國(guó)產(chǎn)替羅非班在ST段舉高型急性冠脈綜合征急診PCI術(shù)中的應(yīng)用

1、國(guó)產(chǎn)替羅非班在ST段舉高型急性冠脈綜合征急診 PCI 術(shù)中的應(yīng)用帕爾哈提，張保儉，武剛，李嵐，許力舒【摘要】 目的 評(píng)判國(guó)產(chǎn)替羅非班用于ST段舉高型急性冠脈綜合征(ACS)行急診冠狀動(dòng)脈介入醫(yī)治 (PCI) 醫(yī)治時(shí)的平安性及有效性。方式 確診的 ST段舉高型 ACS患者行 PCI術(shù)前分為替羅非班組和對(duì)照組，替羅非班組手術(shù)前加用替羅非班， 并維持 72h。觀看兩組 30 天發(fā)生的復(fù)合終點(diǎn)事件、 心電圖改變、術(shù)后出血事件及血小板情形。 結(jié)果 給藥后 30 天內(nèi)心肌梗死、急性冠狀動(dòng)脈血運(yùn)再重建等復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率， 受試組低于對(duì)照組 (3% vs 12%, 但不同無(wú)顯著性 ), 受試組心電圖 ST段改善

2、情形好于對(duì)照組 mV vs mV,P ，具有可比性。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院前 3 個(gè)月有消化道出血、 肉眼血尿 ; 有明確的凝血疾病、 血小板疾病等血液系統(tǒng)疾病 ; 1 年內(nèi)有腦卒中或其他腦血管疾病史; 過(guò)去 3 個(gè)月內(nèi)有冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù) (CABG)或其他大手術(shù) ; 已知有明顯的視網(wǎng)膜病變 ; 應(yīng)用華法令抗凝醫(yī)治患者 ; 對(duì)阿司匹林或肝素過(guò)敏或耐藥 ( 包括肝素介導(dǎo)的血小板減少 ); 其他嚴(yán)峻的心血管疾病如主動(dòng)脈夾層等 ; 嚴(yán)峻的充血性心力衰竭 (NYHA或級(jí) ) 或心源性休克 ; 已知或可能懷胎 ; 不適宜急診 PCI 患者。方式 兩組患者術(shù)前予負(fù)荷劑量阿司匹林300mg、氯吡格雷600mg口服

3、，低分子肝素 1mg/(kg 12h) 皮下注射，采納股動(dòng)脈進(jìn)路行冠狀動(dòng)脈造影及PCI 醫(yī)治。替羅非班經(jīng) PCI 術(shù)前 30min 用替羅非班 ( 武漢遠(yuǎn)大制藥集團(tuán)股分生產(chǎn)，商品名：欣維寧) g/kg靜脈注射，隨后以 g/(kg min) 持續(xù)微量泵泵入72h。兩組術(shù)后 46h 拔除鞘管，持續(xù)維持阿司匹林 300mg、氯吡格雷 75mg口服，低分子肝素針按常規(guī)半量皮下注射 57 天。觀看指標(biāo) (1) 監(jiān)測(cè)患者 PCI術(shù)后 30 天內(nèi)發(fā)生復(fù)合終點(diǎn)事件：包括死亡、心肌梗死、 CABG和再次發(fā)生缺血的緊急經(jīng)皮介入醫(yī)治 ;(2) 監(jiān)測(cè)心電圖改變，改善標(biāo)準(zhǔn)指用藥后較用藥前舉高導(dǎo)聯(lián)中最明顯的一個(gè)導(dǎo)聯(lián) ST

4、 段改變的幅度，時(shí)刻為用藥后1h 及 6h;(3) 監(jiān)測(cè)住院期間出血事件 ( 穿刺部位血腫、肉眼血尿、嘔血或咯血、顱內(nèi)出血、心包填塞 )的發(fā)生 ( 依照 TMI 出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定 )2;(4)監(jiān)測(cè)血小板的情形 ( 血小板減少以血小板計(jì)數(shù)與用藥前相較減少50%以上或至 90109/L 以下為標(biāo)準(zhǔn))。統(tǒng)計(jì)學(xué)處置數(shù)據(jù)分析采納 EXCEL軟件和軟件包進(jìn)行分析，用 2 查驗(yàn)，計(jì)量數(shù)據(jù)以 s 表示。結(jié)果出血發(fā)生率兩組的出血并發(fā)癥均為少量出血和不明顯出血，未發(fā)生大量出血及嚴(yán)峻后果出血現(xiàn)象。替羅非班組穿刺點(diǎn)血腫 2 例，肉眼血尿 2 例，牙齦出血 1 例，共 5 例。出血發(fā)生率 20%。對(duì)照組局部血腫 2 例

5、，牙齦出血 1 例，共 3 例。出血發(fā)生率 12%。兩組不同無(wú)顯著性 (P 。血小板情形替羅非班組給藥一天有1 例發(fā)生血小板減少，發(fā)生率為 4%，對(duì)照組為 0; 給藥后 30 天兩組均無(wú)發(fā)生血小板減少，不同無(wú)顯著性。心電圖改變替羅非班組較對(duì)照組心電圖改善速度相對(duì)加速并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P 。如表 1。表 1 兩組醫(yī)治后不同時(shí)刻心電圖 ST 段改善情形注：與對(duì)照組同時(shí)刻點(diǎn)比較， bP30h 復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率 術(shù)后 30 天替羅非班組亞急性血栓形成 1 例，死亡 0。發(fā)生率 4%;對(duì)照組死亡 3 例，發(fā)生率 12%。復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率兩組之間不同無(wú)顯著性，但病死率在替羅非班組有下降趨勢(shì)。討論鹽酸替

6、羅非班由美國(guó)Merck 公司研制開(kāi)發(fā)， 于 1998 年經(jīng) FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市。國(guó)內(nèi)由武漢遠(yuǎn)大制藥集團(tuán)生產(chǎn)， 2004 年應(yīng)用于臨床。作為可逆性血小板 b/ a 受體拮抗劑，是目前作用最快、選擇性最高的血小板抑制劑，通過(guò)阻斷血小板受體 b/ a 的活化形成與凝血因子交聯(lián)區(qū)血小板聚集的最后一起途徑發(fā)揮抗血小板作用。 ACS的要緊發(fā)病機(jī)制是冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊破裂，血小板活化聚集形成血栓。國(guó)外研究 (PRISM,PRSM-PLUS,RESTORE等) 證明替羅非班能明顯降低ACS的心血管不良事件，并平安有效 3 。但是，關(guān)于 b/ a 受體拮抗劑在 ACS中的應(yīng)用問(wèn)題一直存在爭(zhēng)議，許多研究顯示，在阿

7、司匹林和肝素醫(yī)治基礎(chǔ)上， 合用血小板 b/ a 受體拮抗劑醫(yī)治中、 高危 ACS患者和 ACS患者中同意 PCI 的患者有更好的臨床療效，但在目前普遍利用阿司匹林 +氯吡格雷 +肝素醫(yī)治 ACS患者行 PIC 及 ST段舉高型 ACS患者急診 PCI 時(shí)加用此藥是不是有利并無(wú)循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。本研究旨在探討替羅非班在 ST段舉高型 ACS急診 PCI 術(shù)中的有效性及其他常見(jiàn)的出血并發(fā)癥的發(fā)生情形， 為臨床提供更有利的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。 本研究中，替羅非班組與對(duì)照組出血及血小板減少的發(fā)生情形相當(dāng)，作為強(qiáng)效的抗血小板抑制劑，血小板 b/ a 受體拮抗劑，增加出血的危險(xiǎn)性一直引人關(guān)注。盡管 RESTORE實(shí)

8、驗(yàn)顯示替羅非班僅輕度增加 TMI 大出血和血小板減少的發(fā)生率，但這已為臨床應(yīng)用帶來(lái)了顧慮，本研究中通過(guò)觀看對(duì)照，在肝素抗凝及阿司匹林、氯吡格雷雙重抗血小板基礎(chǔ)上加用替羅非班并未見(jiàn)顯著增加大出血及血小板減少發(fā)生率，但血小板減少可增加出血的危險(xiǎn)性，在臨床應(yīng)用血小板b/ a 受體拮抗劑期間，仍應(yīng)檢測(cè)血小板和血紅蛋白情形。本研究顯示：替羅非班組心電圖 ST 段改善速度相對(duì)加速并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，PCI 術(shù)后的 ST 段迅速回落與心肌再灌注有關(guān)，且時(shí)刻上第 1 個(gè)小時(shí)回落明顯。該結(jié)果符合血小板膜 GPb/ a 受體拮抗劑改善 ACS患者心肌灌注的循證醫(yī)學(xué)研究 4 ，5 。但機(jī)制尚不完全清楚：可能與血管開(kāi)通后

9、避免了遠(yuǎn)端微血管的栓塞有關(guān)，從而達(dá)到對(duì)缺血心肌和損悲傷肌的初期灌注。用藥后 6h 替羅非班組較對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)不同。 國(guó)外已完成的 RESTORE實(shí)驗(yàn)曾在評(píng)估替羅非班與安慰劑對(duì)同意 PCI 的患者臨床成效及再狹小的阻礙，結(jié)果顯示：醫(yī)治組在用藥 2 天、 7 天、 30 天相對(duì)危險(xiǎn)性別離下降了 38%、27%和 16%;6 個(gè)月時(shí)聯(lián)合終點(diǎn)事件有減少趨勢(shì)。 本研究中兩組患者復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率無(wú)明顯不同，但病死率在替羅非班可見(jiàn)明顯下降的趨勢(shì)，與國(guó)外報(bào)導(dǎo)一致。但因本研究樣本例數(shù)較少，國(guó)產(chǎn)替羅非班在 ST段舉高型 ACS急診行 PCI 醫(yī)治時(shí)的平安性及有效性尚需大樣本研究來(lái)進(jìn)一步來(lái)證明?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1 E

10、PCI investigators: use of a monoclonal ant: bodydirectedagainstthe plateletglycoproteinb/a receptorinhigh-risk coronary Engl J Med,1994,330:956-959.2 Montalescot,Barraganp,Withenbergo, etal.For theAPMIRALinvestigatorsplateletglycoprotein b/a inhibitorwith coronary stenting for acute myocardial infar

11、ction. N Eng Jmen,2001,344(25):1895-1903.3 A comparison of aspirin plus tirofibun with aspirinplus .bopationforunstableagaina plateletreceptorinhibitioninlschemicsyndromemanagement (PRISM)studyEng Med，1998,338(21) ：1498-1505.receptor4 Heitze T,Mann blockade ,Koke K,et glycoproteinimprovesvACSularnitric b/ a oxidebioavailabilityinpatientswithcoronaryartery ,2003,10(85):536-541.5 DelucaG,S