抗菌藥物基礎(chǔ)知識(shí)課件

1、抗菌藥物基礎(chǔ)知識(shí) 抗菌藥物基礎(chǔ)知識(shí)抗生素概述抗生素作用機(jī)制抗菌藥物介紹細(xì)菌耐藥性臨床藥理不良反應(yīng)學(xué)習(xí)目的了解抗菌藥物的主要分類了解抗菌藥物的主要作用機(jī)制了解主要類別抗菌藥物的特點(diǎn)和代表品種了解細(xì)菌主要耐藥機(jī)制了解抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)的基本概念，主要參數(shù)，分類及臨床意義了解抗菌藥物的主要不良反應(yīng)臨床藥理藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)與療效的關(guān)系藥物代謝動(dòng)力學(xué)Pharmacokinetic PK-概念PK定義：在經(jīng)典的藥理學(xué)中的定義是機(jī)體對(duì)藥物的作用（What the body does to the drug），任何藥物在人體內(nèi)的吸收(Absorb)、分布(Distributi

2、on)、代謝(Metabolism)和消除(Elimination)的過程(ADME)以數(shù)學(xué)方程式加以描述，此即為臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)。（簡稱“藥動(dòng)學(xué)”）決定著藥物在血清、體液和組織中濃度的時(shí)間過程，這一過程與藥物的劑量有一定的關(guān)系。藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（Pharmacodynamics PD-概念）PD定義是藥物對(duì)機(jī)體的作用(What the drug does to the body)，研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及作用原理，簡稱“藥效學(xué)”。PD著重于研究劑量與藥理效應(yīng)作用關(guān)系，即藥物對(duì)機(jī)體的生理、生化及病理生理等功能影響。也就是藥物的作用機(jī)制以及藥物濃度與藥物效果、藥物毒性的關(guān)系劑量用法血清濃度感染部位

3、濃度生物效應(yīng)Pharmacokinetics 藥動(dòng)學(xué)Pharmacodynamics 藥效學(xué)抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué) 臨床藥理Antibiotic concentrationTimeArea under the curveCmax抗菌藥物的殺菌主要PK參數(shù)藥動(dòng)學(xué)的重要參數(shù)Tmax藥動(dòng)學(xué)的基本概念藥時(shí)曲線和藥時(shí)曲線下面積（AUC） - 藥時(shí)曲線：反應(yīng)藥物進(jìn)入人體后其濃度隨時(shí)間變遷，該曲線下面積即稱為藥時(shí)曲線下面積峰值血藥濃度（Cmax）/達(dá)峰時(shí)間（Tmax） - Cmax：藥物進(jìn)入人體后所能達(dá)到的最大血藥濃度水平成為峰值血藥濃度，即藥時(shí)曲線最高點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的血藥濃度水平 。 - Tmax：從給藥至達(dá)

4、到峰值血藥濃度的時(shí)間。藥動(dòng)學(xué)的基本概念生物半衰期（t1/2) - 藥物自體內(nèi)消除半量所需時(shí)間為生物半衰期，簡稱半衰期。穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css） - 臨床上多次給藥時(shí)，若以一定時(shí)間間隔、以相同的劑量多次給藥，則在給藥過程中血藥濃度可逐次疊加，直至血藥濃度維持一定水平或在一定水平內(nèi)上下波動(dòng)，該范圍即稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度。生物利用度 - 血管外給藥時(shí)，藥物被吸收進(jìn)入血液的速度和程度抗菌藥物的體內(nèi)過程代謝 - 許多藥物進(jìn)入人體后，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化，這個(gè)過程稱為代謝。肝是進(jìn)行代謝的主要器官 - 部分藥物可在體內(nèi)代謝，代謝物可保持原有抗菌活性，或抗菌活性減弱或消失。 - 抗菌藥物的代謝物可與藥物原形一同經(jīng)腎臟

5、、肝膽系統(tǒng)等排出體外抗菌藥物的體內(nèi)過程排泄 - 抗菌藥物的原形或代謝產(chǎn)物，經(jīng)腎臟、肝膽系統(tǒng)等清除出體內(nèi)的過程稱為排泄。 - 大部分藥物主要經(jīng)腎隨尿液排出體外，如青霉素類和多數(shù)頭孢菌素類、氨基糖甙類 - 部分藥物可經(jīng)肝膽系統(tǒng)排出，如大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、利福平、部分頭孢類（頭孢哌酮、頭孢曲松等） - 口服吸收較差的藥物可隨糞便排出體外 - 部分藥物可分泌至唾液、淚液、支氣管分泌物、乳汁等部位排出藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（Pharmacodynamics，PD）研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及作用原理，簡稱“藥效學(xué)”。劑量用法血清濃度感染部位濃度生物效應(yīng)Pharmacodynamics 藥效學(xué)藥效學(xué)的

6、基本概念抗菌譜抗菌活性抑菌濃度殺菌濃度抗生素后效應(yīng)（PAE）抗菌活性定義：抗菌活性是藥物抑制或殺滅微生物的能力。可用藥敏試驗(yàn)進(jìn)行測定。在不引起毒性的情況下，感染部位的某種抗菌藥物的濃度應(yīng)盡可能得高，從而確保有效殺滅致病菌，此時(shí)也可認(rèn)為致病菌對(duì)該抗菌藥物敏感。通常用抑菌濃度和殺菌濃度來表現(xiàn)。抑菌濃度MIC 最低抑菌濃度，指用肉眼觀測時(shí)能夠抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長的最低抗菌濃度。MIC50 指抑制某種細(xì)菌50%菌株生長的最低抗菌藥物濃度。MIC90指抑制某種細(xì)菌90%菌株生長的最低抗菌藥物濃度。MIC值低，表明某種抗菌藥物的體外抗菌活性相對(duì)較強(qiáng)。Control1 g/ml248163264128256

7、抗生素濃度MIC Determinations-Broth Macrodilution MethodMIC=16g/ml可以檢測MIC的方法 32 16 8 4 2 0.5 0.25 0.12 0.06 對(duì)照 mg/L 32 16 8 4 2 0.5 0.25 0.12 0.06 對(duì)照 mg/L 4mg/L2mg/L1mg/L1mg/L微量稀釋法試管稀釋法瓊脂稀釋法可以檢測MIC的方法E-test殺菌濃度殺菌濃度MBC 最低殺菌濃度，是指抗菌藥物使試驗(yàn)菌最初的活菌總數(shù)減少99.9%或以上所需要的最低抗菌藥物濃度。MBC50 指一批試驗(yàn)菌中，抗菌藥物能將50%受試菌的最初活菌總數(shù)殺滅99.9%或

8、以上所需要的抗菌藥物濃度。MBC90 指一批試驗(yàn)菌中，抗菌藥物能將90%受試菌的最初活菌總數(shù)殺滅99.9%或以上所需要的抗菌藥物濃度?？股睾笮?yīng)抗生素后效應(yīng)（PAE）抗菌藥物作用于細(xì)菌一定時(shí)間停止接觸后，其抑制細(xì)菌生長的作用仍可持續(xù)一段時(shí)間，此時(shí)間（h）即為PAE。氨基糖甙類、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類有較理想的PAE可能的機(jī)制引起細(xì)菌非致死性損傷抗生素后促白細(xì)胞效應(yīng)(pale) 藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)血 藥 濃 度 0 12 24110CmaxCmax/MICAUC/MICMIC TMICSub-MIC PAE（mg/L）時(shí)間（h）抗菌藥物的PK/PD分類根據(jù)PK/PD的特性，可將抗菌藥物分為兩大類

9、：濃度依賴性（Concentration-dependent）抗菌藥物 濃度與殺菌活性正相關(guān)，隨著藥物血藥濃度的增高，殺菌效果增加。主要參數(shù)為AUC0-24/MIC或Cmax/MIC。時(shí)間依賴性（Time-dependent）抗菌藥物 殺菌率在低倍MIC時(shí)即已飽和(通常45MIC)，在此濃度以上殺菌速度及強(qiáng)度不再增加，主要參數(shù)為TMIC%抗菌藥物的PK/PD分類抗菌藥物PK/PD參數(shù)相關(guān)藥物濃度依賴性AUC0-24/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類 甲硝唑、兩性霉素類時(shí)間依賴性 短PAETMIC-內(nèi)酰胺類，大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、碳青霉烯類 長PAEAUC0-24/MIC阿奇霉素、

10、四環(huán)素、萬古霉素、斯沃、氟康唑結(jié)合PK/PD合理使用抗生素時(shí)間依賴性抗生素 關(guān)鍵：優(yōu)化細(xì)菌暴露于藥物的時(shí)間 臨床使用：采用持續(xù)靜脈滴注或1日多次給藥方案，保證一定的血藥濃度維持較長時(shí)間 代表藥物：-內(nèi)酰胺類，紅霉素、克拉霉素、克林霉素濃度依賴性抗生素 關(guān)鍵：增加AUC0-24/MIC 和Cmax/MIC 臨床使用：保證每日給予量，而給藥次數(shù)在藥量足夠時(shí)參考半衰期可能減少 代表藥物：氨基糖苷類、氟喹諾酮影響抗感染治療的因素機(jī)體的免疫狀態(tài)抗菌藥物的選擇正確的給藥方法實(shí)驗(yàn)室存在的誤差誘導(dǎo)性耐藥的出現(xiàn)藥物的選擇作用正確采集標(biāo)本要點(diǎn)回顧抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)有哪些？各參數(shù)的含義？抗菌藥物的藥效學(xué)參數(shù)有哪些？各參數(shù)的含義MIC、MBC、MIC90，PAE抗菌藥物的PK/PD特性分類，代表藥物？臨床如何應(yīng)用PK/PD理論？習(xí) 題 測定某抗生素對(duì)10株大腸埃希菌的MIC如下，MIC50和MIC90分別是？ 菌株號(hào) MIC菌株1 1 （ug/ml）菌株2 1 （ug/m