逆合成設(shè)計(jì)與設(shè)計(jì)實(shí)例

1、逆合成設(shè)計(jì)與設(shè)計(jì)實(shí)例第1頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三2（一）、常用術(shù)語（terminology）、靶分子及其轉(zhuǎn)換凡是所需合成的分子均稱為“靶分子” 。在合成設(shè)計(jì)中常常由“靶分子”作為出發(fā)點(diǎn)向“中間體”、“原料”方向進(jìn)行逆向思維，這種分析方法就是逆合成分析。在合成設(shè)計(jì)中相反方向上的結(jié)構(gòu)變化稱為“變換”。、合成子及其等價(jià)試劑“合成子”是組成靶分子或中間體骨架的各個(gè)單元結(jié)構(gòu)的活性形式。根據(jù)形成碳碳鍵的需要，合成子可以是離子形式，也可以是中性分子。第2頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三3）離子合成子根據(jù)合成子的親電或親核性，把合成分為還原性或親電性

2、，a-合成子氧化性或親核性d-合成子為了表示合成子中心碳原子和已存在的官能團(tuán)間的相對位置，在a- d-的右上角標(biāo)上不同的數(shù)字。 A- d-表示官能團(tuán)本身所處的碳原子是活性的，若官能團(tuán)相鄰的碳原子是活性的，則為A- d-合成子。沒有官能團(tuán)的烴基合成子，稱為烴化合成子。用Ra Rd合成子表示。能和An- dn-合成子形成碳雜原子鍵的，具有正電荷或負(fù)電荷的雜原子，稱為A- d-合成子。2）自由基合成子r-合成子。3）周環(huán)反應(yīng)合成子e-合成子。是實(shí)際存在的中性分子。第3頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三4等價(jià)試劑及不同類型的合成子。合成子類型例子等價(jià)試劑官能團(tuán)d 0 MeS-M

3、eSHSHd1CN-KCNCNd-合成子d 2-CH2CHOCH3CHOCHOd 3NH2RdMe-MeLi-a 0+PMe2Me2PClPMe2a 1Me2C+-OHMe2COC=Oa合成子a 2CH2+COMeBrCH2COMeC=Oa 3+CH2CH=COORCH2=CHCOORCOORRaMe+Me3S+Br-第4頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三53、逆向切斷、逆向連接和逆向重排1）逆向切斷 用切斷化學(xué)鍵的方法把靶分子骨架剖析成不同性質(zhì)的合成子，稱逆向切斷，用（antithetical disconnection, dis）2) 將靶分子中兩個(gè)適當(dāng)碳原子用新的

4、化學(xué)鍵連接起來，稱為逆向連接(antithetical connection , con ); 把靶分子骨架拆開和重新組裝，則稱為逆向重排 (antithetical rearrangement， rearr)4、逆向官能團(tuán)互換 在不改變靶分子基本骨架的前提下變換官能團(tuán)的性質(zhì)或所處的位置的方法，包括官能團(tuán)的互換（ antithetical functional group interconversion, FGI) 、逆向官能團(tuán)添加(antithetical functional group addition,FGA) 和逆向官能團(tuán)除去(antithetical functional grou

5、p removal,FGR).在合成設(shè)計(jì)中應(yīng)用變換的主要目的為：1、將靶分子變換成在合成上比母體化合物更容易制備的前體化合物；alternative target molecule2、為了作逆向切斷、連接、重排等變換，必須將靶分子原來不適應(yīng)的官能團(tuán)變換成所需要的形式，或暫時(shí)添加某些必要的官能團(tuán)。3、添加某些活化基、保護(hù)基、阻斷基或誘導(dǎo)基，以提高化學(xué)、區(qū)域和立體選擇性。第5頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三6第6頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三7第7頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三8（二）合成路線評價(jià)效率和安全是基本標(biāo)準(zhǔn)

6、。（1）反應(yīng)步數(shù)和總收率a會聚性convergency,b多重建架mutiple construction,c自動連貫self-consistant sequence,d減少官能團(tuán)轉(zhuǎn)化,e其它因素（2）原料和試劑（3）盡可能挑選副反應(yīng)較少的合成方法（4）考慮條件溫和、化學(xué)污染少和操作安全的合成反應(yīng)；保存、轉(zhuǎn)移和使用中較安全的化學(xué)物質(zhì)。第8頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三9二、逆合成分析法（一）a合成子、d合成子、極性反轉(zhuǎn)及半反應(yīng)組合（二）單官能團(tuán)和雙官能團(tuán)化合物的變換（三）脂環(huán)和雜環(huán)化合物的變換（四）簡化方法（五）選擇性控制第9頁，共57頁，2022年，5月20日，1

7、9點(diǎn)34分，星期三10極性反轉(zhuǎn)類型umpoung第10頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三11第11頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三12跨距、成鍵位置、合成子配對和縮合反應(yīng)類型之間關(guān)系第12頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三13三、計(jì)算機(jī)輔助合成路線設(shè)計(jì)1、起源2、計(jì)算機(jī)中化學(xué)反應(yīng)知識3、逆合成分析的計(jì)算機(jī)化4、目標(biāo)化合物析分系統(tǒng)5、計(jì)算機(jī)輔助合成設(shè)計(jì)舉例6、合成樹的裁剪策略第13頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三14二、逆合成分析重點(diǎn)內(nèi)容第14頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星

8、期三15、舉例 一 二第15頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三16abdc一1 Retrosynthesis第16頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三172 Synthesis route目標(biāo)第17頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三183 理想合成路線第18頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三19第19頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三20二ababA-B合成路線第20頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三21雜原子化合物合成設(shè)計(jì)醚類化和物：碳氧鍵切割第21頁

9、，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三22第22頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三23胺類化合物：先轉(zhuǎn)化后切割(叔胺除外)酰胺腈類化合物硝基化合物酮第23頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三24第24頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三25第25頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三26第26頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三27第27頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三28最經(jīng)濟(jì)的合成路線第28頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34

10、分，星期三29 雜環(huán)化合物合成設(shè)計(jì)從C - Z 鍵切割入手第29頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三30第30頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三31第31頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三32第32頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三33飽和胺轉(zhuǎn)化為酰胺切開第33頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三34烯胺結(jié)構(gòu)可直接切割第34頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三35第35頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三36第36頁，共57頁，2022

11、年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三37第37頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三38第38頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三39環(huán)狀化合物合成設(shè)計(jì)周環(huán)反應(yīng)設(shè)計(jì)三環(huán)化合物合成設(shè)計(jì)四環(huán)化合物合成設(shè)計(jì)第39頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三40）周環(huán)反應(yīng)設(shè)計(jì)吸電子基團(tuán)第40頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三41第41頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三42第42頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三43第43頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期

12、三44第44頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三45）三環(huán)化合物合成設(shè)計(jì) 方法一: -鹵代烴 -碳環(huán)化法第45頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三46ab一般選擇多分支點(diǎn)切割碳負(fù)離子優(yōu)先進(jìn)攻取代基少的碳 -Br - Br第46頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三47第47頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三48 方法二: 烯過氧化法 當(dāng)烯烴為親核性時(shí), 用過氧酸氧化 當(dāng)烯烴為親電性時(shí), 用堿性過氧化氫氧化RCO3HH2O2第48頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三49方法三: Darz

13、ens反應(yīng)法第49頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三50方法四: 硫內(nèi)翁鹽環(huán)氧化法第50頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三51方法五: 碳烯試劑合成法第51頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三52第52頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三53Retro-synthetic analysisSynthetic reaction第53頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三54）四環(huán)化合物合成設(shè)計(jì)第54頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三55第55頁，共57頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)34分，星期三56aabb第56頁，共57頁，2