門冬胰島素諾和諾德

1、門冬胰島素諾和諾德第1頁，共37頁，2022年，5月20日，0點0分，星期四 Contents “糖尿病”的定義、分類1 生產(chǎn)公司概況、發(fā)展史（小插曲）2 藥品概況、生產(chǎn)、銷售、前景預(yù)測3 主要介紹的內(nèi)容：第2頁，共37頁，2022年，5月20日，0點0分，星期四第3頁，共37頁，2022年，5月20日，0點0分，星期四糖尿?。ǔ聊臍⑹郑?）定義：糖尿病（diabetes）是由遺傳因素、免疫功能紊亂、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各種致病因子作用于機(jī)體導(dǎo)致胰島功能減退、胰島素抵抗而引發(fā)的糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂綜合征,內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。臨床上以高血糖為主要特

2、點，典型病例可出現(xiàn)多尿、多飲、多食、消瘦等表現(xiàn)，即“三多一少”癥狀，糖尿?。ㄑ牵┮坏┛刂撇缓脮l(fā)并發(fā)癥，導(dǎo)致腎、眼、足等部位的衰竭病變，且無法治愈。一旦患上“糖尿病”，將減少壽命十年之多，可能發(fā)生的并發(fā)癥遍及全身。 （2）分類：1型糖尿病 （胰島素依賴） 2型糖尿病 “糖尿病”的定義、分類1第4頁，共37頁，2022年，5月20日，0點0分，星期四 諾和諾德公司（丹麥）第5頁，共37頁，2022年，5月20日，0點0分，星期四（1）丹麥”諾和諾德公司“概況： 諾和諾德?lián)碛薪?0年歷史，是一家始終致力于創(chuàng)新的生物制藥公司，在糖尿病、血友病、生長激素治療、激素替代療法等領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位。諾和諾

3、德總部位于丹麥?zhǔn)锥几绫竟，F(xiàn)今在全球79個國家設(shè)有分支機(jī)構(gòu)，6個國家設(shè)有生產(chǎn)廠，員工超過 3萬名，銷售遍及180個國家。 在生物技術(shù)特別是胰島素領(lǐng)域領(lǐng)跑的跨國上市公司。 生產(chǎn)公司概況、發(fā)展史2第6頁，共37頁，2022年，5月20日，0點0分，星期四1982年，推出世界上第一個等同于人胰島素的人單組份胰島素，它提取仔豬胰島并經(jīng)轉(zhuǎn)變成為人胰島素。1987年，諾和公司開始利用基因基因工程酵母醞釀細(xì)胞生產(chǎn)人胰島素。1989年，諾和諾德推出世界上第一個預(yù)充型胰島素注射器NovoLet1999年，推出世界上第一個與專用注射筆配用的液態(tài)生長激素Norditropin SimpleXx2001年，推出第一

4、個專為視力較弱和手腳不便的糖尿病患者設(shè)計的胰島素給藥系統(tǒng)InnoLet2003年，世界上第一支預(yù)充生長激素筆NordiFlex上市2005年4月 諾和銳30上市2009年，日用一次，用于成人二型糖尿病治療的人胰高糖素樣肽(GLP-1)類似物Victoza（利拉魯肽）在歐洲上市（2）公司發(fā)展史第7頁，共37頁，2022年，5月20日，0點0分，星期四第8頁，共37頁，2022年，5月20日，0點0分，星期四【通用名】門冬胰島素30注射液【商品名】諾和銳30(Novomix30 ) 【英文名】Insulin Aspart 30 Injection 【漢語拼音】 MenDongYiDaoSuSanS

5、hi Zhusheye 適應(yīng)癥：用于治療糖尿病。 規(guī)格：100單位/毫升，3毫升/支 (筆芯)注：是含30%可溶性門冬胰島素、70%精蛋白胰島素而得名，一天可以僅注射兩次,即在早,晚餐前注射. 藥品概況、生產(chǎn)、銷售、前景預(yù)測3 （1）藥品概況第9頁，共37頁，2022年，5月20日，0點0分，星期四 解 析：門冬胰島素 ( 用生物技術(shù)將人胰島素氨基酸鏈 B28 位的脯氨酸由天門冬氨酸替代 ) 。其它成份為甘油、苯酚、間甲酚、氯化鋅、氯化鈉、二水磷酸二鈉，氫氧化鈉。鹽酸和注射用水。預(yù)混胰島素類似物諾和銳30，它含有30%的超短效成分，能夠更快的被吸收，很好地模擬餐時胰島素的分泌模式，控制餐后血糖

6、效果更好，且作用持續(xù)時間短,和中效成分起效時間不重疊，這就大大降低了低血糖的發(fā)生風(fēng)險；而其中70%的中效成分，作用持續(xù)時間長，可補充基礎(chǔ)胰島素，能有效降低空腹血糖。 第10頁，共37頁，2022年，5月20日，0點0分，星期四化學(xué)成分：本品主要成份及其化學(xué)名稱為：本品含30%可溶性門冬胰島素和70%精蛋白門冬胰島素，100U/ml,其活性成份為門冬胰島素（通過基因重組技術(shù)，利用酵母生產(chǎn)的）。1單位（1U）相當(dāng)于6nmol,0.035mg不含鹽的無水門冬胰島素。 性狀：本品為白色或類白色的混懸液，振蕩后應(yīng)能均勻分散，在顯微鏡下觀察，絕大多數(shù)晶體的長度應(yīng)為120m，晶體寬度不得過3m。 （2）化學(xué)

7、成分、性狀第11頁，共37頁，2022年，5月20日，0點0分，星期四 胰島素的生產(chǎn)生物技術(shù)：首先剪切胰島素基因，再將胰島素基因轉(zhuǎn)入人的大腸桿菌內(nèi)，再創(chuàng)造大腸桿菌裂殖的有利環(huán)境，對大腸桿菌進(jìn)行大規(guī)模培養(yǎng)，使之產(chǎn)生大量的治療糖尿病的藥物胰島素。 酵母菌為宿主利用DNA重組技術(shù)合成的一種無色澄清的溶液，該類似物與人胰島素同源，天冬氨酸在溶液中，以單體和雙體的混合物形式存在。第12頁，共37頁，2022年，5月20日，0點0分，星期四 解 析：胰島素是由胰島細(xì)胞受內(nèi)源性或外源性物質(zhì)如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一種蛋白質(zhì)激素。胰島素是機(jī)體內(nèi)唯一降低血糖的激素，同時促進(jìn)糖原、

8、脂肪、蛋白質(zhì)合成。外源性胰島素主要用來糖尿病治療，糖尿病患者早期使用胰島素和超強抗氧化劑如（注射用硫辛酸、口服蝦青素等）有望出現(xiàn)較長時間的蜜月期，胰島素注射不會有成癮和依賴性。第13頁，共37頁，2022年，5月20日，0點0分，星期四本品的用量因人而異，應(yīng)由醫(yī)生根據(jù)患者的病情來決定。所以一般須緊鄰餐前注射；胰島素需求量通常為每天每公斤體重0.51.0單位；本品經(jīng)皮下注射，部位可選擇大腿或腹壁、上臂外側(cè)、臀部等；絕不能經(jīng)靜脈給藥。注射時：注射后針頭應(yīng)在皮下停留至少6秒，以確保全部注射入體內(nèi)。每次注射后都應(yīng)卸下針頭 （3）用法用量第14頁，共37頁，2022年，5月20日，0點0分，星期四第15

9、頁，共37頁，2022年，5月20日，0點0分，星期四 禁忌：以下患者禁用： 低血糖發(fā)作時。 對門冬胰島素或本品中任何其他成份過敏者。 第16頁，共37頁，2022年，5月20日，0點0分，星期四 注意事項 本品注射劑量不足或治療中斷時，特別是在胰島素依賴的糖尿病患者中，可能導(dǎo)致高血糖和糖尿病酮癥酸中毒，這可能是致命的。 患者換用不同品牌和類型的胰島素制劑的過程，必須在嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)控下進(jìn)行。以下方面的變化均可能導(dǎo)致劑量改變：胰島素規(guī)格、品牌、類型、種類（動物、人胰島素或胰島素類似物）和或生產(chǎn)工藝。本品在注射后6小時內(nèi)有 更為顯著的降血糖作用。這可能需要根據(jù)患者個人情況，通過調(diào)整胰島素劑量和/或

10、進(jìn)食補償。 當(dāng)患者增加體力活動或改變?nèi)粘ｏ嬍硶r，需調(diào)整胰島素劑量。餐后立即運動會增加低血糖的危險。胰島素混懸液不可用于胰島素泵。 運動員慎用。 第17頁，共37頁，2022年，5月20日，0點0分，星期四對駕駛和機(jī)械操作能力的影響：低血糖可能會降低患者的注意力和反應(yīng)能力。這些能力受損，會造成危險（如在駕駛汽車和操作機(jī)械的過程中）。應(yīng)特別提醒患者注意避免在駕駛時出現(xiàn)低血糖。尤其是低血糖先兆癥狀不明顯或缺乏及既往經(jīng)常發(fā)生低血糖的患者。在上述情況下，應(yīng)首先考慮患者能否安全操作。 第18頁，共37頁，2022年，5月20日，0點0分，星期四 對特殊人群：孕婦及哺乳期婦女用藥本品用于妊娠婦女的臨床經(jīng)驗還

11、有限。 動物試驗沒有發(fā)現(xiàn)門冬胰島素與人胰島素在胚胎毒性與致畸性方面有任何差異。建議患有糖尿病的妊娠婦女在整個妊娠期間和計劃妊娠時采用強化血糖控制和監(jiān)測的方式治療。胰島素的需要量在妊娠早期通常減少；而在妊娠中、晚期逐漸增加。分娩后胰島素的需要量迅速恢復(fù)到妊娠前的水平。不限制哺乳期婦女使用本品治療。哺乳母親使用胰島素不會對嬰兒產(chǎn)生危害。 但是本品的劑量可能需要做相應(yīng)的調(diào)整。 兒童用藥本品還沒有在18歲以下的兒童和青少年中進(jìn)行研究。請遵醫(yī)囑。 老年患者用藥請遵醫(yī)囑。 第19頁，共37頁，2022年，5月20日，0點0分，星期四 藥物過量 對于胰島素藥物過量沒有特別的定義。但是，當(dāng)患者使用胰島素大大超

12、過需要劑量時會發(fā)生不同程度的低血糖： 對于輕度低血糖可采取口服葡萄糖或含糖食物的治療方式。所以，建議糖尿病患者隨身攜帶含糖的食品。 對于嚴(yán)重的低血糖，在患者已喪失意識的情況之下，可由受過專 業(yè)訓(xùn)練的人員給患者肌肉或皮下注射高血糖素 (0.5-1.0 mg)， 或由醫(yī)務(wù)人員給予葡萄糖靜脈注射。如果患者在10-15分鐘之內(nèi) 對高血糖素?zé)o反應(yīng)，則必須立即給予葡萄糖靜脈注射。患者神志恢復(fù)之 后，建議口服碳水化合物以免復(fù)發(fā)。 第20頁，共37頁，2022年，5月20日，0點0分，星期四 藥物相互作用 已知有多種藥物會影響糖代謝。 可能會減少胰島素需要量的藥物： 口服降糖藥 (OHAs)，奧曲肽，單胺氧化

13、酶抑制劑（MAOIs）， 非選擇性-腎上腺素能阻滯劑，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑，水楊酸鹽，酒精，合成代謝類固醇和硫胺類制劑。 可能會增加胰島素需要量的藥物： 口服避孕藥，噻嗪類利尿劑，糖皮質(zhì)激素，甲狀腺激素，交感神經(jīng)興 奮劑和達(dá)那唑。 -阻滯劑可掩蓋低血糖的癥狀。 酒精可以加劇和延長胰島素導(dǎo)致的低血糖。 配伍禁忌 本品不能用于靜脈輸液。 第21頁，共37頁，2022年，5月20日，0點0分，星期四 藥理毒理 （A）藥物治療學(xué)分組：抗糖尿病藥物，ATC代碼，A10AD05。本品為門冬胰島素（速效人胰島素類似物）和精蛋白門冬胰島素（中效人胰島素類似物）組成的混懸液。胰島素的降血糖作用是通過

14、其分子與肌肉和脂肪細(xì)胞上的胰島素受體結(jié)合后，促進(jìn)細(xì)胞對葡萄糖吸收利用，同時抑制肝臟葡萄糖的輸出來實現(xiàn)的。 30%可溶性門冬胰島素：能迅速起效， 因此可以在更接近用餐時（餐前0-10分鐘）給藥。結(jié)晶相（占70%） 為精蛋白門冬胰島素：其作用特點類似于人NPH胰島素。 本品皮下注射后，將在10-20分鐘內(nèi)起效。作用最強時間在注射后1-4小時之間。作用持續(xù)時間可達(dá)24小時。 第22頁，共37頁，2022年，5月20日，0點0分，星期四 藥理毒理（B）一項在1型和2型糖尿病患者中進(jìn)行的為期3個月的臨床試驗結(jié)果顯示：本品在糖化血紅蛋白控制方面與雙時相（預(yù)混）人胰島素30R的效果相同。在摩爾當(dāng)量的基礎(chǔ)上，

15、門冬胰島素與人胰島素等效價。在一項臨床研究中，341位2型糖尿病患者隨機(jī)分組，單獨使用本品治療，或者使用本品與二甲雙胍聯(lián)合治療，或者使用二甲雙胍與磺脲類聯(lián)合治療。治療16周后，使用本品與二甲雙胍聯(lián)合治療的患者和使用二甲雙胍與磺脲類藥物聯(lián)合治療的患者相比，主要療效指標(biāo)糖化血紅蛋白沒有差異。這項臨床研究中，57的患者基線糖化血紅蛋白在9以上，在這部分患者當(dāng)中，使用本品與二甲雙胍聯(lián)合治療的患者比使用二甲雙胍與磺脲類聯(lián)合治療的患者糖化血紅蛋白下降更為顯著。 臨床前安全性資料 在體外試驗中，包括與胰島素和胰島素樣生長因子-1（IGF-1）受體 的結(jié)合，以及對細(xì)胞生長的影響，門冬胰島素的表現(xiàn)與人胰島素非常

16、相似。研究也表明，門冬胰島素和胰島素受體的解離與人胰島素是相 等的。1 個月和12 個月的急性毒性研究未見本品有與臨床相關(guān)的毒性。 第23頁，共37頁，2022年，5月20日，0點0分，星期四藥代動力學(xué) 本品中人胰島素B鏈第28位的脯氨酸由天門冬氨酸代替，所以 本品形成六聚體的傾向比可溶性人胰島素低。本品中30%由 可溶性門冬胰島素組成，與雙時相（預(yù)混）人胰島素中的可 溶性人胰島素相比，皮下吸收更快。另外70結(jié)晶相是精蛋 白門冬胰島素，與人NPH胰島素類似，具有較長的吸收作用 時間。本品的最大血清胰島素濃度比雙時相（預(yù)混）人胰島 素30R平均高50。本品達(dá)到最大濃度的時間平均是雙時相（預(yù)混）人

17、胰島素30R的一半。在健康人中，經(jīng)皮下注射本品每公斤體重0.20單位，約在注射60分鐘后，達(dá)到最大血清胰島素濃度，平均為14032pmol/l。本品的半衰期平均為89小時，反映魚精蛋白結(jié)合部分的吸收率。血清胰島素水平在皮下注射后15 18 小時回到基值。對于2型糖尿病患者，給予本品后，達(dá)到最大濃度的時間約為95分鐘，存在時間不少于14小時。 目前尚未在老年、兒童及肝腎損害的患者中進(jìn)行本品的藥代動力學(xué)研究。 第24頁，共37頁，2022年，5月20日，0點0分，星期四（1）低血糖。（2）免疫系統(tǒng)異常：過敏反應(yīng)蕁麻疹、皮疹、出疹（3）神經(jīng)系統(tǒng)異常：急性痛性神經(jīng)病變癥狀通常是可逆的。（4）視覺異常

18、胰島素治療的初始階段，可能會出現(xiàn)屈光不正。這種現(xiàn)象通常為一過性的。 糖尿病視網(wǎng)膜病變少見不良反應(yīng) 長期血糖控制良好可降低患糖尿病視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險。但是因強化胰 島素治療而突然改善血糖水平控制可能發(fā)生暫時性的糖尿病視網(wǎng)膜病變惡化。 不良反應(yīng)（A） 第25頁，共37頁，2022年，5月20日，0點0分，星期四皮膚和皮下組織異常 脂肪代謝障礙少見不良反應(yīng) 注射部位可能會發(fā)生脂肪代謝障礙。這一情況通常是因為未在注射區(qū) 域內(nèi)輪換注射點所致。 局部超敏反應(yīng)少見不良反應(yīng) 在胰島素治療期，可能發(fā)生注射點局部的超敏反應(yīng)（如紅、腫和瘙 癢）。上述反應(yīng)通常為暫時性的，在繼續(xù)治療的過程中會自行消失。 全身不適和注射部

19、位異常 水腫少見不良反應(yīng) 胰島素治療的初期有可能出現(xiàn)水腫現(xiàn)象，這種現(xiàn)象通常為一過性的。 不良反應(yīng)（B） 第26頁，共37頁，2022年，5月20日，0點0分，星期四 其他信息貯藏避免兒童觸及。 本品應(yīng)冷藏于2-8C的冰箱中，不可冷凍。 正在使用的本品或隨身攜帶備用時：可在室溫下（不超 過30C）存放4周，4周之后必須丟棄。不要再存放于冰箱， 不要在30C以上保存。將本品放在包裝盒中以避免光照。有效期：24個月。 執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)JS20090016 進(jìn)口藥品注冊證號：進(jìn)口藥品注冊證號：S20090097 分包裝批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20100037 生產(chǎn)廠家：丹麥諾和諾德公司 Novo

20、Nordisk A/S 第27頁，共37頁，2022年，5月20日，0點0分，星期四 銷售：推進(jìn)式曲線上揚根據(jù)IMS Health的數(shù)據(jù)，過去10年來，全球胰島素銷售額已翻了兩番，達(dá)154億美元。作為全球最大的胰島素生產(chǎn)商，去年，諾和諾德胰島素的銷量達(dá)71億美元，其盟主地位難以撼動。2010年，諾和諾德的總銷售額達(dá)112.5億美元，同比增長13%。據(jù)預(yù)測，今后幾年里，諾和諾德的總銷售額每年將以8%10%的速度增長。過去10年來，這家公司的股價已上漲5倍。目前，諾和諾德的市值高達(dá)640億美元，高于生物科技業(yè)巨頭安進(jìn)（520億美元）及競爭對手禮來（390億美元）。 諾和諾德糖尿病部門收入增長17%

21、，增至91.7億丹麥克朗，受此影響，集團(tuán)的收入增長了18%， 125億丹麥克朗。諾和諾德包括Levemir（地特胰島素）在內(nèi)的一系列現(xiàn)代胰島素產(chǎn)品的收入為49.9億丹麥克朗，增長31%， 有預(yù)充式胰島素筆，Victoza，Novolog，還有一項正在研發(fā)的更長效胰島素degludec 第28頁，共37頁，2022年，5月20日，0點0分，星期四目前，全球胰島素市場基本由諾和諾德公司、禮來公司和賽諾菲-安萬特公司所壟斷。三大巨頭胰島素類產(chǎn)品銷售總額高達(dá)89億美元，占全球胰島素95%以上的市場份額。 第29頁，共37頁，2022年，5月20日，0點0分，星期四這里需要注意的是，賽諾菲并不生產(chǎn)人胰島

22、素，所以，目前國際市場上真正銷售人胰島素的巨頭是諾和諾德和禮來這兩家公司。目前三巨頭胰島素的銷售主要來自于歐美日等一些發(fā)達(dá)國家。占他們所有銷售額的80%以上，而這些國家的糖尿病人只占全球的20%。也就是說還有占全球糖尿病人80%的地區(qū)的胰島素使用率還非常低，僅僅占全球胰島素市場的20%的份額。這些地區(qū)未來的胰島素市場增長空間巨大。目前，諾和諾德糖尿病藥品占全球糖尿病用藥市場的23%，占全球胰島素市場的50%多。第30頁，共37頁，2022年，5月20日，0點0分，星期四諾和諾德的半年報顯示，世界胰島素市場繼續(xù)保持高速增長,諾和諾德的胰島素類似物銷售增長26%，人胰島素銷售下降6%。但以中國為代

23、表的發(fā)展中國家的人胰島素市場依然增長強勁。諾和諾德在以中國和土耳其為主的發(fā)展中國家里的胰島素銷售增長17%，主要是人胰島素。第31頁，共37頁，2022年，5月20日，0點0分，星期四 前景預(yù)測：相當(dāng)可觀資料：全球糖尿病患者3.66億，其中絕大多數(shù)屬2型糖尿病。糖尿病造成的代價是，全球每7秒鐘就有一人死于該病，每年460萬人死于該病。 中國18歲及以上居民糖尿病患病率為9.7%，60歲以上老年人患病率高達(dá)19.6%，全國約有成年糖尿病患者9700萬人，中國糖尿病患者全球最多。 “離一億已經(jīng)很近。而且還發(fā)現(xiàn)有一億多人的血糖已經(jīng)開始增高，但是沒到糖尿病程度，也就是糖尿病前期，這都是糖尿病的后備軍?！?第32頁，共37頁，2022年，5月20日，0點0分，星期四糖尿病正以前所未有之勢席卷全球，除美國為糖尿病大國之外，發(fā)達(dá)國家中的歐盟和日本的糖尿病發(fā)病率近幾年來也居高不下。德、英、法、意大利、瑞士、瑞典、比利時和荷蘭這8個歐盟最發(fā)達(dá)國家均為糖