腫瘤遺傳精選課件

1、腫瘤遺傳精選課件腫瘤遺傳精選課件類型來(lái)源比例癌上皮細(xì)胞 85%肉瘤結(jié)締組織、骨或肌肉組織的細(xì)胞 2%淋巴瘤免疫系統(tǒng)特別是脾及淋巴結(jié)的白細(xì)胞 5%白血病 骨髓造血細(xì)胞 3%目前已發(fā)現(xiàn)的惡性腫瘤幾乎涉及了所有類型的細(xì)胞、組織及器官系統(tǒng)。2類型來(lái)源比例癌上皮細(xì)胞 85%肉瘤結(jié)締組織、骨或肌肉組織的細(xì)家族性癌 (familial carcinoma) 一個(gè)家族的多個(gè)成員患有惡性腫瘤，而不一定是遺傳性的，所患腫瘤種類各異。癌家族 (cancer family) 一個(gè)家族中多個(gè)成員患有同一種遺傳性惡性腫瘤。3家族性癌 (familial carcinoma)5一、腫瘤的染色體異常單克隆起源 多克隆性 干系

2、眾數(shù) 旁系第一節(jié) 染色體異常與腫瘤4一、腫瘤的染色體異常第一節(jié) 染色體異常與腫瘤6腫瘤細(xì)胞CS數(shù)目畸變：多為非整倍體 超二倍體 亞二倍體 亞三倍體69 亞四倍體92 多倍體5腫瘤細(xì)胞CS數(shù)目畸變：多為非整倍體76879標(biāo)記染色體：由于腫瘤細(xì)胞的增殖失控等原因?qū)е录?xì)胞有絲分裂異常并產(chǎn)生部分染色體斷裂與重接，形成了一些結(jié)構(gòu)特殊的染色體。特異性標(biāo)記染色體非特異性標(biāo)記染色體腫瘤染色體結(jié)構(gòu)異常(tumor chromosome structural aberration)8標(biāo)記染色體：由于腫瘤細(xì)胞的增殖失控等原因?qū)е录?xì)胞有絲分裂異常二、Ph染色體 Philadelphia chromosome1960，

3、philadelphia CMLt（9；22）（9q34；22q11），形成22q-；9q+9q34的abl基因與22q11的bcr基因形成融合基因，具升高的酪氨酸蛋白激酶活性此病根源。9二、Ph染色體 Philadelphia chromosomPh 染色體的重要臨床意義： 大約有 95 % 的慢性粒細(xì)胞白血病病例都是Ph 陽(yáng)性，因此它可以作為診斷的依據(jù)，也可以用作區(qū)別臨床上的相似，例如 Ph 為陰性的其他血液病（骨髓纖維化）。 有時(shí)Ph 先于臨床癥狀出現(xiàn)，故又可以用于早期診斷。 此外，已知 Ph 陰性的慢性粒細(xì)胞白血病患者對(duì)治療反應(yīng)差，預(yù)后不佳。10Ph 染色體的重要臨床意義：121113

4、1214131514q+染色體見(jiàn)90% Barkitt淋巴瘤患者。t（8q24；14q32）形成8q-；14q+染色體, 22q- ：腦膜瘤時(shí)；13q-：視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤；三、其他特異性標(biāo)記染色體1414q+染色體三、其他特異性標(biāo)記染色體1615171618一、概念：癌基因（oncogene):能引起細(xì)胞癌變的基因。原癌基因（proto- oncogene)細(xì)胞癌基因（cellular oncogene,C-onc) 細(xì)胞基因組內(nèi)正常核苷酸序列，與病毒癌基因序列有同源性，突變后成癌基因。病毒癌基因（viral oncogene,v -onc): 逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組中引發(fā)腫瘤的核苷酸序列。第二節(jié) 癌

5、基因17一、概念：第二節(jié) 癌基因19二、細(xì)胞癌基因的分類1、生長(zhǎng)因子類 c-sis2、蛋白激酶類（生長(zhǎng)因子受體類） c-trk3、信號(hào)傳遞蛋白類 c-ras； c-raf；c-mos；c-src4、核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子類 c-myc；c-fos；myb5、程序性細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)因子 c-bcl218二、細(xì)胞癌基因的分類1、生長(zhǎng)因子類 c-sis201、突變2、擴(kuò)增3、染色體重排三、癌基因的激活機(jī)制191、突變?nèi)?、癌基因的激活機(jī)制211.點(diǎn)突變（point mutation)：突變的癌基因通過(guò)其編碼的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變而激活。變異通常涉及一些關(guān)鍵的蛋白調(diào)節(jié)區(qū)域，導(dǎo)致突變不受調(diào)控并出現(xiàn)持續(xù)活性。例：膀胱癌：C-

6、ras:GGC(甘）H-ras:GTC(纈）P21構(gòu)變細(xì)胞癌變201.點(diǎn)突變（point mutation)：突變的癌基因通過(guò)2.基因擴(kuò)增gene amplifacation細(xì)胞癌基因通過(guò)復(fù)制使其拷貝數(shù)大量增加而激活?；驍U(kuò)增的細(xì)胞遺傳學(xué)表現(xiàn)： HSR：勻質(zhì)染色區(qū) DMs：雙微體212.基因擴(kuò)增gene amplifacation細(xì)胞癌基因通Myc基因擴(kuò)增形成雙微核（黃色）的核型 引自Molecular Biology of the Cell. 4th ed. 2002 22Myc基因擴(kuò)增形成雙微核（黃色）的核型 引自Molecula2325Myc基因擴(kuò)增形成均染區(qū)（黃色）的核型 引自Mole

7、cular Biology of the Cell. 4th ed. 2002 24Myc基因擴(kuò)增形成均染區(qū)（黃色）的核型 引自Molecula25273、染色體重排染色體斷裂與重排導(dǎo)致細(xì)胞癌基因在染色體上的位置發(fā)生改變，使原來(lái)無(wú)活性或低表達(dá)的癌基因易位至一個(gè)強(qiáng)大的啟動(dòng)子、 增強(qiáng)子或轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)元件附近，或由于易位而改變了癌基因的結(jié)構(gòu)并與其他高表達(dá)的基因形成所謂的融合基因，進(jìn)而癌基因的正常調(diào)控作用減弱，并使其激活及具有惡性轉(zhuǎn)化的功能。263、染色體重排染色體斷裂與重排導(dǎo)致細(xì)胞癌基因在染色體上的位置原癌基因激活的可能途徑 27原癌基因激活的可能途徑 29腫瘤抑制基因(tumor suppressor

8、 gene)是一類存在于正常細(xì)胞中的、與原癌基因共同調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的基因，也稱抗癌基因(anti-oncogene)或隱性癌基因(recessive oncogene)。第三節(jié) 腫瘤抑制基因Tumor suppressor gene28腫瘤抑制基因(tumor suppressor gene)是一 、P53基因1.基因定位于17P13.1，長(zhǎng)20kb,11E,編碼393aa,53KD的蛋白質(zhì)。2蛋白功能：P53蛋白（轉(zhuǎn)錄因子）與特異性DNA結(jié)合，可誘導(dǎo)細(xì)胞周期G1阻斷、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞分化，保護(hù)基因組的完整性、抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)等。29一 、P53基因31P53蛋白30P53蛋白323.P5

9、3基因功能失活機(jī)制：1） P53基因突變，致P53蛋白不能與DNA結(jié)合2）MDM2癌基因負(fù)調(diào)節(jié)：mdm2蛋白與P53蛋白結(jié)合，不能抑制細(xì)胞增殖。3）病毒癌蛋白與P53蛋白結(jié)合，抑制其活性。313.P53基因功能失活機(jī)制：33結(jié)構(gòu)：位于13q14.1；27E編碼prb,928aa,110KD,(核磷酸pr)Prb功能：調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，低磷酸化時(shí)可抑制細(xì)胞增殖。RB基因突變：剪接錯(cuò)誤 點(diǎn)突變 啟動(dòng)子區(qū)缺失 致RB基因功能喪失二 、RB基因（retinoblastoma,RB)32結(jié)構(gòu)：位于13q14.1；27E二 、RB基因（retinoRB基因及表達(dá)產(chǎn)物33RB基因及表達(dá)產(chǎn)物35Rb基因的作用 3

10、4Rb基因的作用 36一 、單克隆起源學(xué)說(shuō)體細(xì)胞致癌物突變?cè)鲋硟?yōu)勢(shì)腫瘤細(xì)胞死亡修復(fù)第四節(jié) 腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)說(shuō)35一 、單克隆起源學(xué)說(shuō)致癌物突變?cè)鲋硟?yōu)勢(shì)腫瘤細(xì)胞死亡修復(fù)第四節(jié)二、腫瘤發(fā)生的染色體理論腫瘤細(xì)胞來(lái)源于正常細(xì)胞，具有某種異常染色體的細(xì)胞是一種有缺陷的細(xì)胞，染色體畸變是引起正常細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化的主要原因?！昂愣ɑ蛱禺惖摹睒?biāo)記染色體36二、腫瘤發(fā)生的染色體理論腫瘤細(xì)胞來(lái)源于正常細(xì)胞，具有某種異常三、腫瘤發(fā)生的癌基因理論人類腫瘤的發(fā)生發(fā)展與體細(xì)胞中累積的各種遺傳學(xué)改變相關(guān)。這些遺傳變異涉及染色體重排和癌基因的激活。原癌基因是正常細(xì)胞中的一些基因，是細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育所必需的。一旦這些基因在表達(dá)時(shí)間、表達(dá)部位、表達(dá)數(shù)量及表達(dá)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)等方面發(fā)生了異常，就可以導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)限增殖并出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化。37三、腫瘤發(fā)生的癌基因理論人類腫瘤的發(fā)生發(fā)展與體細(xì)胞中累積的各視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 兩次或以上突變遺傳型：1次生殖細(xì)胞 2次體細(xì)胞 多發(fā) 雙 早非遺傳型：2次均在體細(xì)胞 單 晚四 、二次突變學(xué)說(shuō) Knudson38視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 四 、二次突變學(xué)說(shuō) Knudson403941404241434244即多步驟致癌（multistep carcinogene