2022妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病的組織病理學(xué)和分子病理學(xué)研究現(xiàn)狀(全文)

1、妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病的組織病理學(xué)和分子病理學(xué)研究現(xiàn)狀（全文）妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾?。ǎ┌ǚ悄[瘤性的水泡狀胎塊（，）和妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（，）。其中，又包括完全性（）和部分性（）；而又包括侵蝕性、絨癌（，）、胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（，）和上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（，）。由于分子病理學(xué)技術(shù)在這類疾病中的應(yīng)用，特別是基于多重?zé)晒饩酆厦告湻磻?yīng)（）方法的微衛(wèi)星位點(diǎn)（，）分子分型檢測的應(yīng)用，使的診斷更加精準(zhǔn)，并發(fā)現(xiàn)了多種少見類型的，同時(shí)也將的發(fā)生學(xué)從傳統(tǒng)的雙親染色體組成比異常帶入到了基于基因印跡異常的表觀遺傳學(xué)新領(lǐng)域。在分類中，傳統(tǒng)上認(rèn)為非妊娠相關(guān)在生育年齡極為罕見，而分子水平檢測的廣泛應(yīng)用，可將妊娠與非妊娠相關(guān)的精準(zhǔn)分

2、類。本文根據(jù)近年來臨床醫(yī)學(xué)和分子病理的進(jìn)展對于該領(lǐng)域病變形態(tài)學(xué)診斷的新挑戰(zhàn)進(jìn)行系統(tǒng)論述。的共同特征是胚外外胚層滋養(yǎng)細(xì)胞的異常分化和增生，不同的疾病包含了不同滋養(yǎng)細(xì)胞類型，也是形成相應(yīng)病理診斷的依據(jù)。各種的主要細(xì)胞組成見表。組織病理學(xué)的經(jīng)典表現(xiàn)是大體上的葡萄串樣水腫絨毛，鏡下表現(xiàn)為絨毛間質(zhì)水腫、絨毛血管消失和滋養(yǎng)細(xì)胞增生三聯(lián)征。然而由于現(xiàn)代人們對孕期保健的重視和超聲檢查的廣泛應(yīng)用，使異常妊娠在極早期即被發(fā)現(xiàn)。由于臨床對異常妊娠的干預(yù)時(shí)間提前，導(dǎo)致越來越多的早期和極早期病例被發(fā)現(xiàn)，這些病例缺乏典型的大體特征以及鏡下特點(diǎn)。極早期（，）的診斷更依賴于對絨毛間質(zhì)細(xì)胞的觀察，表現(xiàn)在絨毛間質(zhì)纖維母細(xì)胞體積小

3、，呈星芒狀，分布于輕度嗜堿性的細(xì)胞外基質(zhì)中。由于未建立正常的胎兒循環(huán)，繼發(fā)了間質(zhì)細(xì)胞死亡，從而形成絨毛間質(zhì)的核碎屑，是的特征性表現(xiàn)。絨毛間質(zhì)中可有裂隙樣的毛細(xì)血管，一般缺乏有核紅細(xì)胞及其他胚胎結(jié)構(gòu)，包括胚胎組織、羊膜、卵黃囊。個(gè)別報(bào)道稱，早期的可見到羊膜、卵黃囊和有核紅細(xì)胞等成分，提示純父源性的染色體并不抑制內(nèi)細(xì)胞團(tuán)的發(fā)育，只是更傾向于胚外成分的生長。值得注意的是，常合并底蛻膜處種植部位中間型滋養(yǎng)細(xì)胞明顯異型，如果看到這樣的底蛻膜，提示病理醫(yī)生需要去尋找病變絨毛。免疫組化染色是可靠的診斷的方法，但實(shí)際應(yīng)用中會遇到多種非經(jīng)典的情形，由于與相關(guān)的分子形成機(jī)制有關(guān)，故放在下面分子病理部分討論。當(dāng)伴隨

4、滋養(yǎng)細(xì)胞過度增生時(shí)與的鑒別有時(shí)非常困難，以往從定義上就否認(rèn)了具有絨毛結(jié)構(gòu)的可能。但有學(xué)者認(rèn)為、特別是侵蝕性時(shí)，大量具有異型滋養(yǎng)細(xì)胞可能反映了向早期的轉(zhuǎn)變過程，只是沒有客觀的區(qū)分依據(jù)，從而造成診斷的爭議。以往基于形態(tài)學(xué)上出現(xiàn)花邊狀絨毛、滋養(yǎng)細(xì)胞增生、包涵體形成來診斷的，在核型檢測驗(yàn)證后發(fā)現(xiàn)，其診斷的準(zhǔn)確性較低，與三體核型的絨毛，特別是常伴有滋養(yǎng)細(xì)胞增生的、和號染色體三體絨毛或雙雌單雄三倍體鑒別困難，而免疫組化染色對于和三體絨毛的鑒別無意義?？紤]到和核型檢測普及性不高，近來提出的終末絨毛直徑這一標(biāo)準(zhǔn)有較高的特異性和敏感性，分別為和。另外，位于絨毛間質(zhì)深部的大的類圓形滋養(yǎng)細(xì)胞包涵體、大小兩類絨毛的存

5、在，可進(jìn)一步提高診斷率。滋養(yǎng)細(xì)胞的增生程度不一，往往沒有明顯。由于的惡變率明顯低于而稍高于異常核型的流產(chǎn)，所以在沒有條件做進(jìn)一步分子檢測時(shí)，如果有明顯滋養(yǎng)細(xì)胞增生，傾向于診斷為，有助于臨床密切隨訪。診斷時(shí)需注意與胎盤間質(zhì)發(fā)育不良（，）鑒別。表現(xiàn)為孕中期流產(chǎn)或足月分娩時(shí)，胎盤實(shí)質(zhì)內(nèi)明顯的水泡樣結(jié)構(gòu)而送檢病理。由于鏡下有水腫的大絨毛和正常的小終末絨毛而易誤診為，然而的水腫絨毛是干絨毛，即水腫絨毛中有肌性血管，以此可與相鑒別。的發(fā)生機(jī)制可能與嵌合印跡障礙有關(guān)，雖然染色體是正常雙親二倍體，但絨毛間質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)為父系基因過表達(dá)，同時(shí)胎兒出現(xiàn)部分器官過度發(fā)育，如巨舌，稱為綜合征。另一需要鑒別的是雙胎之一為病

6、例，見下文。家族性復(fù)發(fā)性（，）是一種常染色體隱性遺傳疾病，確立基因缺陷是的病因，這一發(fā)現(xiàn)大大深化了對的認(rèn)識，即基因印跡異常這一表觀遺的妊娠物具有正常的雙親來源二倍體核型，但由于突變所造成染色體的甲基化調(diào)控異常，導(dǎo)致母源性印跡基因不表達(dá)，而形成類似于的表型。突變占的，基因的截短突變也通過影響基因組甲基化而導(dǎo)致。后來又在純父源性二倍體中發(fā)現(xiàn)孕婦攜帶、基因突變，這些基因控制細(xì)胞分裂時(shí)紡綞體的形成，造成卵母細(xì)胞減數(shù)分裂過程中出現(xiàn)錯(cuò)誤，形態(tài)學(xué)上與經(jīng)典的無法區(qū)分。雙胎之一為（，）其中一個(gè)胎兒和胎盤正常，而另一胎盤為。形成機(jī)制最常見為個(gè)獨(dú)立受精卵發(fā)育，枚為正常雙親二倍體核型，另枚為父源性單親二倍體核型。單卵

7、受精所形成的局限于胎盤的嵌合體（部分為正常核型，發(fā)育為正常胎盤和胎兒；部分為父源性單親二倍體核型，發(fā)育成）。造成病理診斷的難點(diǎn)是可能與混淆，然而的大小種絨毛在分布上相對獨(dú)立，孕期的超聲也有參考意義。染色可以有效鑒別。部分病例的在生長上與正常胎盤相比不一定有優(yōu)勢，這也是多數(shù)可以維持到足月分娩的原因。此時(shí)可能表現(xiàn)為正常胎盤旁伴有退變表現(xiàn)的組織，容易造成漏診。侵蝕性和轉(zhuǎn)移性長入子宮肌層內(nèi)或肌層的血管內(nèi)，往往伴有更明顯的滋養(yǎng)細(xì)胞增生，一般病灶局限而不發(fā)生轉(zhuǎn)移。侵蝕性大多數(shù)屬于，少數(shù)為，有時(shí)可穿透子宮肌層而形成急腹癥和絨毛的盆腔種植?？呻S血行轉(zhuǎn)移，稱為轉(zhuǎn)移性。約的侵蝕性在診斷時(shí)即出現(xiàn)轉(zhuǎn)移征象，最多見是肺

8、轉(zhuǎn)移，約占，其次有陰道、肝、乳腺、骨骼等處轉(zhuǎn)移。是最多見的類型，典型的具有種分化方向的滋養(yǎng)細(xì)胞，即：單核的大的中間型滋養(yǎng)細(xì)胞、較小的細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞和胞質(zhì)豐富嗜雙色性的多核合體滋養(yǎng)細(xì)胞。是種滋養(yǎng)細(xì)胞相間分布而形成的腫瘤，大體上具有明顯的出血和壞死。鏡下細(xì)胞多形性明顯，分裂象多，由合體細(xì)胞圍繞而形成血管樣腔隙和血竇是重要特點(diǎn)。細(xì)胞增生指標(biāo)可達(dá)以上。由于臨床對的治療并不依賴于病理證實(shí)，所以常見的病理標(biāo)本是化療耐藥而切除的標(biāo)本，這類病例可有不典型形態(tài)，表現(xiàn)為單核細(xì)胞為主的生長，合體細(xì)胞極少，患者血水平很可能不高，易誤診為或其他上皮性腫瘤，此時(shí)，既往病史的水平有助于正確診斷。某些病例可能找不到腫瘤細(xì)胞，表

9、現(xiàn)為慢性炎癥細(xì)胞和纖維母細(xì)胞包裹的壞死組織，仔細(xì)檢查壞死細(xì)胞仍可見到殘影中的異型腫瘤細(xì)胞以及壞死組織周圍的少許存活的腫瘤組織。用這一廣譜角蛋白免疫組化染色可以顯示壞死組織為上皮來源。足月胎盤內(nèi)，大體表現(xiàn)為胎盤實(shí)質(zhì)類似陳舊性梗死的灰白色病灶。鏡下在正常的絨毛向病變過渡時(shí)，絨毛表面的滋養(yǎng)細(xì)胞異型性增加，滋養(yǎng)細(xì)胞增生，逐漸過渡到成片的滋養(yǎng)細(xì)胞增生而缺乏絨毛間質(zhì)。理論上可能反映了早期的形成過程。另一種胎盤內(nèi)的類似形態(tài)是絨毛膜血管瘤伴有周圍滋養(yǎng)細(xì)胞的增生，以往用過絨毛膜血管癌的診斷，但在實(shí)際隨訪中，這類患者無不良預(yù)后，推測該病變的滋養(yǎng)細(xì)胞增生可能與異常的生長因子活化有關(guān)。罕見，腫瘤模擬了正常胎盤種植部位

10、中間型滋養(yǎng)細(xì)胞的特點(diǎn)，呈索狀、巢狀和片狀在肌束之間穿插生長，形成子宮肌層內(nèi)結(jié)節(jié)狀實(shí)性腫塊，大小不等。腫瘤細(xì)胞具有豐富的嗜雙色性、嗜酸性或透明細(xì)胞質(zhì)。細(xì)胞核有一定的異型性，可見少量多核細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞取代了血管壁（主要是靜脈結(jié)構(gòu)），但血管基本結(jié)構(gòu)尚存，腫瘤內(nèi)出血少見。預(yù)后不良的因素包括腫瘤細(xì)胞質(zhì)染色淺、深肌層浸潤、腫瘤體積大、腫瘤性壞死和分裂象多（）等，但這些預(yù)后的形態(tài)學(xué)特征仍有爭議。是最罕見的單一形態(tài)，根據(jù)免疫表型和形態(tài)特征推測是絨毛膜型中間型滋養(yǎng)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的結(jié)果。常發(fā)生于子宮下段和子宮頸，由多邊形細(xì)胞呈實(shí)性片狀分布，細(xì)胞質(zhì)嗜酸性或透明，細(xì)胞核小，異型性小。分裂象一般少于。由于腫瘤細(xì)胞常分泌嗜

11、酸性物質(zhì)，聚集于瘤巢中央，如發(fā)生于子宮頸處，則非常類似浸潤性鱗狀細(xì)胞癌的角化珠。腫瘤內(nèi)壞死常見，呈地圖樣?；熀笠蚝象w滋養(yǎng)細(xì)胞減少以及腫瘤性壞死，常常形態(tài)上類似于，了解病史后往往能夠明確的腫瘤本質(zhì)，且這些患者復(fù)發(fā)后常又恢復(fù)經(jīng)典的特征?；旌献甜B(yǎng)細(xì)胞腫瘤（）腫瘤中出現(xiàn)種及以上的混合，最多見者是與混合。由于可由各種滋養(yǎng)細(xì)胞混合甚至可能形成或的形態(tài)，所以這一命名僅用于不同類型的腫瘤相對獨(dú)立地存在并分別占有一定比例的情況，實(shí)際工作中極少診斷。分子病理學(xué)的免疫組化指標(biāo)對于的診斷，免疫組化分析經(jīng)常作為重要的輔助診斷方法，使部分疑難病例得以診斷。作為一個(gè)常用的免疫組化指標(biāo)，在鑒別診斷中發(fā)揮著重要的作用。是一種

12、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制蛋白，負(fù)向調(diào)控細(xì)胞周期，它的沉默可能導(dǎo)致細(xì)胞周期的失調(diào)和異常增生。由基因編碼，該基因位于染色體，有個(gè)內(nèi)含子和個(gè)外顯子，端為核定位序列，編碼蛋白的基因所在位置是基因組印跡最常見區(qū)域，基因組印跡指的是來源于父方和母方的等位基因在細(xì)胞分化的過程中被修飾（如甲基化修飾），導(dǎo)致單等位基因表達(dá)的現(xiàn)象。蛋白只在母源性等位基因中表達(dá)，而在父源性等位基因中沉默，由于的遺傳物質(zhì)為父源性，表現(xiàn)為滋養(yǎng)細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞陰性，而蛻膜組織（雙親雙倍體）和絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞（父源性單親二倍體可能出現(xiàn)解印跡）呈陽性表達(dá)，用于染色合格的內(nèi)對照。的沉默原理導(dǎo)致其免疫組化應(yīng)用有限，只能將與其他疾病進(jìn)行鑒別診斷，而

13、和其他異常妊娠（如水腫絨毛、雙雌單雄三倍體妊娠、染色體異常妊娠等）都含有母源基因組，無法通過免疫組化來鑒別。發(fā)展為（）的危險(xiǎn)性遠(yuǎn)高于（），所以與的鑒別診斷至關(guān)重要，用的免疫組化染色通?？蓪⑴c其他的異常絨毛病變進(jìn)行鑒別，但一些特殊的染色體異常會導(dǎo)致免疫組化不可靠：（）伴有成分的雙親嵌合體胚胎，例如間質(zhì)細(xì)胞和滋養(yǎng)細(xì)胞的來源是不同遺傳物質(zhì)的嵌合，則可能出現(xiàn)兩類細(xì)胞表達(dá)不一致，稱為分離性表達(dá)。（）個(gè)別病例的父源性蛋白可能發(fā)生基因沒有被完全沉默的情況，或抗體濃度過高而出現(xiàn)少量陽性，陽性細(xì)胞比例一般不超過。（）非，但存在母源性編碼蛋白的基因缺失，可表現(xiàn)為陰性。（）如果為父源性單親二倍體，但多出一條母源性號

14、染色體，則可出現(xiàn)表達(dá)，但形態(tài)為。基于上述各種情況，病理診斷中對染色與形態(tài)學(xué)不符合時(shí)需要謹(jǐn)慎考慮。在診斷困難時(shí)，仔細(xì)評估組織學(xué)和染色模式很重要。的分子診斷方法隨著分子診斷方法的出現(xiàn)，從而獲得了從發(fā)病機(jī)制層面理解的途徑，使的病理診斷更為客觀和準(zhǔn)確。這些分子診斷方法包括常規(guī)的核型分析、熒光原位雜交（，）染色體核型分析、流式細(xì)胞分析倍性、分子分型、一代測序和二代測序等。分子分型逐漸成為應(yīng)用最多的鑒別診斷技術(shù)。對的分子診斷基于其遺傳學(xué)基礎(chǔ)，例如的分子分型是依據(jù)其父母親本不同來源的染色體組成界定的，通常只含有父源性遺傳物質(zhì)，根據(jù)其組成的不同分為純合雙雄二倍體（單精子復(fù)制與空卵受精）和雜合雙雄二倍體（雜合雙

15、精子與空卵受精），兩者的預(yù)后可能不同，卵子如何丟失母源基因組尚不明確。在形態(tài)上與其他沒有區(qū)別，但分子分型呈現(xiàn)雙親源性二倍體（，或）的基因型。由于無法用于的鑒別診斷，形態(tài)上與三體絨毛難以鑒別。因此，采用分子生物學(xué)技術(shù)，達(dá)到精準(zhǔn)診斷勢在必行。流式細(xì)胞分析、和核型分析都曾被用來做的鑒別診斷，但這些方法的局限性在于只能鑒別標(biāo)本的染色體倍性，無法判斷父源和母源染色體占比，因此無法對的類型進(jìn)行精準(zhǔn)分類。目前廣泛應(yīng)用并被認(rèn)可的技術(shù)是分子分型檢測。微衛(wèi)星位點(diǎn)（）即，是由長度的堿基片段作為核心重復(fù)單元構(gòu)成的一段短串聯(lián)序列，通常的片段長度在。位點(diǎn)核心單位重復(fù)數(shù)目的變化，使基因座具有遺傳多態(tài)性，因此檢測已廣泛應(yīng)用于

16、親子鑒定、羊水的母血污染鑒定、的輔助診斷等諸多領(lǐng)域。由于檢測的本質(zhì)是個(gè)體識別，因此絨毛和母體組織的精準(zhǔn)分離，避免交叉污染是檢測的前提條件。的基因分型結(jié)果需要對病灶來源的圖譜和父源或母源圖譜進(jìn)行對照分析，鑒別的關(guān)鍵是基因座中父源性等位基因及拷貝數(shù)。實(shí)際應(yīng)用的檢測試劑盒有各種選擇，試劑盒一般會選取約個(gè)位點(diǎn)，覆蓋了部分染色體，結(jié)果分析時(shí)，將妊娠物與母親的位點(diǎn)和峰形比對，如果妊娠物無母源峰，則可判讀為，再根據(jù)單峰或雙峰進(jìn)而區(qū)分單精子受精和雙精子受精。區(qū)別這兩者的意義在于，有限的資料提示雙精子受精的可能轉(zhuǎn)變?yōu)榈母怕矢?。如果存在母源峰，而有另外個(gè)無關(guān)峰值或單個(gè)無關(guān)峰值但峰高度是母源峰的倍時(shí)，則判讀為雙精子受精和單精子受精。如果僅個(gè)別染色體形成個(gè)峰，則提示三體核型絨毛。所以，除以外，其他種類的異常妊娠也能一定程度上通過進(jìn)行輔助診斷，如雙雌單雄三倍體妊娠，和三體綜合征等。對于非子宮發(fā)生的，進(jìn)行檢測也可以鑒別診斷妊娠相關(guān)和非妊娠相關(guān)，前者的腫瘤峰值會出現(xiàn)與用于對照的正常組織所不同的峰值，來源于妊娠。的圖譜與正常二倍體圖譜無異，在結(jié)合家族史、絨毛形態(tài)和免疫組化綜合判斷后可明確診斷。但進(jìn)一步的確診需要采用一代測序和（或）二代測序，對先證者和家族其他成員的序列進(jìn)行分析，找到、等基因的突變信息（純合或雜