氣道高反應(yīng)性與支氣管哮喘

1、氣道高反應(yīng)性與支氣管哮喘第1頁，共47頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)29分，星期四概念氣道高反應(yīng)性(Bronchial hyperresponsiveness,BHR) 是指氣道對正常不引起或僅引起輕度應(yīng)答反應(yīng)的非抗原性刺激物出現(xiàn)過度的氣道收縮反應(yīng)。 它是支氣管哮喘的重要特征之一。它對不典型哮喘的臨床診斷提供重要依據(jù)。臨床上許多病因可引起本身只能提示而不能診斷哮喘 第2頁，共47頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)29分，星期四氣道高反應(yīng)性的發(fā)生機(jī)制 1. 基因調(diào)控 氣道高反應(yīng)性具有家族傾向,受遺傳因素影響,有研究證實(shí),在氣道高反應(yīng)性的形成因素中,遺傳成分占60%左右,提出氣道高反應(yīng)性不僅僅是常

2、染色體單位點(diǎn)調(diào)控,可能有多位點(diǎn)共同作用。第3頁，共47頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)29分，星期四 也有人提出氣道高反應(yīng)性的遺傳模式為不完全外顯的常染色體遺傳與環(huán)境因素共同導(dǎo)致哮喘的發(fā)生。許多研究將氣道高反應(yīng)性的調(diào)控基因定位于染色體5及11上。 遺傳因素還控制人體產(chǎn)生特異性IgE的免疫反應(yīng)基因和非特異性IgE合成的調(diào)節(jié)基因,使人體氣道的受體處于不穩(wěn)定或反應(yīng)性增高狀態(tài)。第4頁，共47頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)29分，星期四氣道高反應(yīng)性的發(fā)生機(jī)制2.氣道炎癥 氣道炎癥是導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性最重要的機(jī)制之一。當(dāng)氣道受到變應(yīng)原或其他刺激后，由于多種炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的參與、氣道上皮和上皮

3、內(nèi)神經(jīng)的損害等而導(dǎo)致BHR。 第5頁，共47頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)29分，星期四 參與BHR的炎性細(xì)胞包括肥大細(xì)胞中性粒細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等，這些細(xì)胞相互作用可以分泌出50多種炎性介質(zhì)和25種以上的細(xì)胞因子，構(gòu)成一個(gè)與炎癥細(xì)胞相互作用的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，使氣道反應(yīng)性增高。 氣道高反應(yīng)性的發(fā)生機(jī)制第6頁，共47頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)29分，星期四氣道高反應(yīng)性的發(fā)生機(jī)制 迄今發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子中,以IL-3、IL-4、IL-5與氣道慢性炎癥形成關(guān)系密切, IL-3與肥大細(xì)胞存活有關(guān), IL-4促進(jìn)淋巴細(xì)胞產(chǎn)生Ig, IL-5為嗜酸粒細(xì)胞存活、激活所必需的因子。在氣道慢反應(yīng)中,嗜酸

4、粒細(xì)胞釋放各種蛋白質(zhì)和氧自由基,引起氣道高反應(yīng)。慢性炎癥導(dǎo)致了氣道高反應(yīng)性增加，并不是慢性炎癥引起氣道高反應(yīng)性發(fā)生，即慢性炎癥氣道高反應(yīng)性。第7頁，共47頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)29分，星期四氣道高反應(yīng)性的發(fā)生機(jī)制3 神經(jīng)因素 支氣管的植物神經(jīng)支配很復(fù)雜,除膽堿能神經(jīng)、腎上腺素能神經(jīng)外,還存在非腎上腺素能非膽堿能（NANC）神經(jīng)系統(tǒng)。BHR與-腎上腺能受體功能低下、膽堿能神經(jīng)興奮性增強(qiáng)和非腎上腺素能非膽堿能神經(jīng)的抑制功能缺陷有關(guān)。氣道的感覺神經(jīng)末梢受到物理性刺激或受到組胺、緩激肽、嗜酸細(xì)胞的毒性蛋白等刺激時(shí),引起物質(zhì)、神經(jīng)激肽、降鈣素基因相關(guān)肽從感覺神經(jīng)末梢釋放,這種感覺神經(jīng)末梢逆行釋

5、放神經(jīng)肽的過程稱軸反射。第8頁，共47頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)29分，星期四氣道高反應(yīng)性的發(fā)生機(jī)制 軸反射導(dǎo)致血管擴(kuò)張、通透性增加、炎性滲出。這種由軸反射引起的炎癥稱神經(jīng)源性炎癥。 哮喘患者比正常人更易發(fā)生神經(jīng)源性炎癥-即感覺神經(jīng)釋放神經(jīng)肽的能力更強(qiáng)。氣道的炎癥反應(yīng)可影響神經(jīng)和神經(jīng)肽調(diào)控機(jī)制,而神經(jīng)機(jī)制反過來也可影響炎癥反應(yīng)。 第9頁，共47頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)29分，星期四氣道高反應(yīng)性的測定 1.組胺和乙酰膽堿的激發(fā)試驗(yàn) 采用組胺或乙酰甲膽堿吸入作為刺激原，以FEV1/PEF；的變化為指標(biāo)，繪制其劑量反應(yīng)曲線。在曲線中可求得產(chǎn)生較對照FEV1/PEF降低20的最低藥物濃度

6、（PC20）或劑量（PD20）第10頁，共47頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)29分，星期四氣道反應(yīng)性測定方法（支氣管激發(fā)試驗(yàn)）一 . 受試者應(yīng)具備的條件 1. 疑為哮喘或哮喘患者受試時(shí)癥狀已緩解，無呼吸困難和聽不到哮鳴音。 2. 試驗(yàn)前FEV1 70%預(yù)計(jì)值 3. 停用茶堿類，2激動劑、抗膽堿藥物及吸入糖皮質(zhì)激素12小時(shí)，停止口服糖皮質(zhì)激素48小時(shí), 停用抗組織胺藥物48小時(shí)。 4 .進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)前須經(jīng)醫(yī)生檢查，心和（或）肺功能不全，高血壓，甲狀腺功能亢進(jìn)，妊娠等不宜進(jìn)行本項(xiàng)試驗(yàn)。 第11頁，共47頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)29分，星期四二 藥物的稀釋與保存 用生理鹽水稀釋磷酸組織胺或

7、氧化乙酰甲膽堿，冰箱4度保存，可用2周。 三 試驗(yàn)方法 潮氣量 1 采用Wright或Devilbiss No646霧化器，壓縮空氣為動力源，50 psi,5L/min. 2 組織胺（His)或乙酰甲膽堿（MSH）濃度0.03-16mg/ml,倍倍遞增。第12頁，共47頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)29分，星期四3 測定步驟： （1）受試者休息15分鐘，先測定FEV1 (PEF) 基礎(chǔ)值，測兩次，取其高值。 （2）霧化吸入生理鹽水2分鐘，測定FEV1(PEF)，與基礎(chǔ)值相比較降低不到10%，繼續(xù)下一步試驗(yàn)，降低10%以上者，休息5分鐘再吸入生理鹽水重復(fù)測定FEV1 (PEF )。 （3）從最

8、低濃度開始，順次吸入更高濃度的組織胺或乙酰甲膽堿，采用潮氣法呼吸，每一濃度呼吸2分鐘，之后再測定FEV1 (PEF )，直至FEV1較基礎(chǔ)值降低量20%時(shí)終止試驗(yàn)，然后吸入適量支氣管擴(kuò)張劑。 第13頁，共47頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)29分，星期四（4）由最后兩次吸入藥物濃度的對數(shù)標(biāo)度求出PC20-FEV1 (PEF)(使FEV1下降20%所需激發(fā)藥物的濃度）的對數(shù)，其反對數(shù)為PC20-FEV1 (PEF )，PC20-FEV18mg/ml者為氣道反應(yīng)性增高. 氣道反應(yīng)性指標(biāo)：PD20-FEV1 (PEF )（使FEV1降低20%所需藥物累積量：His PD20-FEV17.8umol/

9、L 或 Mch PD20-FEV112.8umol/L,為氣道反應(yīng)性增高（PD20計(jì)算方法同PC20）。第14頁，共47頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)29分，星期四支氣管舒張?jiān)囼?yàn)（氣道阻塞可逆性測定） 一 適應(yīng)癥 受試者基礎(chǔ)FEV170%預(yù)計(jì)值，且無吸入B2激動劑的禁忌癥。 二 試驗(yàn)方法 受試者先測定基礎(chǔ)FEV1（或PEF),然后用MDI用吸入200-400ug 2激動劑(如舒喘靈），15分鐘后重復(fù)測定FEV1（或PEF)。為保證試驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確可靠，在正式試驗(yàn)前應(yīng)檢查患者吸入技術(shù)是否正確.對于初次吸入MDI或不能很好掌握吸入技術(shù)者，醫(yī)生或技術(shù)員應(yīng)親自示范，教會患者正確使用MDI。 第15頁，共

10、47頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)29分，星期四三 計(jì)算方法 改善率=吸藥后FEV1（或PEF)-吸藥前FEV1（或PEF)/吸藥前FEV1（或PEF)X100%, 如改善率15%則認(rèn)為試驗(yàn)陽性。 四 臨床意義 支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性有助于哮喘的診斷，但結(jié)果陰性則不足以據(jù)此否定哮喘的診斷，尤其是晚期重癥患者或合并慢性支氣管炎的哮喘患者。此外約10%的COPD患者支氣管舒張?jiān)囼?yàn)可為陽性。第16頁，共47頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)29分，星期四支氣管舒張?jiān)囼?yàn)（氣道阻塞可逆性測定）流速容量 正 常舒張前舒張后RVTLC容量時(shí)間流速-容量曲線 時(shí)間-容量曲線第17頁，共47頁，2022年，5月20

11、日，8點(diǎn)29分，星期四診斷不典型支氣管哮喘的標(biāo)準(zhǔn)至少應(yīng)有下列三項(xiàng)中的一項(xiàng)陽性:1、支氣管激發(fā)試驗(yàn)或運(yùn)動試驗(yàn)陽性。2、支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性。3、PEF日內(nèi)變異率（晝夜波動率） 20%PEF晝夜變異率= 100%第18頁，共47頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)29分，星期四第19頁，共47頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)29分，星期四第20頁，共47頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)29分，星期四第21頁，共47頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)29分，星期四第22頁，共47頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)29分，星期四第23頁，共47頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)29分，星期四第24頁，共47頁，2

12、022年，5月20日，8點(diǎn)29分，星期四2 高滲鹽水激發(fā)試驗(yàn) 高滲鹽水激發(fā)試驗(yàn)可作為臨床無癥狀的哮喘氣道反應(yīng)性的特異性診斷。 該試驗(yàn)具有特異性強(qiáng),能更好地反映病情的進(jìn)展及藥物的效果的優(yōu)點(diǎn),且設(shè)備價(jià)格低廉,完成時(shí)間短,患者容易配合。并未發(fā)現(xiàn)有假陽性的報(bào)道,健康人即使吸入大量的高滲鹽水,FEV1下降仍然15%。到目前為止,高滲鹽水氣道反應(yīng)性測定與哮喘的診斷是一致的。第25頁，共47頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)29分，星期四3 超聲霧化蒸餾水激發(fā)試驗(yàn) 此試驗(yàn)評價(jià)BHR的特異性各家報(bào)道比較一致。超聲霧化蒸餾水激發(fā)試驗(yàn)評價(jià)哮喘患者的陽性率為30%100%。故該試驗(yàn)有助于某些非典型可疑哮喘病例的診斷、

13、病情和預(yù)后判斷。第26頁，共47頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)29分，星期四支氣管哮喘 支氣管哮喘是由多種細(xì)胞（如嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等）和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾患。這種慢性炎癥導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性的增加，并引起反復(fù)發(fā)作性的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀，常在夜間和（或）清晨發(fā)作、加劇，通常出現(xiàn)廣泛多變的可逆性氣流受限，多數(shù)患者可自行緩解或經(jīng)治療緩解。第27頁，共47頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)29分，星期四支氣管哮喘的病因和發(fā)病機(jī)制病 因 尚未完全清楚。認(rèn)為哮喘是多基因遺傳病，受遺傳和環(huán)境因素的雙重影響。 哮喘病具有與氣道反應(yīng)性、IgE調(diào)節(jié)和

14、特異性反應(yīng)相關(guān)的基因，這些基因在哮喘發(fā)病中起著重要的作用。第28頁，共47頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)29分，星期四支氣管哮喘的病因和發(fā)病機(jī)制病 因環(huán)境激發(fā)因素：塵螨、花粉、動物毛屑等吸入物；細(xì)菌、病毒、寄生蟲等感染；魚、蝦、蟹、牛奶等食物；藥物（心得安、阿司匹林等）；氣候變化、運(yùn)動、妊娠等第29頁，共47頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)29分，星期四支氣管哮喘的病因和發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制 尚未完全闡明。 與變態(tài)反應(yīng)、氣道炎癥、氣道反應(yīng)性增高和神經(jīng)因素有關(guān)。 第30頁，共47頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)29分，星期四支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制1.變態(tài)反應(yīng) 哮喘主要由接觸變應(yīng)原觸發(fā)或引起。速發(fā)型哮

15、喘反應(yīng)（IAR）遲發(fā)型哮喘反應(yīng)（LAR）雙相型哮喘反應(yīng)（OAR）第31頁，共47頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)29分，星期四支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制2.氣道炎癥 目前認(rèn)為哮喘的本質(zhì)是氣道炎癥。哮喘的炎癥反應(yīng)是由多種炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子參與、相互作用的結(jié)果；這些炎癥細(xì)胞相互作用形成一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，使氣道反應(yīng)性增高。從而誘發(fā)哮喘.第32頁，共47頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)29分，星期四3.氣道高反應(yīng)性（BHR） 是哮喘發(fā)生發(fā)展中的一個(gè)重要因素。一般認(rèn)為氣道炎癥是引起B(yǎng)HR的重要機(jī)制之一。BHR受遺傳因素的影響，有家族傾向；4.神經(jīng)機(jī)制 哮喘主要表現(xiàn)為迷走神經(jīng)張力亢進(jìn)，-腎上腺受體功能低

16、下，或?qū)?腎上腺能神經(jīng)的反應(yīng)第33頁，共47頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)29分，星期四多種因素遺傳易感個(gè)體 炎癥細(xì)胞、細(xì)胞因子 神經(jīng)調(diào)節(jié)失衡，上皮細(xì)胞 及炎癥介質(zhì)相互作用 及氣道平滑肌結(jié)構(gòu)功能異常 氣道炎癥 氣道高反應(yīng)性 環(huán)境激發(fā)因子 癥狀性哮喘第34頁，共47頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)29分，星期四 氣道高反應(yīng)性與支氣管哮喘 1 基因調(diào)控方面 氣道高反應(yīng)性與支氣管哮喘之間，既有共同的遺傳易感基因又有各自的遺傳易感基因。在流行病學(xué)調(diào)查研究中，哮喘的診斷一般基于既往的喘息并結(jié)合特應(yīng)性表現(xiàn)和氣道高反應(yīng)性。特應(yīng)性表現(xiàn)包括血清總IgE升高和變應(yīng)原皮試陽性兩個(gè)方面。另有研究表明，特應(yīng)性表現(xiàn)與非

17、特異性的氣道高反應(yīng)性之間存在明顯的相關(guān)性 第35頁，共47頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)29分，星期四氣道高反應(yīng)性與支氣管哮喘 2.研究證明,90%以上的支氣管哮喘和99%以上癥狀性哮喘病人的氣道反應(yīng)性均高于正常。 氣道高反應(yīng)性為支氣管哮喘患者共同的病理生理特征，然而出現(xiàn)氣道高反應(yīng)性者并非都是支氣管哮喘。 長期吸煙、接觸臭氧、病毒性上呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病、過敏性鼻炎、支氣管擴(kuò)張等患者也可出現(xiàn)HR 第36頁，共47頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)29分，星期四 鐘南山等報(bào)道對1117歲青少年進(jìn)行氣道反應(yīng)性調(diào)查,發(fā)現(xiàn)有氣道高反應(yīng)性的其中半數(shù)無癥狀,肺功能正常。而后對有氣道高反應(yīng)性的學(xué)生的

18、隨訪研究中發(fā)現(xiàn)有20%無癥狀氣道高反應(yīng)性學(xué)生在2年內(nèi)會發(fā)展為哮喘。當(dāng)his PD20 3.2 mol的無癥狀氣道高反應(yīng)性者,45%會在2年內(nèi)發(fā)展為哮喘。說明無癥狀氣道高反應(yīng)性者 PD20值越低越容易發(fā)展為哮喘。第37頁，共47頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)29分，星期四氣道高反應(yīng)性與支氣管哮喘 3 氣道高反應(yīng)性的嚴(yán)重程度與哮喘發(fā)生密切相關(guān)。 鄧念強(qiáng)等在隨訪無癥狀氣道高反應(yīng)性組中出現(xiàn)哮喘的患者,PD20,均低于未出現(xiàn)哮喘的無癥狀氣道高反應(yīng)性者PD20值(P0.05),提示了氣道高反應(yīng)性的嚴(yán)重程度與哮喘密切相關(guān)。 第38頁，共47頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)29分，星期四氣道高反應(yīng)性與支氣管

19、哮喘 4 氣道慢性炎癥不僅是導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性最重要的機(jī)制之一，也被認(rèn)為是哮喘的本質(zhì)。二者也共同參與了哮喘的發(fā)生。應(yīng)用治療氣道炎癥的藥物，不僅降低了氣道高反應(yīng)性，也是控制哮喘最有效的藥物。第39頁，共47頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)29分，星期四常用藥物降低氣道高反應(yīng)性的藥物（同時(shí)也是治療哮喘的藥物）有：一、 抗炎藥物 1、糖皮質(zhì)激素 不僅降低氣道高反應(yīng)性，也是當(dāng)前防治哮喘最有效的藥物，幾乎可以抑制哮喘氣道炎癥的每一個(gè)環(huán)節(jié)。機(jī)制：抑制炎癥細(xì)胞在氣道黏膜的遷移聚集；抑制炎癥細(xì)胞的活化和炎癥介質(zhì)的釋放；抑制轉(zhuǎn)錄因子的活化和細(xì)胞因子的生成；減少微血管滲漏；提高氣道平滑肌2受體的反應(yīng)性。 第40頁，

20、共47頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)29分，星期四2、白三烯受體拮抗劑 能夠競爭地與白三烯受體結(jié)合，從而抑制白三烯炎性作用，有效性防止因抗原、冷空氣吸入及運(yùn)動等誘發(fā)的氣道痙攣，亦可使哮喘患者接受抗原刺激后支氣管肺泡灌洗液中嗜酸性粒細(xì)胞及其他炎癥細(xì)胞減少，同時(shí)可減輕氣道平滑肌收縮，降低氣道高反應(yīng)性。藥物有：安可來、順爾寧等。 3、色甘酸鈉 （1）穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜劑作用外；（2）抑制炎癥細(xì)胞活化；降低氣道高反應(yīng)性。第41頁，共47頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)29分，星期四 二、 茶堿類 茶堿類藥物具有支氣管擴(kuò)張作用,低濃度的氨茶堿還可以抑制過敏原引起的遲發(fā)性哮喘反應(yīng),抑制細(xì)胞因子的合成、釋放及炎癥細(xì)胞活化,降低微血管外滲,從而起到抗炎作用. 研究發(fā)現(xiàn)口服緩釋茶堿6周后,支氣管哮喘患者氣道粘膜含嗜酸粒細(xì)胞陽離子蛋白的嗜酸粒細(xì)胞數(shù)量較治療前明顯下降,同時(shí)基底膜中嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)也明顯降低,說明茶堿能降低血循環(huán)中嗜酸粒細(xì)胞陽離子蛋白濃度與嗜酸粒細(xì)胞的活化,從而起到抗炎及降低氣道高反應(yīng)性的作用。 第42頁，共47頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)29分，星期四 白介素（IL）-5是哮喘的關(guān)鍵致炎細(xì)胞