必存的臨床應(yīng)用與研究課件

1、必存的臨床應(yīng)用與研究中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)科胡學(xué)強(qiáng)必存的臨床應(yīng)用與研究中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)科必存的臨床應(yīng)用與研究課件 神經(jīng)保護(hù)治療臨床神經(jīng)病學(xué)治療的一個變革性概念。強(qiáng)調(diào)“早期”與“保護(hù)”兩方面的意義。雖然在溶栓治療方面已進(jìn)行了許多研究，但由于治療時間窗過短而受限，僅較少患者能接受該療法。近年來更多學(xué)者把希望寄托在不同機(jī)制神經(jīng)能保護(hù)劑的應(yīng)用及開發(fā)上。 神經(jīng)保護(hù)治療臨床神經(jīng)病學(xué)治療的一個變革性概念。 神經(jīng)元保護(hù)劑 系指能抑制或阻止神經(jīng)元損傷的所有制劑。 缺血性神經(jīng)元保護(hù)劑 缺血所致的神經(jīng)元損傷和神經(jīng)元死亡過程中影響各種環(huán)節(jié)的各種制劑，均稱為缺血性神經(jīng)元保護(hù)劑。由其它原因所致神經(jīng)元損傷

2、的預(yù)防、抑制制劑亦稱神經(jīng)元保護(hù)劑。 神經(jīng)元保護(hù)劑腦動脈閉塞缺血區(qū) 腦組織60分鐘后壞死其周邊側(cè)支循環(huán)代償半暗區(qū) 多數(shù)神經(jīng)元處于可逆生存狀態(tài)神經(jīng)元代謝維持在細(xì)胞膜泵衰竭水平之上電活動水平之下膜結(jié)構(gòu)尚未破壞 壞死、凋亡、電抑制與正常神經(jīng)元交互雜存 腦動脈閉塞缺血區(qū) 缺血半暗帶可定義為存在于腦梗死周圍、功能受損、但結(jié)構(gòu)完整、仍有挽救可能的缺血腦組織。半暗帶是一個動態(tài)過程，隨著時間的推移，梗死區(qū)逐漸向外擴(kuò)展，半暗帶 向周邊逐漸縮小,最后可能完全消失。 缺血半暗帶可定義為存在于腦梗死周圍、功能受損、但結(jié)構(gòu)腦缺血半暗帶(ischemic penumbra)神經(jīng)保護(hù)治療的主要目標(biāo)及時機(jī)腦缺血性病變的超早期(

3、1-6h)病變區(qū)腦組織常無明顯改變，可見部分血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹，線粒體腫脹空化。病灶是由中心壞死區(qū)及其周圍的缺血半暗帶(ischemic penumbra) 組成。中心壞死區(qū)由于嚴(yán)重的完全性缺血致腦細(xì)胞死亡；缺血半暗帶內(nèi)因仍有側(cè)支循環(huán)存在，可獲得部分血液供給，尚有大量可存活的神經(jīng)元，如果血流迅速恢復(fù)，損傷仍為可逆的，腦代謝障礙可得以恢復(fù)，神經(jīng)細(xì)胞仍可存活并恢復(fù)功能。腦缺血半暗帶(ischemic penumbra)神經(jīng)保護(hù)治腦血流量低 缺血性神經(jīng)元損傷 能量衰竭 神經(jīng)遞質(zhì)變化， 興奮性氨基酸(EAA)釋放增加， 細(xì)胞內(nèi)鈣失穩(wěn)態(tài)， 自由基生成多, 細(xì)胞酸中毒、水腫、 凋亡基

4、因激活等腦血流量低 神經(jīng)保護(hù)劑干預(yù)阻斷缺血瀑布保護(hù)缺血損傷仍有活力的神經(jīng)元阻斷細(xì)胞壞死不同環(huán)節(jié)延長腦細(xì)胞耐受缺血時間延長治療時窗逆轉(zhuǎn)半暗區(qū)減少梗死容積神經(jīng)保護(hù)劑干預(yù) 常用的神經(jīng)保護(hù)劑及可能的治療時間窗不同機(jī)制的神經(jīng)保護(hù)劑應(yīng)在不同治療時間窗盡早給予，才能充分發(fā)揮序貫性作用，以提高臨床療效。各種神經(jīng)保護(hù)劑處于不同臨床研究階段，其確切療效有待進(jìn)一步證實。各種神經(jīng)保護(hù)劑。 常用的神經(jīng)保護(hù)劑及可能的治療時間窗不同機(jī)制的神經(jīng)依達(dá)拉奉（必存） 新型的自由基消除劑，在日本被批準(zhǔn)用于發(fā)作24h內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者的治療，三期臨床實驗顯示有效。依達(dá)拉奉（必存） 新型的自由基消除劑，在日本被批準(zhǔn)用于發(fā)作2依達(dá)拉

5、奉：25年基于酚類化合物具有較強(qiáng)的自由基清除作用，對酮-烯醇互變異構(gòu)性的多種化合物進(jìn)行研究，開發(fā)了新型自由基清楚劑依達(dá)拉奉(三菱化學(xué))從設(shè)想開發(fā)此藥到開發(fā)成功經(jīng)過25年的研究歷程 (淺野孝雄)3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮 依達(dá)拉奉：25年基于酚類化合物具有較強(qiáng)的自由基清除作用，對酮必存是第一個在國內(nèi)首先上市的依達(dá)拉奉注射液必存自2019年初上市后，到目前已累計使用患者22萬人，使大多數(shù)患者獲益必存的臨床療效和安全性已深受廣大臨床醫(yī)生信賴，被認(rèn)為目前臨床有效的神經(jīng)保護(hù)劑必存是第一個在國內(nèi)首先上市的依達(dá)拉奉注射液必存的分子特性分子量小，只有174.2脂溶性，易透過血腦屏障酚類物質(zhì)，具有很

6、強(qiáng)的還原性必存的分子特性分子量小，只有174.2必存的藥代動力學(xué)靜脈滴注30分鐘，10分鐘后達(dá)到血藥濃度峰值半衰期2.3小時，沒有蓄積性能充分透過血腦屏障。動物試驗中，血腦屏障的透過率即濃度比率為60必存的藥代動力學(xué)靜脈滴注30分鐘，10分鐘后達(dá)到血藥濃度峰值40分鐘達(dá)峰，清除半衰期2.3小時，體內(nèi)無蓄積Cmax(ng/ml)8881711041 106T1/2(hr)0.27 0.110.17 0.03T1/2 (hr)2.27 0.801.84 0.170.5mg/kg/30分x 2次/日，連續(xù)2天內(nèi)靜脈給藥40分鐘達(dá)峰，清除半衰期2.3小時，體內(nèi)無蓄積Cmax(ng穿透血腦屏障分子式C1

7、0H10N2O分子量174.203小時狗血漿和腦脊液中藥物濃度變化BBB特性：阻止了分子質(zhì)量大于180 u的水溶性物質(zhì)的通過 穿透血腦屏障分子式C10H10N2O3小時狗血漿和腦脊液中向自由基提供電子,清除自由基向自由基提供電子,清除自由基必存作用機(jī)制及部位必存作用機(jī)制及部位依達(dá)拉奉清除自由基和抑制過氧化抑制水楊酸和 OH反應(yīng)生成2,3-DHBA*抑制 OH所致的亞油酸的過氧化抑制大鼠腦漿在37孵化30分鐘后所產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化*2,3-二羥基苯甲酸(2,3-DHBA)Folia Pharmacol Jpn 119.301-308 (2019)(M)IC50=6.7IC25=33.8IC50=15

8、.3依達(dá)拉奉清除自由基和抑制過氧化*2,3-二羥基苯甲酸(2,依達(dá)拉奉對大鼠缺血半暗帶 OH濃度和梗死面積的影響對照組依達(dá)拉奉3mg/kg*P0.05對照組依達(dá)拉奉3mg/kg依達(dá)拉奉依達(dá)拉奉2,3-二羥基苯甲酸(2,3-DHBA)水平的變化%梗死面積%皮層紋狀體 總計依達(dá)拉奉對大鼠缺血半暗帶 OH濃度和梗死面積的影響對照組依達(dá)拉奉減輕腦損傷大鼠的腦水腫腦損傷后腦組織水含量，依達(dá)拉奉組和鹽水組明顯高于假手術(shù)組（各為P0.001和P0.05）依達(dá)拉奉組又明顯低于鹽水組(P0.05） Water content(%)74767880828486假手術(shù)組鹽水組依達(dá)拉奉日本圣瑪麗大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)外科系依

9、達(dá)拉奉減輕腦損傷大鼠的腦水腫腦損傷后腦組織水含量，依達(dá)拉奉必存療效評價神經(jīng)功能缺損 (ESS)和日常生活能力缺陷(ADL) 評分，按照增分率*把療效分為4級：基本痊愈：增分率 86-100%顯著進(jìn)步：增分率 46-85%進(jìn)步：增分率 16-45%無效：增分率 16%有效率：以基本痊愈和顯著進(jìn)步作為有效*增分率=(治療后積分-治療前積分)/(100-治療前積分)X100%必存療效評價神經(jīng)功能缺損 (ESS)和日常生活能力缺陷(神經(jīng)功能缺損ESS評分 治療組患者，接受依達(dá)拉奉治療以后，自治療第7天起，神經(jīng)功能評分即優(yōu)于對照組，并達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異；隨時間的延長，兩組之間差異顯著增加。神經(jīng)功能缺損ESS

10、評分 治療組患者，接受依達(dá)拉奉治療以后日常生活活動能力ADL評分從ADL的變化觀察，治療組與對照組從第7天起即有差異(P=0.0001),并隨時間延長而差異逐步明顯，至第21天時P=0.0000，第90天同樣有極顯著差異；依達(dá)拉奉治療急性腦梗塞，不僅可以改善急性期臨床效果，而且還能改善90天的遠(yuǎn)期日常生活能力。 按改善率計算，亦可見從第7天起，ADL有效改善率達(dá)顯著差異(P=0.0333)，第90天的有效率兩組差異極其顯著(P=0.0001)。 日常生活活動能力ADL評分從ADL的變化觀察，治療組與對照組不良事件與不良反應(yīng)治療組對照組相關(guān)性死亡0 (0.00%)2 (1.92%)無關(guān)再次中風(fēng)1

11、 (0.92%)1 (0.96%)無關(guān)梗塞后出血2 (1.83%)0 (0.00%)可能無關(guān)肺栓塞1 (0.92%)0 (0.00%)可能無關(guān)房顫1 (0.92%)1 (0.96%)無關(guān)頭昏頭痛0 (0.00%)2 (1.92%)可能無關(guān)轉(zhuǎn)氨酶升高3 (2.75%)2 (1.92%)可能有關(guān)尿路感染0 (0.00%)1 (0.96%)無關(guān)蛋白尿1 (0.92%)0 (0.00%)無關(guān)皮疹1 (0.92%)1 (0.96%)可能有關(guān)肢體酸痛1 (0.92%)1 (0.96%)無關(guān)咳嗽1 (0.92%)0 (0.00%)無關(guān)體溫升高0 (0.00%)1 (0.96%)無關(guān)合計12 (11.01%)

12、12 (11.54%)不良事件與不良反應(yīng)治療組對照組相關(guān)性死亡0 (0.00%)2不良事件與不良反應(yīng)治療組與對照組各有12次不良事件；治療組病人沒有死亡，其余不良事件兩組均無統(tǒng)計學(xué)差異。治療組總體不良反應(yīng)發(fā)生率為3.51%，對照組為2.73%，兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率未見統(tǒng)計學(xué)差異。不良事件與不良反應(yīng)治療組與對照組各有12次不良事件；入組病例229例，最終213例臨床有效性分析結(jié)果顯示治療組自治療第7天起神經(jīng)功能改善即與對照組有顯著差異，至21天兩組有極顯著差異。ADL亦顯示，治療第7天起，治療組優(yōu)于對照組。至21天時兩組有顯著差異(P0.0001)，更可喜的是，在發(fā)病90天后，治療組ADL遠(yuǎn)優(yōu)于

13、對照組。治療組的MDA、SOD、過氧化氫酶、前列腺E2、白三烯和NSE等特殊指標(biāo)兩組未見顯著差異。從224例安全性分析結(jié)果顯示，治療組未見明顯不良事件和不良反應(yīng)，唯有治療組發(fā)生梗塞后合并出血者多于對照組，可能與該藥合并應(yīng)用阿司匹林有關(guān)。入組病例229例，最終213例臨床有效性分析結(jié)果顯示治療組結(jié) 論必存30mg靜脈滴注，每日2次治療，能有效改善急性腦梗塞的神經(jīng)功能缺失和日常生活能力，亦能改善腦梗塞病人的遠(yuǎn)期日常生活能力。未見明顯不良反應(yīng)。必存是一種新型的治療急性缺血性中風(fēng)的有效而安全的藥物。結(jié) 論必存30mg靜脈滴注，每日2次治療，能有效改依達(dá)拉奉在日本期臨床試驗：1987年12月1988年1

14、1月期前期臨床試驗：1988年12月1991年8月(全國12個驗證中心)期后期臨床試驗(雙盲劑量研究試驗)：1991年10月1993年3月(全國93個驗證中心)期安慰劑對照的雙盲臨床試驗：1993年12月2019年3月(全國108個驗證中心)依達(dá)拉奉在日本期臨床試驗：1987年12月1988年11期臨床試驗前期發(fā)病后7天以內(nèi)的腦梗塞病人給予20mg、30mg、60mg依達(dá)拉奉注射液一天2次，連續(xù)14天給藥整體改善率達(dá)到改善以上的比例為20mg組52%，30mg組為64%，60mg組為64%，腦缺血模型中神經(jīng)缺損癥狀具有改善作用，自發(fā)病到開始用藥的時間在72小時以內(nèi)較為合適。 期臨床試驗前期發(fā)病

15、后7天以內(nèi)的腦梗塞病人給予20mg、30期后期臨床試驗發(fā)病后72小時以內(nèi)、雙盲整體改善率存在劑量相關(guān)性，各組間安全性無差別 劑量組有效率副作用10mg ： 47% 4/12030mg ： 67% 3/11345mg ： 68% 7/112以意識障礙水平、自覺癥狀、精神癥狀、神經(jīng)癥狀、日常生活動作障礙為基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，以整體改善度為目標(biāo)進(jìn)行回歸分析，結(jié)果顯示相關(guān)系數(shù)高達(dá)0.83期后期臨床試驗發(fā)病后72小時以內(nèi)、雙盲期對照的雙盲對照試驗治療組對照組差值神經(jīng)癥狀72hr以內(nèi)55%33%22%日常生活動作障礙72hr以內(nèi)50%34%16%整體改善率72hr以內(nèi)65%32%33%24hr以內(nèi)73.8%25.6

16、%48%48hr以內(nèi)36%mRS無癥狀三個月22%10% 0.05P0.05P0.05 入院后 P0.05上海中西醫(yī)結(jié)合神經(jīng)科神經(jīng)康復(fù)雜志,2019年第三期,上海曙光醫(yī)院支惠萍 高俊鵬 王駿 刊物神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)康復(fù)學(xué)雜志,2019(2):3必存與胞二磷膽堿治療急性腦梗死的臨床療效比較兩組治療前后A依達(dá)拉奉降低腦梗死的死亡病例數(shù)改善不變惡化（死亡）未使用依達(dá)拉奉組輕度中度重度2561311130（1）1（0）2（2）合計13553（23%）使用依達(dá)拉奉組輕度中度重度1560541020（0）0（0）0（0）合計12930北川 泰久等，依達(dá)拉奉的臨床報告五：依達(dá)拉奉對心源性腦梗死的臨床療效依達(dá)拉奉

17、降低腦梗死的死亡病例數(shù)改善不變惡化（死亡）未使用依達(dá)依達(dá)拉奉減輕腦水腫和出血腦梗死患者：治療組（依達(dá)拉奉+甘油） n=30, 甘油組 n=31治療后2天，CT檢查：梗死體積(P0.02)及中線位移 (P0.02) 顯著小于對照組治療組的出血，顯著低于對照組(P0.03). 5-7天： 治療組梗死體積(P0.0001)及中線位移 (P0.0001) 顯著小于第2天的情況。14天內(nèi)，治療組死亡6人(20%) ，對照組14個人(45%) ，具有顯著差異(P0.03). J Neurol Sci. 04 Jun 15;221(1-2):11-7. 日本依達(dá)拉奉減輕腦水腫和出血腦梗死患者：治療組（依達(dá)拉

18、奉+甘油）必存治療急性腦出血組別治療前治療后治療組ESS19.111.39.66.3 P0.05P0.05P0.05 上海醫(yī)學(xué) 上海交大附屬第六人民醫(yī)院神經(jīng)科指標(biāo)：卒中評分（減分）必存治療急性腦出血組別治療前治療后治療組ESS19.111安全性 應(yīng)用必存一般是安全的：日本三期臨床試驗組與對照組安全性方面無顯著性差異；國內(nèi)二期臨床試驗組與對照組安全性方面無顯著性差異必存不影響凝血和纖溶系統(tǒng)，不會引起或加重出血必存國內(nèi)上市以來，尚沒有一例因為單獨使用必存而死亡的報道安全性 應(yīng)用必存一般是安全的：日本三期臨床試驗組與對照組安全副作用必存有加重腎功能損害的可能。因此對腎功能不全的患者要密切監(jiān)測腎功能必

19、存可能會引起肝功能異常，但停藥后可自行恢復(fù)正常；必存不會引起心肌損害，但滴速過快，可能會加重心臟的負(fù)擔(dān)，對心功能不全的患者，宜減慢滴速副作用必存有加重腎功能損害的可能。因此對腎功能不全的患者要密用法用量用法用量： 30mg, 溶于100mg生理鹽水中，靜脈滴注30分鐘（心功能不全患者可適當(dāng)減慢滴速），一天兩次 , 714天為一個療程推薦用法： 越早使用、足量使用、足程使用，療效越 好用法用量用法用量：聯(lián)合用藥 必存聯(lián)合使用以下各種藥物，包括阿加曲班、奧扎格雷、尿激酶、甘油、甘露醇、地塞米松、甲氯芬酯、胞磷膽堿、咪唑衍生物，沒有發(fā)現(xiàn)相互的藥效降低，而且副作用并沒有因為合用了必存而加大。但與先鋒唑

20、啉鈉、鹽酸哌拉西林鈉、頭孢替安鈉等抗生素合用時，有致腎功能損害加重的可能，因此合并用藥時需進(jìn)行多次腎功能檢測。聯(lián)合用藥 必存聯(lián)合使用以下各種藥物，包括阿加曲班、奧扎格雷、應(yīng)用前景必存是新型自由基清除劑，因此，對凡是產(chǎn)生自由基的缺血缺氧性疾病都有臨床應(yīng)用價值必存對腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、顱腦外傷、脊髓損傷、心肌缺血、心肌梗死等疾病都有良好的應(yīng)用前景應(yīng)用前景必存是新型自由基清除劑，因此，對凡是產(chǎn)生自由基的缺血與會專家2019.03.12 成都 呂傳真、王新德、饒明俐、孔繁元、張?zhí)K明、羅祖明、丁新生、楊友松，王紀(jì)佐、索愛琴、吳江、王檸、劉鳴、曾進(jìn)勝、何俐等 與會專家2019.03.12 成都 呂傳真

21、、王新德、饒缺血性卒中指南藥物治療與神經(jīng)保護(hù)評價缺血性卒中指南藥物治療與神經(jīng)保護(hù)評價神經(jīng)保護(hù)劑興奮性氨基酸（受體）拮抗劑N甲基D天冬氨酸拮抗劑的臨床試驗大多數(shù)是陰性。 NMDA拮抗劑ARR15896AR的副作用，包括精神紊亂癥，是病人無法忍受的。 ZK201975的先期試驗表明該藥物導(dǎo)致意識降低和可能的神經(jīng)學(xué)惡化。 蘆貝魯唑在一些臨床試驗中，包括評價該藥物和rtPA合并給藥的試驗。盡管試驗性的研究表明該試劑是安全的且可能降低死亡率，但是隨后的更大的臨床試驗發(fā)現(xiàn)其沒有降低死亡或改善卒中預(yù)后。 神經(jīng)保護(hù)劑興奮性氨基酸（受體）拮抗劑N甲基D天冬氨酸拮神經(jīng)保護(hù)劑 清除自由基神經(jīng)保護(hù)性劑NXY059（C

22、erevive）在急性卒中的臨床試驗中顯示了理想結(jié)果的比率的變化。但改進(jìn)的Rankin評分用在NXY059治療的病人中，沒有改善預(yù)后。第二個研究的結(jié)果也沒有表明使用NXY059的有效性。神經(jīng)保護(hù)劑 清除自由基神經(jīng)保護(hù)性劑NXY059神經(jīng)保護(hù)劑 鎂在一系列臨床研究中測試了鎂。盡管先期的研究表明鎂可以很好的耐受且可改善結(jié)果，隨后的更大的臨床試驗是陰性的。但該試驗是在卒中發(fā)生后12h給的藥。另一個研究正在測試在早期給藥的作用。 神經(jīng)保護(hù)劑 鎂在一系列臨神經(jīng)保護(hù)劑 膜穩(wěn)定劑胞二磷膽堿在一些臨床研究中沒有表明治療的益處。隨后的meta分析報道如果該藥物在發(fā)病后24小時內(nèi)開始可能對具有中等程度到嚴(yán)重卒中的

23、病人有幫助。此結(jié)果不認(rèn)為是確定性的，GM1神經(jīng)節(jié)苷脂也是可穩(wěn)定細(xì)胞膜，沒有表明治療的改善了的結(jié)果。對此藥物的綜述沒有表明任何收益。神經(jīng)保護(hù)劑 膜穩(wěn)定劑胞二磷膽堿在一些臨床吡拉西坦也在一些臨床試驗中被測試，具有混合的結(jié)果。對此藥物的綜述也是矛盾的；盡管此藥物在一些缺血性卒中病人中可能是有效的，在用吡拉西坦治療的病人中可能有增加了的死亡的風(fēng)險的趨勢。目前，數(shù)據(jù)不足以清晰地對該藥物的有效性作一個結(jié)論。吡拉西坦也在一些臨床試驗中被測試，具有混合的結(jié)果。對此藥物的神經(jīng)保護(hù)劑 抗炎恩莫單抗（胞內(nèi)粘附分子1拮抗劑）的隨機(jī)試驗發(fā)現(xiàn)了包括死亡在內(nèi)較差的結(jié)果，在接受該藥物的病人中增加。另一個試驗測試了一個中性粒細(xì)

24、胞抑制因子，盡管該藥物是安全的，它沒有改善結(jié)果。神經(jīng)保護(hù)劑 抗炎恩莫單抗（胞內(nèi)粘附分神經(jīng)保護(hù)劑 其他腦活素小規(guī)模試驗，認(rèn)為其是一個具有潛在的神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)作用的藥物，是安全的且可改善結(jié)果。曲弗明（成纖維細(xì)胞生長因子）早期研究顯示矛盾的結(jié)果。一個研究發(fā)現(xiàn)該試劑是可以忍受的，但是另一個研究顯示了治療的病人中的較高的死亡率。其它的神經(jīng)保護(hù)劑正在被試驗，包括促紅細(xì)胞生成素，干擾素，腺苷A，受體拮抗劑，和一氧化氮合成酶抑制劑。在急性缺血中體溫降低是潛在的方法，可降低腦代謝和保護(hù)神經(jīng)元。但是一個綜述發(fā)現(xiàn)物理的或化學(xué)的降溫沒有改善急性缺血性卒中后的結(jié)果。 神經(jīng)保護(hù)劑 其他腦活素小規(guī)模試驗，認(rèn)為其神經(jīng)保護(hù)

25、劑 依達(dá)拉奉一個小規(guī)模的臨床試驗（日本三期臨床試驗，108個中心）發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉可改善預(yù)后。但美國還沒有該藥物。神經(jīng)保護(hù)劑 依達(dá)拉奉一個小規(guī)模的臨床試驗【推薦】作為腦梗塞（血栓病、栓塞?。┘毙云诘闹委煼?，建議使用具有腦保護(hù)作用的藥物（依達(dá)拉奉）（ I級推薦，B級證據(jù)）。 【推奨】 脳梗塞（血栓癥、塞栓癥）急性期治療法脳保護(hù)作用期待薬剤（，依達(dá)拉奉）投與勧（B）【依據(jù)】具有腦保護(hù)作用的藥物依達(dá)拉奉，在臨床上正式用于腦梗塞急性期的治療，目前只有我國有報告。在國內(nèi)期臨床試驗中，對腦梗塞急性期（發(fā)72小時以內(nèi)）患者的預(yù)后改善，顯示有效。進(jìn)一步分析，認(rèn)為對發(fā)病24小時以內(nèi)的腦梗塞患者的治療更有效，在日本的

26、使用被認(rèn)可（b）。日本卒中處理指南 依達(dá)拉奉【推薦】日本卒中處理指南 依達(dá)拉奉神經(jīng)保護(hù)劑的研究匯總作用靶點(target) 神經(jīng)保護(hù)劑(neuroprotectant) 結(jié)果(result) Glutamate antagonists Solfotel (567) (6h)Aptiganel (628) (6h)Anti-inflammatory agents Enlimomab (625) (6h) Ion channel modulators Calcium channel blockers Nimodipine（1064/295/350/1215) (24-48h) Sodium cha

27、nnel blockers Fosphenytion Potassium channel blockers Maxipost Free-radical scavengers Tirilazad (556) (6h)NXY-059 (1722/3195) (6h)依達(dá)拉奉 (252) (24h/72h)Neurotrophic factros NGF ，BDNF，GDNF，IGF， bFGFOthers 胞磷膽堿 （272/259/394/899/100) (24h-14d)Neuropharmacol xx (2019) 1-27神經(jīng)保護(hù)劑的研究匯總作用靶點(target) 神經(jīng)保護(hù)劑(n作用

28、機(jī)制 依達(dá)拉奉必存新型自由基清除劑：抑制腦缺血后梗塞區(qū)遲發(fā)性神經(jīng)元死亡抑制脂質(zhì)過氧化，縮小梗塞面積抑制炎癥介質(zhì)白三烯的形成，減輕腦水腫抑制自由基所致的腦血管痙攣 作用機(jī)制 依達(dá)拉奉必存新型自由基清除缺血性中風(fēng)不同階段神經(jīng)保護(hù)劑的選擇缺血性中風(fēng)不同階段神經(jīng)保護(hù)劑的選擇 1腦缺血期的神經(jīng)保護(hù)劑一般于發(fā)病6h內(nèi)。主要表現(xiàn)為興奮性氨基酸受體的激活和Ca2細(xì)胞內(nèi)超載，可累及細(xì)胞信息傳遞的各個環(huán)節(jié)，如自由基、白細(xì)胞、免疫細(xì)胞因子、基因表達(dá)和細(xì)胞凋亡離心等。推薦用自由基清除劑如依達(dá)拉奉，Ca2拮抗劑如尼莫地平、氟桂利嗪，硫酸鎂、胰島素、FDP及亞低溫療法等。 1腦缺血期的神經(jīng)保護(hù)劑一般于發(fā)病6h內(nèi)。 2再灌

29、注期的神經(jīng)保護(hù)劑包括抗氧化劑和白細(xì)胞介入劑兩大類。如胞二磷膽堿、甘露醇、維生素E、C等，結(jié)合自由基清除劑或Ca”拮抗劑神經(jīng)保護(hù)效果可能更好。 2再灌注期的神經(jīng)保護(hù)劑包括抗氧化劑和白細(xì)胞介入劑兩大類。 缺血性腦損害的預(yù)防性腦保護(hù) 近年對缺血性腦損害提出了預(yù)防性腦保護(hù)的概念，即指針對消除卒中易患者的高危因素，終止或逆轉(zhuǎn)高危因素向缺血性卒中發(fā)生和發(fā)展，阻斷缺血性級聯(lián)，提高腦組織對抗缺血時的耐受能力以及增加神經(jīng)元存活的一系列措施。 缺血性腦損害的預(yù)防性腦保護(hù) 近年對缺血性腦損害提1短期神經(jīng)保護(hù)治療主要對象：將要發(fā)生并有引起局灶性腦缺血危險的心臟手術(shù)患者(如冠脈搭橋術(shù)和心臟瓣膜手術(shù)者)；有多發(fā)性栓塞發(fā)生

30、可能并導(dǎo)致認(rèn)知缺陷或肢體癱瘓者(如脂肪或空氣栓塞者)；頸動脈內(nèi)膜切除及血管內(nèi)治療具有發(fā)生局灶性腦缺血并發(fā)癥危險的患者。方法：手術(shù)前后給予短期神經(jīng)保護(hù)劑治療(12周)，可能預(yù)防缺血性卒中發(fā)生或減輕腦梗死的癥狀。1短期神經(jīng)保護(hù)治療主要對象：2長期神經(jīng)保護(hù)治療主要對象：腦血管病的高?；颊?，有缺血性腦血管病的高危因素并有TIA發(fā)作史；風(fēng)濕性心臟病或冠心病伴有房顫；已發(fā)生輕度缺血性腦血管病，有再發(fā)危險的高危人群。用法：除應(yīng)用抗凝藥如華法令或抗血小板聚集藥如阿司匹林、噻氯毗啶、氯比格雷等，長期間歇應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)劑，可能預(yù)防或減少缺血性卒中發(fā)生，亦可能減輕腦梗死的癥狀。2長期神經(jīng)保護(hù)治療主要對象：3雙重作用的

31、神經(jīng)保護(hù)治療主要對象：正在進(jìn)行基礎(chǔ)疾病如高血壓、糖尿病、腦動脈硬化、冠心病等)治療的患者。用法：在治療基礎(chǔ)疾病的同時，應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)劑或應(yīng)用既能治療基礎(chǔ)病如高血壓、糖尿病、腦動脈硬化、冠心病等)治療的患者。用法：在治療基礎(chǔ)疾病的同時，應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)劑或應(yīng)用既能治療基礎(chǔ)病又有神經(jīng)保護(hù)作用的藥物，可減少在基礎(chǔ)疾病治療中發(fā)生腦梗死的發(fā)病率。另外，冠脈搭橋術(shù)、動脈內(nèi)膜剝離術(shù)、支架植入術(shù)等，手術(shù)不僅治療原發(fā)病，同時亦減少發(fā)生缺血性卒中的危險。3雙重作用的神經(jīng)保護(hù)治療主要對象： 神經(jīng)保護(hù)干預(yù)的展望1嚴(yán)把治療時間窗，保護(hù)半暗帶神經(jīng)細(xì)胞。對缺血性卒中當(dāng)作急癥中的急癥作出迅速而正確反應(yīng)，盡早治療。在數(shù)小時的治療時間

32、窗內(nèi)，應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)劑可能減少半暗帶神經(jīng)細(xì)胞死亡，但各神經(jīng)保護(hù)劑的有效治療時間窗仍需進(jìn)一步研究。 神經(jīng)保護(hù)干預(yù)的展望1嚴(yán)把治療時間窗，保護(hù)半暗帶神經(jīng)細(xì) 2聯(lián)合治療有更好的協(xié)同效果。由于缺血性腦損傷機(jī)制的多重性和瀑布效應(yīng)，單獨使用任何一種藥物僅有輕微作用。應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)藥的重要前提是通過溶栓、抗凝或降纖治療使缺血區(qū)再灌注或建立適當(dāng)?shù)膫?cè)支循環(huán)。如果主要供血動脈閉塞，神經(jīng)保護(hù)藥就不能充分地到達(dá)治療區(qū)而發(fā)揮作用。而神經(jīng)保護(hù)的應(yīng)用可使梗死體積縮小并延長治療時間窗。應(yīng)注重時效性、安全性和個體化。神經(jīng)保護(hù)劑的聯(lián)合應(yīng)用時機(jī)及相互作用仍需進(jìn)一步研究。 2聯(lián)合治療有更好的協(xié)同效果。由于缺血性腦損傷機(jī)制的 3神經(jīng)保護(hù)劑可防止或減輕溶栓后的再灌注損傷，擴(kuò)大治療時間窗。但神經(jīng)保護(hù)劑能為溶栓爭取多少時間窗有待確