：ALT、AST、GGT和堿性磷酸酶。 4）HBsAg、抗-HCV、抗核抗體。 5）血脂：TG、HDL-C、低密度脂蛋白-膽固醇。 6）FPG、HBA1c（若FPG5.6 mmol/L且無糖尿病史則OGTT。 非酒精性脂肪性肝病診療指南 中華肝臟病雜志 2010,18：163病情估計根據(jù)FGP和胰島素計算穩(wěn)態(tài)模型評估IR指數(shù)，根據(jù)OGTT判斷餐后血糖調(diào)節(jié)能力和胰島素敏感性。全血粘度、CRP、尿酸以及尿微量白

12、蛋白等檢查代謝綜合征相關組分。肝功能及血凝反應肝臟儲備功能，疑似肝硬化患者應行胃鏡篩查并檢測AFP篩查肝癌。頸部血管超聲檢測動脈硬化肝臟超聲結論不清時可做CT或MR檢測。相關檢查明確有無鐵負荷過重、OSAS、多囊卵巢綜合癥、甲減、垂體前葉功能減退癥等情況。NAFLD臨床診斷通常無需肝活檢證實。非酒精性脂肪性肝病診療指南 中華肝臟病雜志 2010,18：163病情估計肝活檢用于未能明確診斷者需行腹腔鏡的患者患者強烈要求藥物試驗或診斷試驗高危人群但缺乏證據(jù)者非酒精性脂肪性肝病診療指南 中華肝臟病雜志 2010,18：163治療對策首要目標： 改善IR、防止代謝綜合征及其相關終末期器官病變，從而改善

13、患者生活質(zhì)量和延長存活時間。次要目標： 減少肝臟脂肪沉積，避免因“二次打擊”而導致NASH和肝功能失代償，NASH患者則需阻止肝病進展，減少或防止肝硬化、肝癌及其并發(fā)癥的發(fā)生。非酒精性脂肪性肝病診療指南 中華肝臟病雜志 2010,18：163治療對策健康宣傳教育，改變生活方式1）推薦中等程度的熱量限制，肥胖成人每日熱量攝入減少2092-4184kJ (500-1000千卡)2）改變飲食組分，低糖、低脂、減少含蔗糖飲料及飽和脂肪和反式脂肪酸的攝入，增加膳食纖維含量3）中等量有氧運動，每周4次以，累計鍛煉時間至少150min非酒精性脂肪性肝病診療指南 中華肝臟病雜志 2010,18：163治療對策

14、2、控制體質(zhì)量，減少腰圍（1）藥物干預：肥胖患者改變生活方式6-12月體質(zhì)量5%，謹慎使用二甲雙胍、西布曲明、奧利司他等。（2）上消化道減肥手術：肝功能衰竭，中重度食管胃底靜脈曲張，重度肥胖癥患者在藥物減肥治療無效時可考慮上消化道減肥手術。 非酒精性脂肪性肝病診療指南 中華肝臟病雜志 2010,18：163治療對策3、改善IR，糾正代謝紊亂： 采用藥物治療代謝危險因素及其合并癥。 可血管緊張素受體阻滯劑、胰島素增敏劑以及他汀類等藥物，以降壓和防治糖脂代謝紊亂及動脈硬化。治療對策4、減少附加打擊以免加重肝臟損害： 避免體質(zhì)量急劇下降 禁用極低熱卡飲食和空回腸短路手術減肥 避免小腸細菌過度生長 避

15、免接觸肝毒物質(zhì) 慎重使用可能有肝毒性的中西藥和保健品 嚴禁過量飲酒。治療對策5、保肝抗炎藥物防止肝炎和纖維化： （1）肝組織學確診的NASH患者。 （2）臨床特征、實驗室改變以及影像學檢查等提示可能存在明顯肝損傷和（或）進展性肝纖維化者，例如合并血清ALT增高、代謝綜合征、2型糖尿病的NAFLD患者。 （3）擬用其他藥物因有可能誘發(fā)肝損傷而影響基礎治療方案實施者，或基礎治療過程中出現(xiàn)血清ALT增高者。 （4）合并嗜肝病毒現(xiàn)癥感染或其他肝病者，建議合理選用多烯磷脂酰膽堿、水飛薊素（賓）、甘草酸制劑、雙環(huán)醇、維生素E、熊去氧膽酸、S-腺苷蛋氨酸和還原性谷胱甘肽等1-2種中西藥物，療程通常需要6-12月以上。 治療對策6、積極處理肝硬化的并發(fā)癥： 防止肝硬化