結(jié)締組織病與肝損傷

1、結(jié)締組織病與肝損傷結(jié)締組織?。╟onnective tissue disease，CTD）是免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性疾病，可累及多個(gè)器官或系統(tǒng)。肝臟不僅具有重要的代謝功能，同時(shí)也參與免疫應(yīng)答和維持對(duì)自身分子的免疫耐受。從某種意義上來說，肝臟既是免疫器官，也是自身免疫反應(yīng)的攻擊目標(biāo)之一。通常將由免疫介導(dǎo)的、主要累及肝臟、并有特定臨床表現(xiàn)和診斷標(biāo)準(zhǔn)的疾病稱為自身免疫性肝?。╝utoimmune liver disease，ALD），主要包括自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）、原發(fā)性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis，PBC）、原發(fā)性硬化

2、性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）及IgG4相關(guān)性膽管炎（IgG-related cholangitis，IRC）等。CTD和ALD的相互關(guān)系比較復(fù)雜，可以是兩類疾病共存（例如，干燥綜合征合并PBC），也可是CTD累及肝臟例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）所致肝損傷，或CTD合并其他自身抗體陽(yáng)性（如SLE合并抗線粒體抗體陽(yáng)性），或ALD合并其他自身抗體陽(yáng)性例如，AIH合并抗雙鏈DNA抗體（anti-double strand DNA antibody，抗dsDNA抗體）陽(yáng)性。另外，治療CTD的藥物

3、也可導(dǎo)致肝損傷。本文將簡(jiǎn)要介紹CTD與肝臟的關(guān)系，以期為臨床醫(yī)生的日常診療實(shí)踐提供參考。一、可累及肝臟的常見CTD約43%的CTD患者會(huì)出現(xiàn)肝臟生化學(xué)指標(biāo)異常，其主要原因包括：合并其他肝臟疾病、CTD累及肝臟、治療藥物所致肝損傷、以及免疫抑制劑相關(guān)的非嗜肝病毒感染以及病毒性肝炎激活。其中，CTD累及肝臟的表現(xiàn)多樣，從輕度肝功能異常到肝硬化、肝功能衰竭都可以出現(xiàn)（表1）。但是，除了成人斯蒂爾?。⊿till disease，Still?。┩?，肝臟損傷并未納入其他CTD的診斷標(biāo)準(zhǔn)中。表1常見結(jié)締組織病累及肝臟的特點(diǎn)結(jié)締組織病種類肝臟損傷臨床表現(xiàn)及肝臟生化學(xué)指標(biāo)異常特點(diǎn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡肝細(xì)胞損傷型（轉(zhuǎn)氨

4、酶升高）為主，可有肝腫大、脾腫大、腹水、門靜脈肝竇血管疾病及布-加綜合征表現(xiàn)成人Still病肝細(xì)胞損傷型，黃疸、肝腫大、脾腫大類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎膽汁淤積型肝損傷為主，-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高系統(tǒng)性硬化癥膽汁淤積型肝損傷為主，-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高原發(fā)性干燥綜合征膽汁淤積型肝損傷為主，也可有ALT、AST升高，可見門靜脈高壓、脾腫大、食管胃底靜脈曲張結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎肝腫大、黃疸、膽汁淤積抗磷脂綜合征腹痛、腹水和臟腫大、門靜脈血栓形成、布-加綜合征Felty綜合征門靜脈高壓、脾腫大、食管胃底靜脈曲張注：Felty綜合征：費(fèi)爾蒂綜合征；ALT：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；AST：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶1. SLE累及肝臟：盡管肝臟不是SL

5、E的主要受累器官，但是20%70%的SLE患者在疾病進(jìn)程中可出現(xiàn)肝臟損傷。SLE肝臟損傷的表現(xiàn)包括以丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高為主的肝功能異常，以及肝腫大、脾腫大、腹水等。此外，布-加綜合征（Budd-Chiari syndrome，BCS）、門靜脈肝竇血管疾病、以及罕見的肝臟梗死也可見于SLE患者。SLE相關(guān)性肝炎，也被稱為狼瘡性肝炎（lupus hepatitis），是SLE累及肝臟所致的輕度肝功能異常（需排除自身病毒性肝炎等其他疾病所致肝功能異常）。其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與免疫復(fù)合物在肝內(nèi)沉積以及血管炎有關(guān)。通常表現(xiàn)為輕度、無癥狀A(yù)LT和/或AST升高，與SL

6、E復(fù)發(fā)及活動(dòng)相關(guān)；偶有狼瘡性肝炎導(dǎo)致肝功能衰竭或肝硬化等嚴(yán)重并發(fā)癥的個(gè)案報(bào)道。狼瘡性肝炎的診斷需要除外其他繼發(fā)肝損傷的原因，尤其是需要與最初曾被稱為“狼瘡樣肝炎”（lupoid hepatitis）的AIH相鑒別（表2）。表2狼瘡性肝炎與AIH的鑒別要點(diǎn)狼瘡性肝炎AIH生化學(xué)特點(diǎn)轉(zhuǎn)氨酶常輕中度升高轉(zhuǎn)氨酶升高更明顯特異性抗體抗Sm抗體、抗雙鏈DNA抗體或抗核糖體P蛋白抗體陽(yáng)性更支持SLE抗SLA、抗LKM-1、抗LC-1或ASMA陽(yáng)性更支持AIH病理表現(xiàn)小葉內(nèi)炎癥為主，偶有匯管區(qū)炎癥，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)較少，補(bǔ)體C1q染色陽(yáng)性高度提示狼瘡性肝炎。界面性肝炎、匯管區(qū)及其周圍淋巴細(xì)胞-漿細(xì)胞浸潤(rùn)以及肝小葉

7、內(nèi)玫瑰花環(huán)樣結(jié)構(gòu)；橋接性纖維化、全小葉/多小葉壞死和肝硬化更提示AIH預(yù)后預(yù)后多良好，較少發(fā)展為終末期肝病如不及時(shí)治療，較易發(fā)展為終末期肝病注：AIH：自身免疫性肝炎；SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；抗SLA：抗可溶性肝抗原抗體；抗LKM-1：抗肝腎微粒體抗體-1型；抗LC-1：抗肝細(xì)胞溶質(zhì)抗原-1型；ASMA：抗平滑肌抗體2. 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）累及肝臟：RA可累及關(guān)節(jié)外器官（如肺、心臟、腎臟和造血系統(tǒng)），但是肝臟損傷是否為RA的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)尚存在爭(zhēng)議。Rigby等認(rèn)為，肝臟損傷通常不是RA的肝臟表現(xiàn)。然而，有研究者認(rèn)為，不明原因的轉(zhuǎn)氨酶輕度升高和/或堿性磷

8、酸酶、-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高，可以是RA累及肝臟的表現(xiàn)。目前，RA所致肝損傷的機(jī)制尚不完全清楚。3. 費(fèi)爾蒂綜合征（Felty syndrome，F(xiàn)elty綜合征）的肝臟表現(xiàn)：Felty綜合征是指中性粒細(xì)胞減少癥、脾腫大和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎三聯(lián)癥。Felty綜合征在RA患者中的發(fā)生率小于1%。約20%的Felty綜合征患者會(huì)出現(xiàn)門靜脈高壓和/或食管胃底靜脈曲張出血，其發(fā)生機(jī)制可能與結(jié)節(jié)性再生性增生有關(guān)。此外，脾腫大、脾靜脈血流增加可能也是門靜脈高壓的原因之一。目前尚無Felty綜合征患者食管胃底靜脈曲張的標(biāo)準(zhǔn)治療流程。有個(gè)案報(bào)道提示，脾切除術(shù)可能有助于減輕門靜脈高壓。內(nèi)鏡檢查和治療可以預(yù)防其嚴(yán)重并發(fā)癥

9、，但尚缺乏有關(guān)經(jīng)內(nèi)鏡治療患者的長(zhǎng)期隨訪資料。4. 抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）累及肝臟：APS是一種自身免疫綜合征，其特點(diǎn)為抗磷脂抗體（antiphospholipid antibody，aPL）持續(xù)陽(yáng)性，并出現(xiàn)靜脈或動(dòng)脈血栓形成和/或病理性妊娠。APS可為原發(fā)性，也可繼發(fā)于SLE或其他自身免疫性疾病。其肝臟病理改變主要是肝臟流入和流出血管及肝內(nèi)小血管血栓形成，臨床可表現(xiàn)為門靜脈血栓形成、肝靜脈血栓形成（BCS）、肝小靜脈閉塞性疾?。ǜ胃]阻塞綜合征）及肝動(dòng)脈血栓形成（肝梗死）。BCS可以是APS所致的腹部表現(xiàn)，約5%的BCS患者與APS相關(guān)。aPL

10、在BCS發(fā)病中的作用尚不清楚，有研究者認(rèn)為該自身抗體的產(chǎn)生是肝損傷的繼發(fā)現(xiàn)象；然而，有研究顯示，在BCS出現(xiàn)前就已在APS患者中檢測(cè)到aPL。應(yīng)注意，BCS有可能是APS的第一個(gè)臨床表現(xiàn)，故在肝靜脈血栓形成的病因鑒別診斷中應(yīng)考慮到APS。由于肝臟有門靜脈和肝動(dòng)脈雙重血液供應(yīng)，肝梗死罕見，但文獻(xiàn)中有aPL陽(yáng)性患者發(fā)生肝梗死的個(gè)例報(bào)道。此外，aPL陽(yáng)性者的肝動(dòng)脈血栓形成，也是導(dǎo)致肝移植術(shù)后移植物功能喪失和患者病死的重要原因。目前，關(guān)于肝移植前是否需常規(guī)篩查aPL，尚無一致意見。二、CTD合并ALDCTD可以合并多種原發(fā)性肝臟疾病，尤其是AIH、PBC及PSC等ALD（表3）。這些疾病的診斷和治療可

11、參考相應(yīng)的國(guó)內(nèi)外指南，此處不再贅述。表3結(jié)締組織病并合并自身免疫性肝病的發(fā)生率（%）疾病類型PBCAIHPSC系統(tǒng)性紅斑狼瘡2.454.910個(gè)案報(bào)道類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎11024個(gè)案報(bào)道原發(fā)性干燥綜合征3.538.4621個(gè)案報(bào)道注：PBC：原發(fā)性膽汁性膽管炎；AIH：自身免疫性肝炎；PSC：原發(fā)性硬化性膽管炎三、CTD或ALD患者出現(xiàn)其他自身抗體陽(yáng)性在臨床上，部分CTD患者往往同時(shí)有ALD相關(guān)抗體陽(yáng)性。但這并不一定意味著同時(shí)存在兩種疾病，在診治過程中需注意鑒別診斷。例如，一項(xiàng)多中心研究顯示，22%的原發(fā)性干燥綜合征患者、17%的SLE患者、10%的RA患者和8%的硬皮病患者血清中存在PBC的特異

12、性抗線粒體抗體（anti-mitochondrial antibody，AMA）。但是，此時(shí)需結(jié)合生化學(xué)指標(biāo)及肝臟病理學(xué)檢查，而不能僅憑AMA陽(yáng)性就診斷為PBC。另外，由于SLE本身就存在自身抗體陽(yáng)性及免疫球蛋白升高，如果使用AIH評(píng)分系統(tǒng)，則達(dá)到AIH可能診斷的比例會(huì)很高。近期有研究回顧了287例SLE患者，在沒有肝組織活檢的情況下，40例（13.9%）達(dá)到了AIH簡(jiǎn)化標(biāo)準(zhǔn)的可能診斷，但是經(jīng)肝組織病理學(xué)檢查確診為AIH的只有8例（2.8%）。同樣的，一些ALD患者也可能同時(shí)存在抗Sm抗體、抗dsDNA抗體、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體等CTD相關(guān)抗體陽(yáng)性。但是，如果沒有相應(yīng)肝外器官受累的其他臨床和實(shí)驗(yàn)室

13、檢查證據(jù)，則不足以診斷為合并CTD。四、治療CTD藥物所致的肝損傷治療CTD的藥物包括非甾體抗炎藥、傳統(tǒng)的改善病情的抗風(fēng)濕藥（如甲氨蝶呤、來氟米特、環(huán)磷酰胺等）以及生物制劑如針對(duì)白細(xì)胞介素1（interleukin 1，IL-1）、IL-6、腫瘤壞死因子、IL-17和1CD20的單克隆抗體，B淋巴細(xì)胞刺激因子，JAK小分子抑制劑等。因篇幅所限，本文僅將部分常用相關(guān)藥物的肝損傷特點(diǎn)及預(yù)后列于表4。表4常用風(fēng)濕免疫性疾病藥物所致肝損傷的特點(diǎn)藥物肝損傷特點(diǎn)預(yù)后非甾體抗炎藥肝細(xì)胞損傷型或者膽汁淤積型停藥后肝損傷通?？赡婕装钡手靖?、肝纖維化、肝硬化、門靜脈高壓肝損傷發(fā)生及嚴(yán)重程度與使用劑量及時(shí)長(zhǎng)相關(guān)

14、來氟米特膽汁淤積型、肝細(xì)胞損傷型，HBsAg陽(yáng)性者HBV再激活通常發(fā)生在用藥16個(gè)月，一過性輕度肝功能異常，重度肝損傷發(fā)生率低環(huán)磷酰胺肝細(xì)胞損傷型、肝竇阻塞綜合征、急性肝衰竭肝損傷多為自限性，多在停藥后13個(gè)月內(nèi)恢復(fù)。硫唑嘌呤轉(zhuǎn)氨酶輕度、一過性升高；膽汁淤積型肝損傷；肝竇阻塞綜合征或結(jié)節(jié)性再生性增生。急性膽汁淤積和慢性結(jié)節(jié)再生在停藥后都有所改善，但也有進(jìn)展為肝衰竭的報(bào)道。長(zhǎng)期治療時(shí)，肝細(xì)胞癌、肝脾T細(xì)胞淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)增加。柳氮磺胺吡啶可導(dǎo)致藥物過敏或超敏特征的特異性肝損傷。損傷的類型通常是混合型，但也可能是膽汁淤積型或肝細(xì)胞損傷型大多數(shù)在停藥后28周恢復(fù)，但也有慢性肝損傷伴膽管消失綜合征的病例報(bào)道

15、。英夫利昔單抗（抗腫瘤壞死因子）可以導(dǎo)致至少四種類型的肝損傷：（1）肝細(xì)胞損傷型；（2）膽汁淤積型；（2）AIH樣損傷；（4）HBV再激活（HBsAg陽(yáng)性或抗-HBc陽(yáng)性者）肝損傷通常輕微，停藥后快速逆轉(zhuǎn)。然而，如果HBV再激活或誘發(fā)AIH，有致死案例報(bào)道利妥昔單抗（抗CD20）10%15%的患者會(huì)出現(xiàn)輕到中度轉(zhuǎn)氨酶升高；HBV再激活；激活其他病毒感染，導(dǎo)致非嗜肝病毒感染，如腺病毒等轉(zhuǎn)氨酶升高通常為自限性；HBV再激活可導(dǎo)致嚴(yán)重急性肝損傷，甚至肝功能衰竭托法替尼（JAK抑制劑）輕度一過性肝損傷，轉(zhuǎn)氨酶大于3倍正常上限值的發(fā)生率約1%2%停藥后快速恢復(fù)，部分患者為一過性損害，繼續(xù)用藥仍然能恢復(fù)正

16、常。注：HBV:乙型肝炎病毒；AIH:自身免疫性肝炎五、CTD合并病毒性肝炎病毒感染可以是自身免疫性疾病的誘發(fā)和驅(qū)動(dòng)性因素。而接受免疫抑制劑治療的CTD患者，也更易發(fā)生病毒感染如巨細(xì)胞病毒、人類皰疹病毒4（EB病毒）及單純皰疹病毒等，并造成肝功能異常。有報(bào)道顯示SLE患者中丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染發(fā)生率高于健康對(duì)照人群。糖皮質(zhì)激素治療可能并不影響HCV感染的病程，但曾用于治療HCV的干擾素會(huì)導(dǎo)致SLE疾病活動(dòng)。然而，目前已廣泛使用的直接抗病毒藥物（direct acting agents，DAAs），可以減少SLE疾病活動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)。值得關(guān)注的是，在SLE患者中，存在丙型肝炎抗體假陽(yáng)性的可能。另外，HCV感染也可以引發(fā)自身抗體陽(yáng)性、免疫球蛋白升高等類似SLE的表現(xiàn)，二者需要仔細(xì)鑒別。冷球蛋白血癥血管炎