中藥新藥的研制

1、教學(xué)目標(biāo)掌握中藥新藥的分類熟悉中藥新制劑的系統(tǒng)研究方法第一頁，共五十九頁。第一節(jié) 概述一、中藥新藥的含義與分類二、中藥新藥研究開發(fā)的現(xiàn)狀三、中藥新藥研究開發(fā)的意義四、中藥新藥研究開發(fā)的指導(dǎo)思想第二頁，共五十九頁。一、中藥新藥的含義與分類新藥：指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品 已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的，按照新藥申請(qǐng)管理中藥：指在我國傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的藥用物質(zhì)及其制劑（主要包括中藥材、中藥飲片、中成藥）。 天然藥物：指在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的天然藥用物質(zhì)及其制劑。 包括植物、動(dòng)物、礦物、微生物和其代謝產(chǎn)物，還包括這些物質(zhì)的提取物，主要是區(qū)別于化學(xué)合成藥物第三頁，共五十

2、九頁。中藥和天然藥物的區(qū)別鹽酸青藤堿腸溶片 【功能主治】祛風(fēng)除濕,活血通絡(luò),消腫止痛.用于風(fēng)寒濕痹證 第四頁，共五十九頁。注冊(cè)分類 1、未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分及其制劑。2、新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。3、新的中藥材代用品。4、藥材新的藥用部位及其制劑。5、未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。6、未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑。7、改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。8、改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。9、仿制藥第五頁，共五十九頁。1、未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分及其制劑

3、。是指國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取得到的天然（未經(jīng)化學(xué)修飾）的單一成份及其制劑，其單一成份的含量應(yīng)當(dāng)占總提取物的90%以上。第六頁，共五十九頁。青蒿素丹參酮：復(fù)方丹參片葛根素及其制劑：野葛，異黃酮，97，05藥典二部；血管擴(kuò)張藥，葛根素注射液、葛根素葡萄糖注射液、葛根素氯化鈉注射液第七頁，共五十九頁。2、新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑 未被國家藥品標(biāo)準(zhǔn)或省、自治區(qū)、直轄市地方藥材規(guī)范（統(tǒng)稱“法定標(biāo)準(zhǔn)”）收載的藥材及其制劑療效確切、無標(biāo)準(zhǔn)的中藥、民族藥，如傣藥材1700多種，上標(biāo)的僅64種第八頁，共五十九頁。3、新的中藥材代用品 替代國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑處方中的毒性藥材或處于瀕

4、危狀態(tài)藥材的未被法定標(biāo)準(zhǔn)收載的藥用物質(zhì)采用化學(xué)或生化方法制成的人工麝香、人工牛黃； 生物技術(shù)培育的金水寶（發(fā)酵蟲草菌粉， 05藥典一部“金水寶膠囊”，慢性支氣管炎等）、紫草細(xì)胞培養(yǎng)物； 動(dòng)物體內(nèi)人工干預(yù)或人工建立仿生環(huán)境培育的人工牛黃、引流熊膽。第九頁，共五十九頁。第十頁，共五十九頁。4、藥材新的藥用部位及其制劑 具有法定標(biāo)準(zhǔn)藥材的原動(dòng)、植物新的藥用部位及其制劑。 提取紫杉醇的紅豆杉由皮發(fā)展到用枝用葉； 三七傳統(tǒng)用根，現(xiàn)同時(shí)用葉第十一頁，共五十九頁。野生紅豆杉-紫杉醇： （1）一般散生在海拔2500-3000米的深山密林中 （2）成材需50-250年 （3）1kg100年樹齡的樹皮，僅能獲得5

5、0100mg紫杉醇。 （4）國際市場(chǎng)上每kg售價(jià)在40萬美元以上 （5）全世界的野生紅豆杉全部砍伐用于提取紫杉醇，只能挽救12.5萬個(gè)生命。第十二頁，共五十九頁。五、未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑 國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的一類或數(shù)類成份組成的有效部位及其制劑，其有效部位含量應(yīng)占提取物的50以上。總黃酮 （甘草） 第十三頁，共五十九頁。銀杏葉片銀杏葉分散片銀杏葉膠囊銀杏葉軟膠囊銀杏葉丸銀杏葉滴丸銀杏葉顆粒銀杏露銀杏葉酊銀杏葉口服液 第十四頁，共五十九頁。丹參總酚酸，總黃酮第十五頁，共五十九頁?？們?nèi)酯第十六頁，共五十九頁。丹參總多糖

6、抗肝纖維化第十七頁，共五十九頁。6 未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑 6.1 中藥復(fù)方制劑；6.2 天然藥物復(fù)方制劑；6.3 中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑 黃連、番石榴葉等穿心蓮內(nèi)酯等中藥+對(duì)乙酰氨基酚等第十八頁，共五十九頁。第七條來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑，是指目前仍廣泛應(yīng)用、療效確切、具有明顯特色與優(yōu)勢(shì)的清代及清代以前醫(yī)籍所記載的方劑。 （一）該類中藥復(fù)方制劑的具體目錄由國家食品藥品監(jiān)督管理局協(xié)助有關(guān)部門制定并發(fā)布。（二）符合以下條件的該類中藥復(fù)方制劑，可僅提供非臨床安全性研究資料，并直接申報(bào)生產(chǎn)：1處方中不含毒性藥材或配伍禁忌；2處方中藥味均有法定標(biāo)準(zhǔn)；3生產(chǎn)工藝

7、與傳統(tǒng)工藝基本一致；4給藥途徑與古代醫(yī)籍記載一致，日用飲片量與古代醫(yī)籍記載相當(dāng)；5功能主治與古代醫(yī)籍記載一致；6適用范圍不包括危重癥，不涉及孕婦、嬰幼兒等特殊用藥人群。（三）該類中藥復(fù)方制劑的藥品說明書中須注明處方及功能主治的具體來源，說明本方劑有長期臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，并經(jīng)非臨床安全性評(píng)價(jià)。（四）該類中藥復(fù)方制劑不發(fā)給新藥證書。 35中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定第十九頁，共五十九頁。7、“改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑”不同給藥途徑之間相互改變的制劑局部給藥改為全身給藥的制劑。 第二十頁，共五十九頁。8、“改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑”是指在給藥途徑不變的情況下改變劑型的制劑

8、。生產(chǎn)工藝有質(zhì)的改變生產(chǎn)工藝無質(zhì)的改變第二十一頁，共五十九頁。成功的案例第二十二頁，共五十九頁。第二十三頁，共五十九頁。第二十四頁，共五十九頁。失敗的案例治療牙痛的口膠劑治療口腔潰瘍的軟膠囊胃內(nèi)泡騰片及口腔內(nèi)泡騰片顆粒劑改片劑后口服8片第二十五頁，共五十九頁。正在進(jìn)行的案例顆粒劑第二十六頁，共五十九頁。9.仿制藥是指我國已批準(zhǔn)上市銷售的中藥或天然藥物的注冊(cè)申請(qǐng)。 允許仿制已過監(jiān)測(cè)期（或?qū)＠Ｗo(hù)期）的中藥成方制劑所用原料仿制藥應(yīng)與被仿制品種一致，必要時(shí)還應(yīng)當(dāng)提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。視情況需要，進(jìn)行不少于100對(duì)的臨床試驗(yàn)；（如注射劑）復(fù)方丹參片有30多個(gè)廠家第二十七頁，共五十九頁。申報(bào)資料項(xiàng)目共分四部分、

9、33項(xiàng) （一）綜述資料6項(xiàng) （1-6） （二）藥學(xué)研究資料12項(xiàng)（7-18） （三）藥理毒理研究資料10項(xiàng) （19-28） （四）臨床研究資料5項(xiàng) （29-33）42二、申報(bào)資料項(xiàng)目及說明第二十八頁，共五十九頁。綜述資料（6項(xiàng)）1、藥品名稱。2、證明性文件。3、立題目的與依據(jù)。4、對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)。5、藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻(xiàn)。6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。第二十九頁，共五十九頁。藥學(xué)研究資料（12項(xiàng)）7、藥學(xué)研究資料綜述。 8、藥材來源及鑒定依據(jù)。9、藥材生態(tài)環(huán)境、生長特征、形態(tài)描述、栽培或培植（培育）技術(shù)、產(chǎn)地加工和炮制方法等。10、藥材標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明，并提供藥品標(biāo)準(zhǔn)

10、物質(zhì)及有關(guān)資料。11、提供植、礦物標(biāo)本，植物標(biāo)本應(yīng)當(dāng)包括花、果實(shí)、種子等。12、生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料，輔料來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第三十頁，共五十九頁。13、確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組分的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。14、質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。15、藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明，并提供藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)及有關(guān)資料。16、樣品檢驗(yàn)報(bào)告書。17、藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。18、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第三十一頁，共五十九頁。藥理毒理研究資料（10項(xiàng)） 19、藥理毒理研究資料綜述。20、主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。21、一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。22、急性毒性試驗(yàn)資料及文

11、獻(xiàn)資料。23、長期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。第三十二頁，共五十九頁。24、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性、依賴性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)資料和文獻(xiàn)資料。25、致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。26、生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。27、致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。28、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。第三十三頁，共五十九頁。臨床試驗(yàn)資料（5項(xiàng)）29、臨床試驗(yàn)資料綜述。30、臨床試驗(yàn)計(jì)劃與方案。31、臨床研究者手冊(cè)。32、知情同意書樣稿、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件。33、臨床試驗(yàn)報(bào)告。第三十四頁，共五十九頁。三、中藥新藥研究開發(fā)的現(xiàn)狀 “偉哥”：年銷售額能

12、達(dá)到創(chuàng)紀(jì)錄的110億美元。創(chuàng)新藥在發(fā)達(dá)國家耗時(shí)1012年，耗資2億美元以上高風(fēng)險(xiǎn)世界各大跨國公司仍然投入其年?duì)I業(yè)額的15%20%研究開發(fā)新藥日本：中藥年銷售額達(dá)1500億日元德國：達(dá)22億美元，德國drschwabe生產(chǎn)的銀杏葉提取物制劑tebonine(促進(jìn)腦血管循環(huán))年銷售額超過1億美元銀杏葉及其制劑僅在歐洲市場(chǎng)年銷售額就達(dá)幾億美元第三十五頁，共五十九頁。我國的中藥新藥研究開發(fā)創(chuàng)新藥物少研制的整體水平不高，低水平重復(fù)現(xiàn)象嚴(yán)重第三十六頁，共五十九頁。四、中藥新藥研究開發(fā)的指導(dǎo)思想 繼承是基礎(chǔ)現(xiàn)代科學(xué)是手段發(fā)揚(yáng)是目的臨床是后盾現(xiàn)代化是目標(biāo)第三十七頁，共五十九頁。1、以中醫(yī)藥理論體系為指導(dǎo) 單一

13、成分的藥理作用往往不能解釋復(fù)方制劑的整個(gè)功效：“四逆湯”，溫中散寒、回陽救逆顯著而持久的強(qiáng)心作用，且其毒性比單味附子的毒性降低了3/4，單用附子的強(qiáng)心成分“消旋去甲基烏頭堿(hige-namine)”，其強(qiáng)心作用既不明顯，又不持久，且毒性大。第三十八頁，共五十九頁。2、利用現(xiàn)代醫(yī)藥知識(shí)和手段 制劑的方解、功效、主治與現(xiàn)代科學(xué)知識(shí)和技術(shù)聯(lián)系起來建立相應(yīng)的客觀指標(biāo)（補(bǔ)腎寧片測(cè)擬雄性激素活性，可反映其促進(jìn)睪丸組織發(fā)育及促進(jìn)其合成分泌的作用）指導(dǎo)臨床合理用藥及評(píng)定制劑質(zhì)量第三十九頁，共五十九頁。3、以制劑的有效安全穩(wěn)定為核心 理想的藥劑應(yīng)該是有效、安全、穩(wěn)定的劑改后應(yīng)該能提高療效，至少不低于原來的療效

14、，并且不產(chǎn)生毒副作用便于大量生產(chǎn)、應(yīng)用、貯存和運(yùn)輸?shù)谒氖?，共五十九頁。第二?jié) 中藥新制劑的系統(tǒng)研究法 一、確定研究選題二、設(shè)計(jì)制劑處方三、選擇適宜劑型四、研究制備工藝五、建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)六、藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)七、臨床前藥效學(xué)、毒理學(xué)八、臨床第四十一頁，共五十九頁。一、選定研究課題 (一) 選題原則 1、需要性 臨床疾病譜需要性、發(fā)展性心腦血管病藥(包括高血壓、高脂血癥等)；抗腫瘤藥；肝炎防治藥；抗病毒類藥(包括艾滋病藥)；免疫功能調(diào)節(jié)類藥；第四十二頁，共五十九頁。功能紊亂調(diào)節(jié)藥(包括抗抑郁、內(nèi)分泌失調(diào)、性功能障礙等)；急性熱病用藥(包括抗感染和鎮(zhèn)驚藥)；延緩衰老藥；抗風(fēng)濕病類藥(包括類風(fēng)濕藥等)；補(bǔ)

15、益類藥，養(yǎng)生保健藥品等。 對(duì)比同類產(chǎn)品，應(yīng)該有2條以上優(yōu)勢(shì)，如更有效、更低毒、更廉價(jià)、更方便等第四十三頁，共五十九頁。60億人口中20億感染了乙型肝炎病毒。慢性乙型肝炎病毒感染的為3.84億（全球人口的5%）。 亞洲占2/3，中國占1/3，有9300萬病毒攜帶者。中國每年與乙肝相關(guān)的死亡是75萬人，占到死因的第七位。 每年34萬死于乙肝感染，33萬人死于乙肝相關(guān)疾病，其他人死于丙肝等其它肝炎，多數(shù)人死于勞動(dòng)力最強(qiáng)的年齡。第四十四頁，共五十九頁。2、可行性 研究方案課題的組織領(lǐng)導(dǎo)研究人員的年齡，結(jié)構(gòu)，素質(zhì)、水平、專業(yè)組成研究試驗(yàn)必須的儀器和設(shè)備擬報(bào)批投產(chǎn)工廠的技術(shù)設(shè)備條件研究經(jīng)費(fèi)主客觀條件的相互

16、結(jié)合與聯(lián)系 人力、物力（設(shè)備、經(jīng)費(fèi)等）、情報(bào)等綜合配套第四十五頁，共五十九頁。3、科學(xué)性 處方來源是否可靠是否符合中醫(yī)藥理論藥源是否充足市場(chǎng)是否急需國內(nèi)外對(duì)此種疾病的治療情況 第四十六頁，共五十九頁。 組方科學(xué)：清開靈注射液（牛黃、水牛角、珍珠母代海珠母、 黃芩、梔子、板藍(lán)根）以安宮牛黃丸為基礎(chǔ)劑型科學(xué)：清開靈注射液中以板藍(lán)根代黃連，主要防止小檗 堿沉淀黃芩中黃芩苷（丸劑中不影響） 動(dòng)物模型科學(xué)：(太陽病模型-病毒、細(xì)菌及致敏物質(zhì)異性蛋白和多糖抗原造成)13第四十七頁，共五十九頁。4、創(chuàng)造性 研究的起點(diǎn)高不高采用的工藝路線、質(zhì)量控制方法及有關(guān)技術(shù)指標(biāo)是否具一定的先進(jìn)性是否具有自己的特色 第四十

17、八頁，共五十九頁。 以安宮牛黃丸為基礎(chǔ)保效改劑開發(fā)清開靈注射液，急診用藥 微波干燥和噴霧干燥的粉狀阿膠，加入泡騰劑制成“阿膠泡騰顆粒劑”速溶、碳酸型飲料風(fēng)味 15第四十九頁，共五十九頁。5、效益性科學(xué)效益社會(huì)效益經(jīng)濟(jì)效益 第五十頁，共五十九頁。(二) 選題途徑 1、從古典醫(yī)籍中選題 2、從名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)中選題3、從法定標(biāo)準(zhǔn)中選題 4、從單驗(yàn)秘方中選題 5、從臨床科研中選題第五十一頁，共五十九頁。 古典醫(yī)籍：日本后生省210個(gè)漢方80來源于傷寒金匱 治療冠心病良藥蘇冰滴丸由宋代太平惠民和劑局方蘇合 香丸（15味） 名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方：枕中健腦液源于凌一揆名醫(yī) 法定處方（復(fù)方丹參片改滴丸）、單驗(yàn)秘方 協(xié)定處方、臨床科研方 國家部省招標(biāo)、世界新藥研究動(dòng)態(tài)17第五十二頁，共五十九頁。課題來源 政府組織項(xiàng)目:縱向課題，十一五、863、973、重大科學(xué)計(jì)劃、中藥現(xiàn)代化 橫向課題:企業(yè)、研究機(jī)構(gòu)等委托、合作 自選課題：興趣18第五十三頁，共五十九頁。二、設(shè)計(jì)制劑處方(一) 設(shè)計(jì)原則辨證立法以法統(tǒng)方據(jù)方選藥 第五十四頁，共五十九頁。(二) 處方類型 1、成方 成方要作全面分析四逆湯: “四逆湯口服液”，生脈散按原方改制成“生脈飲”?！稗较阏龤馔琛?