EBV抗體檢測在兒童EBV感染診斷中的作用-醫(yī)學(xué)資料

1、EBV抗體檢測在兒童EBV感染診斷中的作用-醫(yī)學(xué)資料EBV抗體檢測在兒童EBV感染診斷中的作用-醫(yī)學(xué)資料病例討論EBV感染診斷的重要性EBV感染血清學(xué)診斷誤區(qū)及解決方案常見/重癥兒童EBV感染相關(guān)疾病主 要 內(nèi) 容病例討論主 要 內(nèi) 容病 例 討 論病 例 討 論【病史】男，11歲，因“頜下淋巴結(jié)腫大伴發(fā)熱5d”入院。入院前5d,無誘因出現(xiàn)頜下淋巴結(jié)腫大，伴有發(fā)熱，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮為“淋巴結(jié)炎”，予頭孢羥氨芐和利巴韋林口服3d,未見明顯好轉(zhuǎn)，并出現(xiàn)乏力、惡心、納差和頭痛等癥狀，體溫高峰增高。轉(zhuǎn)院就診，血常規(guī)提示W(wǎng)BC 9.2109/L,N 0.34,L 0.61,Hb 132g/L, PLT

2、 141109/L, 異型淋巴細(xì)胞0.20. GRP8mg/L。 EBV-VCA-IgM、EBV-EA-IgG、EBV-NA-IgG均陰性，EBV-VCA-IgG陽性。以“待診IM”入院?；純杭韧w檢，否認(rèn)家庭遺傳性疾病史?！静∈贰俊救朐翰轶w】T 37.9, R 30/min, HR 94/min, BP 100/60mmHg.神情，精神反應(yīng)稍弱。發(fā)育正常。全身未見皮疹、出血點及瘀點。雙側(cè)頸部均可觸及數(shù)枚腫大淋巴結(jié)，融合成塊，右側(cè)直徑為4-5cm,左側(cè)直徑為5-6cm，質(zhì)地中等，有觸痛，活動欠佳，局部皮膚正常。無口唇皸裂，咽充血，雙側(cè)扁桃體度腫大，未見膿性分泌物。心、肺、腹部及神經(jīng)系統(tǒng)等查體均

3、未見異常。GaoLiwen，XieZhengde, ShenKunling，Chin J Evid Based Pediatr, 2019，Vol6，No6【入院查體】GaoLiwen，XieZhengde, She【實驗室檢查】血常規(guī)提示W(wǎng)BC 11.7109/L,N 0.22,L 0.66,Hb 130g/L, PLT 152109/L, 異型淋巴細(xì)胞0.14. GRP 3.34mg/L. ESR 19 mm/h 肝功能：AST 156U/L, ALT 252U/L,TORCH系列示：巨細(xì)胞病毒IgG陽性，提示既往感染，余均陰性。病程第8天查外周血EBV抗體：EBV-VCA-IgM和EBV

4、-VCA-IgG均陽性、 EBV-VCA-IgG為低親合力，EBV-EA-IgG可疑陽性、EBV-NA-IgG陰性。血清EBV-DNA載量2.3104/mL。體液免疫功能檢測：IgA 2.03g/L, IgM 2.65g/L, IgE 53.7U/mL.淋巴細(xì)胞免疫功能檢測（CD系列）：CD4+T細(xì)胞15.8%， CD4+T細(xì)胞/ CD8+T細(xì)胞0.2，B細(xì)胞8.4%， CD8+T細(xì)胞58.4%。GaoLiwen，XieZhengde, ShenKunling，Chin J Evid Based Pediatr, 2019，Vol6，No6【實驗室檢查】GaoLiwen，XieZhengde,

5、 Sh【影像學(xué)檢查】胸部X線片示兩肺紋理增多，兩下肺內(nèi)帶紋理模糊毛糙。腹部B超未見和脾臟腫大，脾厚2.4cm；右下腹可見數(shù)枚腫大淋巴結(jié)，最大為1.2cm0.6cm?！驹\斷】患者具有典型三聯(lián)征（發(fā)熱、咽峽炎、頸部淋巴結(jié)腫大），同時EBV抗體檢測示EBV-VCA-IgM陽性、EBV-VCA-IgG陽性、RBV-NA-IgG陰性、且EBV-VCA-IgG為低親合力，故EBV-IM診斷明確。雖然患者病初查EBV-VCA-IgM陰性，但隨著病程進展，EBV-VCA-IgM轉(zhuǎn)為陽性，因此，在臨床上，單份血清EBV-VCA-IgM抗體檢測在診斷IM中價值有限，監(jiān)測抗體變化對診斷十分重要，EBV-VCA-Ig

6、G抗體由陰性轉(zhuǎn)為陽性也是原發(fā)性感染的重要證據(jù)。GaoLiwen，XieZhengde, ShenKunling，Chin J Evid Based Pediatr, 2019，Vol6，No6【影像學(xué)檢查】GaoLiwen，XieZhengde, ShEBV感染診斷的重要性EBV感染診斷的重要性我國35歲兒童感染率達90%以上唾液傳播“接吻病”輸血傳播兒童EBV感染的普遍性我國35歲兒童感染率達90%以上唾液傳播兒童EBV感染的普EBV感染率及發(fā)病與社會經(jīng)濟因素等密切相關(guān)人群分布年齡分布嬰幼兒時期性別分布男性陽性率高社會階層經(jīng)濟水平差的地區(qū)陽性率高家庭因素家庭人員數(shù)量多居住擁擠人群陽性率高地區(qū)

7、分布農(nóng)村較城市初次感染時間提前；感染陽性率提高；季節(jié)分布IM全年均有發(fā)病，秋末至初春為多，3月高峰；WANG Y, Int J Lab Med, 2019,Vol.31,No.12. DU HJ, Chii J of Exp and Cli Viro,2019,22(1);30-32 Douglas AS,Leuk Lymphoma,2019,23(3-4);323-331EBV感染率及發(fā)病與社會經(jīng)濟因素等密切相關(guān)人群年齡分布性別分407例小兒EBV感染臨床表現(xiàn)特點及機率Zhouyalin,ZhongGuoFuYouBaoJian,2019,22兒童EBV感染表現(xiàn)的多樣性EBV感染臨床表現(xiàn)多樣

8、，遇以上癥狀兒童結(jié)合相應(yīng)實驗室結(jié)果應(yīng)考慮EBV感染的可能。407例小兒EBV感染臨床表現(xiàn)特點及機率Zhouyalin,EBV感染可累及多個系統(tǒng)，應(yīng)綜合分析及時檢查才能做出正確診斷。Liyuezhong,Chin J Pediatr,2019,Vol 42,No1; Yangjun, GuoWaiFuYouBaoJianFenCe, 2019,16-5；RenRM, Inner Mongolia Med, 2019 Vol40 No6兒童EBV感染表現(xiàn)的多樣性EBV感染可累及多個系統(tǒng)，應(yīng)綜合分析及時檢查才能做出正確診斷兒童EBV感染的嚴(yán)重性非腫瘤性癥狀典型：傳染性單核細(xì)胞增多癥癥狀不典型：呼吸道

9、感染等慢性活動性EBV感染等腫瘤性伯基特淋巴瘤、霍奇金病等兒童EBV感染的嚴(yán)重性非腫瘤性癥狀典型：癥狀不典型：慢性活動器官/系統(tǒng)并發(fā)癥血液系統(tǒng)25%50%觀察到的血液系統(tǒng)并發(fā)癥包括溶血性貧血、血小板減少癥、再生障礙性貧血、血栓性血小板減少性紫癜或溶血性尿毒癥綜合征，以及彌散性血管內(nèi)凝血；神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生于1%5%的病例包括吉蘭巴雷（Guillain-Barre）綜合征（急性感染性多發(fā)性神經(jīng)根炎）、面神經(jīng)麻痹、腦膜腦炎、無菌性腦膜炎、橫貫性脊髓炎、外周神經(jīng)炎、小腦炎以及視神經(jīng)炎可能危及生命的并發(fā)癥脾破裂（0.5%1%的病例）；歸因于淋巴樣組織增生和黏膜水腫的上氣道梗阻（1%的病例）；以

10、具有自限性的傳染性單核細(xì)胞增多癥為例，仍可伴有數(shù)種急性并發(fā)癥，可能引起嚴(yán)重后果！Katherine Luzuriaga, M.D, N Engl J Med 2019;362:1993-2000; Jenson HB.Curr Opin Pediatr 2000;12:263-8.EBV感染并發(fā)癥器官/系統(tǒng)并發(fā)癥血液系統(tǒng)25%50%觀察到的血液系統(tǒng)并發(fā)癥EBV感染血清學(xué)診斷誤區(qū)及解決方案EBV感染血清學(xué)診斷誤區(qū)及解決方案血清嗜異凝集抗體檢測作為診斷指標(biāo)EBV感染血清學(xué)診斷誤區(qū)一該抗體在病程第1-2周出現(xiàn)，持續(xù)約6個月；小于5歲者很可能陰性。西方發(fā)達國家多應(yīng)用1975年Hoaglands的建議，

11、將血清嗜異凝集抗體作為診斷指標(biāo)之一。因為在發(fā)達國家，EBV血清陽性轉(zhuǎn)化年齡較晚。我國是發(fā)展中國家，兒童EBV血清陽性轉(zhuǎn)化年齡較早，3-5歲時80.7%-100%兒童血清EBV陽性轉(zhuǎn)化，10歲時100%兒童血清EBV陽性轉(zhuǎn)化，發(fā)病年齡提前。在其他感染，如HIV、風(fēng)疹、細(xì)小病毒等，甚至在SLE、淋巴瘤等患者中可能出現(xiàn)假陽性結(jié)果。XieZhengde, J Appl Clin Pediatr, 2019,Vol22,No22血清嗜異凝集抗體檢測作為診斷指標(biāo)EBV感染血清學(xué)診斷誤區(qū)一該 外周血異型淋巴細(xì)胞比例10%作為單獨的診斷指標(biāo)EBV感染血清學(xué)診斷誤區(qū)二學(xué)齡前兒童異型淋巴細(xì)胞比例較低，以EBV-I

12、M為例，外周血異型淋巴細(xì)胞比例 10%的病例在學(xué)齡前兒童EBV-IM中只有41.8%；對于較大年齡兒童異型淋巴細(xì)胞的診斷意義更大。XieZhengde, J Appl Clin Pediatr, 2019,Vol22,No22；GaoLiwen，XieZhengde, ShenKunling，Chin J Evid Based Pediatr, 2019，Vol6，No6 外周血異型淋巴細(xì)胞比例10%作為單獨的診斷指標(biāo)EBV感染 過于依賴單獨的 EBV-CA-IgM 進行診斷EBV感染血清學(xué)診斷誤區(qū)三EBV感染的血清學(xué)反應(yīng)復(fù)雜多樣，有的病例抗EBV-CA-IgM產(chǎn)生延遲，有的持續(xù)缺失或長時間存

13、在。12%-17%大于16歲的青少年原發(fā)EBV感染后不能檢測到CA-IgM抗體，且4歲以下幼兒CA-IgM抗體水平低，持續(xù)時間短，易見假陰性結(jié)果。GaoLiwen，XieZhengde, ShenKunling，Chin J Evid Based Pediatr, 2019，Vol6，No6; Robertson P, J Med Virol, 2019,70(4): 617-623 過于依賴單獨的 EBV-CA-IgM 進行診斷EBV感染EBV感染血清學(xué)抗體反應(yīng)EBV感染血清學(xué)抗體反應(yīng)判斷是否感染EBV判斷可能的感染時相判斷是否處于活動期明確EBV感染的指向標(biāo)EBV血清學(xué)抗體檢測能幫助臨床判

14、斷是否感染EBV明確EBV感染的指向標(biāo)EBV血清學(xué)抗體檢測單個抗體檢測策略的局限性部分新近EBV感染不出現(xiàn)CA-IgM抗體在個別情況下CA-IgM會持續(xù)存在約20-30%的新近感染不出現(xiàn)EA-IgG抗體抗EBNA-IgG抗體可能呈現(xiàn)陰性，由于：- 慢性活動性EBV感染- 細(xì)胞免疫被抑制單個抗體檢測策略的局限性部分新近EBV感染不出現(xiàn)CA-IgM建議的EBV感染血清學(xué)診斷方案 -EBV相關(guān)抗體譜檢測Journal of Molecular Diagnostics, Vol. 10, No. 4, July 2019 ; 在急性感染的早期，抗CA抗體出現(xiàn)；在急性感染的晚期，抗EA抗體出現(xiàn)；在恢復(fù)期

15、晚期，抗NA抗體產(chǎn)生；抗CA-IgG和抗NA-IgG可持續(xù)終身；建議的EBV感染血清學(xué)診斷方案Journal of MolEBV相關(guān)抗體譜檢測的結(jié)果解釋EBV-CAIgGEBV-CAIgMEBV-EAIgGEBNAIgG解釋未感染 EBV+/+早期+晚期+既往感染EBV相關(guān)抗體譜檢測的結(jié)果解釋EBV-CAEBV-CAEBV常見/重癥兒童EBV感染相關(guān)疾病傳染性單核細(xì)胞增多癥常見/重癥兒童EBV感染相關(guān)疾病傳染性單核細(xì)胞增多癥疾病概況由EB病毒原發(fā)感染引起的淋巴細(xì)胞增生性傳染?。慌R床表現(xiàn)：發(fā)熱、咽峽炎、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大；在兒童期、青春期和青年期,約50%的原發(fā)性感染表現(xiàn)為IM，中國發(fā)病的高峰

16、為學(xué)齡前兒童；疾病概況由EB病毒原發(fā)感染引起的淋巴細(xì)胞增生性傳染??；目前還沒有關(guān)于評估和治療傳染性單核細(xì)胞增多癥的專業(yè)學(xué)會指南。西方發(fā)達國家多應(yīng)用Hoaglands于1975年提出的診斷標(biāo)準(zhǔn): 臨床三聯(lián)征：發(fā)熱、咽峽炎、淋巴結(jié)??； 外周血淋巴細(xì)胞比例 0.50和異型淋巴細(xì)胞比例 0.10； 血清嗜異凝集抗體陽性；我國EBV-IM發(fā)病年齡提前，其血清嗜異凝集抗體常常陰性，外周血異型淋巴細(xì)胞比例0.10的病例的學(xué)齡前兒童EBV-IM中只有41.8%；中國兒童IM發(fā)病年齡提前，西方早期標(biāo)準(zhǔn)不適用于中國人群！西方標(biāo)準(zhǔn)不適用中國人群！Katherine Luzuriaga, M.D, N Engl J

17、Med, 362;21 may 27, 2019; XieZhengde, J Appl Clin Pediatr, 2019,Vol22,No22目前還沒有關(guān)于評估和治療傳染性單核細(xì)胞增多癥的專業(yè)學(xué)會指南。適合中國兒童的診斷標(biāo)準(zhǔn)： 下列臨床癥狀中的3項：發(fā)熱、咽峽炎、頸淋巴結(jié)大、肝大、脾大 原發(fā)性EBV感染的血清學(xué)證據(jù)，滿足下列2條中任一項： 抗EBV-CA-IgM和抗EBV-CA-IgG抗體陽性，且抗EBV-NA-IgG陰性； 抗EBV-CA-IgM陰性，但抗EBV-CA-IgG抗體陽性，且為低親合力抗體。 同時滿足以上2條者可以診斷為EBV-IM。近年，New Engl J Med、Wo

18、rld J Virol、 J Clin Micr等期刊陸有報道： CA-IgM、CA-IgG、NA-IgG作為EBV感染血清學(xué)診斷指標(biāo)， EA-IgG、CA-IgG親合力是有力的補充。EBV血清學(xué)證據(jù)是診斷傳染性單核細(xì)胞增多癥強有力的指標(biāo)！XieZhengde, J Appl Clin Pediatr, 2019,Vol22,No22; Katherine Luzuriaga, M.D, N Engl J Med, 362;21 may 27, 2019; Ralf D， J Clin Micro，2019，Vol42，No8; Massimo, World J Virol 2019 12;1

19、(1):31-43;適合中國兒童的診斷標(biāo)準(zhǔn)：EBV血清學(xué)證據(jù)是診斷傳染性單核細(xì)胞 IM血清學(xué)EBV抗體檢測 CA-IgM、CA-IgG、NA-IgG、EA-IgG、CA-IgG親合力多指標(biāo)聯(lián)合檢測，有效判斷兒童EBV感染狀態(tài)，指導(dǎo)診斷和治療?？笶BV抗體解釋VCA IgMVCA IgGEBNA-1 IgG-未感染+-急性感染或非特異性*+-急性感染-+既往感染-+-急性或既往感染*+原發(fā)感染后期或再次感染*-+既往感染或非特異性*需進一步檢測，如EA-IgG、CA-IgG親合力等Massimo, World J Virol 2019 12;1(1):31-43; IM血清學(xué)EBV抗體檢測多指標(biāo)

20、聯(lián)合檢測，有效判斷兒童 IM血清學(xué)EBV抗體檢測 CA-IgM、CA-IgG、NA-IgG、EA-IgG、CA-IgG親合力EA-IgG、CA-IgG親合力對傳染性單核細(xì)胞增多癥的診斷是強有力的補充！XieZhengde, J Clin Lab Sci , 2019, 23(5) IM血清學(xué)EBV抗體檢測EA-IgG、CA-IgGRalf D, J Clin Micro, 2019 Vol42 No8免疫健全個體在原發(fā)性EBV感染后的臨床表現(xiàn)早期，急性期血清樣本中各抗體具有很好的相關(guān)性；指標(biāo)相關(guān)率（%）CA-IgM70-100CA-IgG98-100EA-IgG60-80NA-IgG0Ralf

21、 D, J Clin Micro, 2019 Vo常見/重癥兒童EBV感染相關(guān)疾病慢性活動性EB病毒感染常見/重癥兒童EBV感染相關(guān)疾病慢性活動性EB病毒感染宿主的免疫功能和病毒感染之間的平衡被破壞，EB 病毒感染后可出現(xiàn)慢性或復(fù)發(fā)性傳染性單核細(xì)胞增多癥樣癥狀，伴隨抗EBV 抗體的異常改變，稱為慢性活動性EB病毒感染（CAEBV）。以慢性疲勞、發(fā)熱、淋巴結(jié)病和（或）肝脾腫大為特征的疾病。男女均可發(fā)病，可發(fā)生在任何年齡。總體上患者預(yù)后不好，約50%的患者在發(fā)病5年內(nèi)因為嚴(yán)重的并發(fā)癥如肝功能衰竭、心肌炎、冠狀動脈瘤、感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征和血液系統(tǒng)惡性腫瘤死亡。疾病概況CAEBV宿主的免疫功能和

22、病毒感染之間的平衡被破壞，EB 病毒感染后可CAEBV的診斷標(biāo)準(zhǔn)（Straus, 1988; 美國國立健康研究所）I. 下述情況持續(xù)6個月以上（1)從EBV原發(fā)感染開始癥狀一直持續(xù)（2)EBV抗體滴度異常(包括抗VCA-IgG15120,抗EA抗體1640或EBNA抗體12. 主要臟器受損的組織學(xué)標(biāo)志（1)淋巴結(jié)炎 （2)噬血現(xiàn)象 （3)腦膜腦炎 （4)持續(xù)性肝炎（5)脾腫大 （6)間質(zhì)性肺炎 （7)骨髓增生不良 （8)視網(wǎng)膜炎. 證實受損組織或外周血中EB病毒數(shù)量增多（1)受損組織中EBV的DNA、RNA或蛋白增多（2)外周血中EBV的DNA水平增高 注:診斷CAEBV需滿足上述每一項中的至

23、少一條并除外任何免疫缺陷?。ò℉IV感染）。診斷標(biāo)準(zhǔn)CAEBV的診斷標(biāo)準(zhǔn)（Olano, 2019）在以上標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，不再強調(diào)病程持續(xù)6個月以上，抗EBV抗體（抗VCA和EA增高），VCA-IgG1:640和EA-IgG1:160即可。同時推薦檢測組織、外周血中EBV-DNA、RNA和組織病理學(xué)、免疫學(xué)等實驗室方法。Straus SE,J Infect Dis1988;157:405412; Okano M, Am J Hematol, 2019,80(1):64-69CAEBVCAEBV的診斷標(biāo)準(zhǔn)（Straus, 1988; 美國國立健常見/重癥兒童EBV感染相關(guān)疾病EBV相關(guān)嗜血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥常見/重癥兒童EBV感染相關(guān)疾病EBV相關(guān)嗜血細(xì)胞性淋巴組織EBV相關(guān)噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（EBV-HLH）是EBV感染后引起的一種單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)反應(yīng)增生性疾病，多見于中國、日本等亞洲人群，以兒童和青少年發(fā)病居多。臨床表現(xiàn)多樣，如持續(xù)高熱、肝腫大、脾腫大、淋巴結(jié)腫大、黃疸、肝功能異常、水腫、胸腔積液、腹水、血細(xì)胞減少、凝血病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等。兒童EBV-HLH預(yù)后多不良、病死率高。疾病概況EB