7.激素及其作用機(jī)制

1、第七章 激素及其作用機(jī)制第一節(jié) 概述一、定義 激素：hormone：內(nèi)分泌腺、具有內(nèi)分泌功能的組織產(chǎn)生的微量化學(xué)信息分子.信號(hào)傳導(dǎo)：signal transduction：細(xì)胞針對(duì)外源信息所發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)變化及效應(yīng)的全過(guò)程。激素的分類(lèi)：內(nèi)分泌激素(endocrine)：由內(nèi)分泌細(xì)胞分泌 ，通過(guò)血液循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞 ；大多數(shù)作用時(shí)間較長(zhǎng)。旁分泌信號(hào)（paracrine signal）：某些細(xì)胞分泌；不進(jìn)入血循環(huán)，通過(guò)擴(kuò)散作用到達(dá)附近的靶細(xì)胞；一般作用時(shí)間較短。自分泌信號(hào)( autocrine signal）：有些細(xì)胞間信息物質(zhì)能與分泌細(xì)胞自身的受體結(jié)合而起調(diào)節(jié)作用。神經(jīng)遞質(zhì)（neurotra

2、nsmitter）：由神經(jīng)元細(xì)胞分泌，通過(guò)突觸間隙到達(dá)下一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞，作用時(shí)間較短。二、激素的特性 1. 合成的可調(diào)控性： 2. 作用特異性： 一種激素只專(zhuān)一地使一類(lèi)或一種細(xì)胞產(chǎn)生特定的生理效應(yīng)； 通過(guò)靶細(xì)胞存在的特異受體識(shí)別其來(lái)實(shí)現(xiàn) 3. 作用微量性： 4. 分泌的可調(diào)控性 5. 作用通過(guò)中間介質(zhì)： 激素作用于靶細(xì)胞并不直接引起生理效應(yīng)，通過(guò)一系列中間介質(zhì)的參與完成級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)；6. 作用的“快”和“慢”反應(yīng)： 快反應(yīng)：一些激素作用于靶細(xì)胞后，在較短時(shí)間內(nèi)其生理效應(yīng)就顯現(xiàn)出來(lái)的現(xiàn)象，作用時(shí)間短；（酶的快速調(diào)節(jié)） 慢反應(yīng)：激素作用于靶細(xì)胞后，需較長(zhǎng)時(shí)間潛伏才產(chǎn)生生理效應(yīng)的現(xiàn)象，效應(yīng)持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)；

3、（酶的慢速調(diào)節(jié)） 7. 脫敏： 激素長(zhǎng)時(shí)間作用于靶細(xì)胞時(shí)，靶細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生一種降低其自身對(duì)激素應(yīng)答強(qiáng)度的傾向，此現(xiàn)象激素的脫敏作用。三、激素的化學(xué)本質(zhì)和分類(lèi) 以化學(xué)本質(zhì)分： AA衍生物類(lèi)、蛋白質(zhì)多肽類(lèi)、甾體類(lèi)、脂肪酸衍生物類(lèi)1. AA衍生物 （1）甲狀腺素T3/T4 （2）酪氨酸衍生物 兒茶酚胺類(lèi)：多巴胺，腎上腺素，去甲腎上腺素。 2. 蛋白質(zhì)或多肽類(lèi) 下丘腦、垂體分泌激素多屬肽及蛋白質(zhì) 胰島及胎盤(pán)等分泌激素也屬多肽或蛋白質(zhì) 3. 甾醇類(lèi) 膽固醇為原料： 腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞-睪丸酮 束狀帶細(xì)胞-皮質(zhì)醇 網(wǎng)狀帶細(xì)胞-雄激素； 睪丸間質(zhì)細(xì)胞-睪丸酮； 卵巢的卵泡細(xì)胞及黃體-雌二醇及孕酮 4. 脂衍生

4、物類(lèi) 前列腺：前列腺素 PG，A-I等9型 血小板：血栓噁烷 TXA2 白細(xì)胞：白三烯 LTs（D、C、B、E型）激素第二信使又分為：脂溶性激素 能通過(guò)細(xì)胞膜，與位于胞液或胞核的受體結(jié)合，調(diào)控特定基因的表達(dá)，產(chǎn)生生物效應(yīng)。水溶性激素： 不能通過(guò)細(xì)胞膜，必須與細(xì)胞膜上的受體結(jié)合才能發(fā)揮作用。以溶解性質(zhì)分： 水溶性激素、 脂溶性激素特征脂溶性激素水溶性激素固醇類(lèi)、甲狀腺素肽類(lèi)激素、腎上腺素合成后儲(chǔ)存少見(jiàn)儲(chǔ)存結(jié)合蛋白存在少見(jiàn)半衰期長(zhǎng)短受體胞質(zhì)/胞核胞膜作用機(jī)制直接間接第二節(jié) 主要激素的化學(xué)與生理生化功能下丘腦分泌激素: 激素簡(jiǎn)稱(chēng)英文化學(xué)本質(zhì)生理效應(yīng)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子CRFCorticotrop

5、in releasing factor(RF)911肽促進(jìn)或抑制相應(yīng)促激素或激素的分泌促黃體生成激素釋放因子LRFLuteinizing hormone RF10肽促卵泡激素釋放因子FRF多肽生長(zhǎng)激素釋放因子GRF多肽生長(zhǎng)激素釋放抑制因子GRIF14肽催乳激素釋放因子PRF多肽促黑色細(xì)胞激素釋放因子MRF多肽促黑色細(xì)胞激素釋放抑制因子MRIF多肽促甲狀腺激素釋放因子TRF三肽 激素釋放因子或促激素釋放因子、激素釋放抑制因子或促激素釋放抑制因子 調(diào)節(jié)腦垂體相應(yīng)激素分泌或促激素分泌胃腸激素：促胃液素、胰泌素、膽囊收縮素、激肽要求掌握的激素：胰島素：對(duì)糖代謝的影響：促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞，氧化利用，促進(jìn)

6、糖原合成，抑制糖異生。對(duì)脂代謝的影響：抑制脂肪動(dòng)員，促進(jìn)FA、TG(甲狀腺球蛋白)的合成。對(duì)蛋白質(zhì)代謝的影響：促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成。胰高血糖素：對(duì)糖代謝的影響：促進(jìn)糖原分解、糖異生，抑制糖酵解、有氧氧化。對(duì)脂代謝的影響：促脂肪動(dòng)員。對(duì)蛋白質(zhì)代謝的影響：促進(jìn)蛋白質(zhì)的分解，尿素合成。腎上腺素：對(duì)糖代謝的影響：促進(jìn)肝糖原分解、肌糖原酵解，促進(jìn)糖異生，提高血糖。對(duì)脂代謝的影響：促脂肪動(dòng)員，抑制脂肪合成。對(duì)蛋白質(zhì)代謝的影響：促進(jìn)蛋白質(zhì)的分解。使機(jī)體處于能量動(dòng)員狀態(tài)。第三節(jié) 激素作用機(jī)制化學(xué)通訊存在從簡(jiǎn)單到復(fù)雜的進(jìn)化過(guò)程 簡(jiǎn)單： 單細(xì)胞生物：直接與外界交換信息 多細(xì)胞生物：細(xì)胞間縫隙連接 復(fù)雜： 多細(xì)胞生物：

7、配體-受體相互作用 信號(hào)分子（一個(gè)細(xì)胞提供）- 接受器（受體，另一細(xì)胞） ，通過(guò)信號(hào)應(yīng)答轉(zhuǎn)換系統(tǒng)，轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞內(nèi)信號(hào)，細(xì)胞應(yīng)答生理學(xué)效應(yīng)一、受體與配體（一）受體（receptor）:是細(xì)胞膜上或胞內(nèi)能識(shí)別外源化學(xué)信號(hào)并與之結(jié)合的成分，其化學(xué)本質(zhì)是蛋白質(zhì)，也有糖脂。受體的作用：識(shí)別外源信號(hào)分子并與之結(jié)合；將配體信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞內(nèi)分子可識(shí)別的信號(hào)，并傳遞到其他分子引起應(yīng)答。（二）配體（Ligand）： 對(duì)受體具有選擇性結(jié)合能力，結(jié)合后使該細(xì)胞產(chǎn)生特定生物效應(yīng)的生物活性化學(xué)信號(hào)分子。受體與配體:YYYY血管分泌細(xì)胞靶細(xì)胞靶細(xì)胞刺激配體與受體結(jié)合的特點(diǎn)：1. 高度專(zhuān)一性2. 高度親合力：細(xì)胞內(nèi)化學(xué)信號(hào)濃度

8、極低。3. 可飽和性4.可逆性：非共價(jià)結(jié)合，可解離5. 特定的作用模式：受體的分布和含量具有細(xì)胞組織特異性，并呈特定的作用模式。（二）受體的分類(lèi)：配體：不能進(jìn)入細(xì)胞的水溶性化學(xué)信號(hào)（生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、水溶性激素）和位于臨近細(xì)胞表面分子的信號(hào)。膜受體（細(xì)胞表面受體）：絕大部分是鑲嵌糖蛋白。 配體：可進(jìn)入細(xì)胞的脂溶性化學(xué)信號(hào)，如類(lèi)固醇激素、甲狀腺素和維A酸等胞內(nèi)受體：位于胞液和細(xì)胞核中，為DNA結(jié)合蛋白。 （一） G蛋白偶聯(lián)受體，七跨膜受體 G proteinlinked receptors G蛋白偶聯(lián)受體（G-protein coupled receptors, GPCRs)，又稱(chēng)七個(gè)跨膜螺旋

9、受體。下游分子：G蛋白四、膜受體類(lèi)型G蛋白 （guanylate binding protein）是一類(lèi)和GTP或GDP相結(jié)合、位于細(xì)胞膜胞液面的外周蛋白，由、 三個(gè)亞基組成。 有兩種構(gòu)象：非活化型（G -GDP)； 活化型(G-GTP） 。（二）離子通道受體(一般了解)3. 單跨膜受體, 單跨膜 螺旋受體EGF受體作用機(jī)制：二聚化自身磷酸化磷酸化底物靶蛋白活化單體膜受體介導(dǎo)的信息傳遞： cAMP- 蛋白激酶途徑 Ca2+- 依賴(lài)性蛋白激酶途徑 cGMP- 蛋白激酶系統(tǒng) 酪氨酸蛋白激酶途徑（略） JAK-STAT途徑（略） 核因子 途徑（略） TGF-途徑（略）（一）cAMP - 蛋白激酶途徑

10、1、組 成：胞外信息分子（主要是胰高血糖素、腎上腺素和促腎上腺皮質(zhì)激素） 受體G蛋白腺苷酸環(huán)化酶 (AC)cAMP 蛋白激酶A (PKA)AMP 磷酸二酯酶Adenylate cyclase: ACATPcAMPAC2. cAMP的合成：解釋 1解釋 2PKA的作用：PKA促進(jìn)底物蛋白的絲氨酸、蘇氨酸（Ser/Thr)磷酸化。（1） 對(duì)代謝的調(diào)節(jié)作用 使效應(yīng)蛋白磷酸化。如：PKA使磷酸化酶磷酸化而活化；使糖原合酶磷酸化而失活。（2）對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用 PKA活化 cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白，cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白結(jié)合cAMP應(yīng)答元件，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。解釋 3cAMP - 蛋白激酶途徑胞外信息分

11、子 受體G蛋白腺苷酸環(huán)化酶(AC)cAMP 蛋白激酶A(PKA)生物效應(yīng)（1,2）信號(hào)通路2. Ca2+ - 磷脂依賴(lài)性蛋白激酶途徑促甲狀腺素釋放激素、去甲腎上腺素、抗利尿激素膜受體Gp磷脂酶C（PLC）PIP2DAG + IP第二信使PIP2PLCDAG + IP與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)受體結(jié)合Ca2+釋放磷脂酰絲氨酸激活PKC（磷脂酰肌醇）第二信使信號(hào)通路 PKC的作用： 調(diào)節(jié)代謝：PKC引起一系列靶蛋白的絲 、蘇氨酸殘基磷酸化，導(dǎo)致生理、生化反應(yīng)。 調(diào)節(jié)基因表達(dá)： PKC使反式作用因子磷酸化，導(dǎo)致基因表達(dá)，表達(dá)出的反式作用因子，與基因順式作用元件結(jié)合，導(dǎo)致目的基因的表達(dá)。Ca2+ - 磷脂依賴(lài)性蛋白激酶途徑胞外信息分子 受體Gp蛋白PLC激活PKC生物效應(yīng)PIP2DAG + IP磷脂酰絲氨酸Ca2（1,2）3、Ca2+-鈣調(diào)蛋白依賴(lài)性蛋白激酶途徑( Ca2+- CaM激酶途徑 )激活CaM依賴(lài)性蛋白激酶釋放Ca2+激活鈣調(diào)蛋白 IP3 蛋白PLC 受體 蛋白質(zhì)磷酸化Ras-MA