皮膚病的藥物治療1課件

1、皮膚病的藥物治療1皮膚病的藥物治療1皮膚病治療的一般原則如何達(dá)到正確的診斷，這是正確治療的前提。一、“準(zhǔn)”1、病史2、體檢3、實(shí)驗(yàn)室檢查 皮膚病治療的一般原則如何達(dá)到正確的診斷，這是正確治療的前提。皮膚病的藥物治療1皮膚病的藥物治療1皮膚病的藥物治療1皮膚病的藥物治療1皮膚病的藥物治療1皮膚病的藥物治療1皮膚病的藥物治療1皮膚病的藥物治療1皮膚病的藥物治療1皮膚病的藥物治療1皮膚病的藥物治療1皮膚病的藥物治療1皮膚病的藥物治療1皮膚病的藥物治療1皮膚病的藥物治療1皮膚病的藥物治療1皮膚病的藥物治療1皮膚病的藥物治療1皮膚病的藥物治療1二、“狠”1、狠的前提或先決條件是“準(zhǔn)”。確定了診斷， 明確

2、了主攻方向，就狠狠下藥。2、要抓住主要矛盾，選準(zhǔn)主攻方向。3、要熟悉手中的“武器”，對(duì)所用藥物的性能， 可能產(chǎn)生的毒副反應(yīng)要胸中有數(shù)。4、用藥要少而精，不搞大包圍。5、治療最好能做到“對(duì)因”治療，否則也應(yīng)做到 對(duì)癥治療，并注意治本與治標(biāo)的關(guān)系，可以 按“急則治其標(biāo)，緩則治其本”或“標(biāo)本兼治” 的原則進(jìn)行。二、“狠”皮膚病的藥物治療1皮膚病的藥物治療1皮膚病的藥物治療1三、“穩(wěn)”1、注意鑒別診斷，對(duì)病情復(fù)雜的病例，要多思 考，多分析，從實(shí)際的病情出發(fā)，要想到幾 種可能性，診斷治療中切忌主觀武斷。2、注意對(duì)合并癥，伴發(fā)疾病的治療。3、注意藥物的副作用及不良反應(yīng)。4、治療期間，應(yīng)密切觀察病情變化，以

3、調(diào)整用 藥。三、“穩(wěn)”外用藥治療原則一、皮膚外用藥物的藥理學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)外用藥物療法在皮膚病的治療上起著重要作用皮損局部正確用藥，不僅可減輕患者的自覺癥狀，亦可促使皮損迅速好轉(zhuǎn)，甚至痊愈，反之，可加重病情使用外用藥療法應(yīng)掌握藥物的劑型、作用、用法、注意事項(xiàng)和治療原則外用藥治療原則一、皮膚外用藥物的藥理學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)1、外用藥物的藥理學(xué)作用過程（釋放、吸附、滲透、代謝、吸收）藥物的經(jīng)皮吸收和藥物的經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)2、經(jīng)皮吸收的基本概念 藥物被皮膚吸收的過程稱為藥物的經(jīng)皮吸收。 藥物的經(jīng)皮吸收的過程主要是指藥物通過角質(zhì)層這一屏障的過程。 藥物通過角質(zhì)層是一個(gè)被動(dòng)擴(kuò)散的過程。 除角質(zhì)層外，皮脂腺、汗腺和毛囊是經(jīng)皮吸

4、收的另一個(gè)通道，一些脂溶性藥物可以通過這一通道透入皮膚，但不是經(jīng)皮吸收的主要途徑。 藥物經(jīng)過皮膚吸收進(jìn)入體循環(huán)，達(dá)到靶器官而發(fā)揮藥理作用稱為藥物的經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)。1、外用藥物的藥理學(xué)作用過程3、經(jīng)皮吸收的影響因素（1）角質(zhì)層（年齡、皮損部位、水合程度、 損傷及病變）（2）藥物的理化性質(zhì)和作用方式（藥物的極 性、電解度、藥物濃度、基質(zhì)、經(jīng)皮 吸收促進(jìn)劑、用藥方式）（3）其他（溫度、濕度）3、經(jīng)皮吸收的影響因素4、經(jīng)皮吸收的臨床意義（1）外用藥療法較之內(nèi)用療法有著無可比擬的 優(yōu)越性。（2）有些藥物或因吸收不良或因毒性較大，只 能外用；（3）應(yīng)根據(jù)患者皮損特點(diǎn)選用適當(dāng)?shù)膭┬秃陀?藥方式，提高外用藥的治療效

5、果。4、經(jīng)皮吸收的臨床意義二、外用藥的劑型溶液 成膜劑粉劑 氣霧劑洗劑 凝膠油劑 軟膏霜?jiǎng)┡c乳劑糊膏硬膏二、外用藥的劑型三、常用外用藥物及其作用 皮膚外用藥物按照藥理作用一般可分為清潔劑、消毒防腐劑、保護(hù)劑、抗細(xì)菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑、殺蟲劑、收斂劑、止汗劑、止癢劑、局部麻醉劑、抗炎癥劑、角質(zhì)溶解劑、角質(zhì)促成劑、腐蝕劑、細(xì)胞毒類抗增生劑、防光劑、脫色劑、著色劑、非甾體抗炎劑、皮質(zhì)類固醇激素、皮膚保護(hù)劑等。三、常用外用藥物及其作用四、外用藥物治療原則1、劑型選擇 根據(jù)皮損性質(zhì)、發(fā)病部位和季節(jié)因素等選擇 劑型?，F(xiàn)以常見的皮炎、濕疹類皮膚病為例：（1）急性階段 水粉劑或粉劑或應(yīng)用溶液 濕敷。（2）

6、亞急性階段 糊膏或乳劑。（3）慢性階段 軟膏或酊劑、涂膜劑。四、外用藥物治療原則2、選擇作用藥物 根據(jù)病因、病理變化和自覺 癥狀不同選用各種不同作用的藥物。使用藥物應(yīng)注意：（1）外用藥物濃度，應(yīng)由低到高使用，一般來 說，女性、小兒、老年患者選用低濃度藥 物。（2）藥物久用后可能產(chǎn)生耐藥性，因此，用藥 應(yīng)經(jīng)常變更。（3）用藥過程中如有刺激或過敏反應(yīng)應(yīng)立即停 藥。2、選擇作用藥物 根據(jù)病因、病理變化和自覺外用糖皮質(zhì)激素的合理應(yīng)用 外用糖皮質(zhì)激素是治療皮膚病最有用的藥物之一，目前有很多外用糖皮質(zhì)激素可供選擇，它們在劑型和強(qiáng)度上有較大差異。外用糖皮質(zhì)激素的合理應(yīng)用 外用糖皮質(zhì)激素的藥效強(qiáng)度 藥效強(qiáng)度是

7、選擇外用糖皮質(zhì)激素必須要考慮的因素之一，目前公認(rèn)血管收縮實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)外用糖皮質(zhì)激素藥效強(qiáng)度的金標(biāo)準(zhǔn)。 關(guān)于外用糖皮質(zhì)激素藥效強(qiáng)度的分類，國內(nèi)較常用的為四級(jí)分類法(超強(qiáng)效、強(qiáng)效、中效及弱效），美國普遍用七級(jí)分類().但四級(jí)分類實(shí)用性強(qiáng)，相對(duì)容易掌握。二者對(duì)應(yīng)的關(guān)系是超強(qiáng)效為級(jí)，強(qiáng)效為級(jí)和級(jí)，中效為級(jí)和級(jí)，弱效為級(jí)和級(jí)。外用糖皮質(zhì)激素的藥效強(qiáng)度 藥效強(qiáng)度是選擇外用外用糖皮質(zhì)激素強(qiáng)度分類表藥效強(qiáng)度 藥名 商品名 濃度（%）-超強(qiáng)效 鹵米松 奧能、適確得（sicorten) 0.05 丙酸氯倍他索 特美膚、恩膚霜等 0.05 雙醋二氟拉松 索康 0.05 二丙酸倍他米松 迪安松（力言佳） 0.05強(qiáng)效

8、安西奈德 cyclocort 0.1 哈西奈德 哈樂特 0.1 去羥米松 desoxi,topicort 0.25 氟輕松 lidex,仙乃樂 0.05-0.25 戊酸二氟米松 樂佳美，乃利爽 0.1 丙酸倍氯米松 0.025 中效 糠酸莫米松 艾洛松 0.1 氟輕松 膚輕松 0.025 丙酸倍替米松 克廷膚 0.05 戊酸倍他米松 集美高 0.1 丁酸氫化可的松 尤卓爾 0.1 丁酸氯倍他松 0.05弱效 地奈德 力言卓 0.05 阿氯米松 0.05 地塞米松 0.05 氫化可的松 來可得 1.25- 外用糖皮質(zhì)激素強(qiáng)度分類表藥效強(qiáng)度 不同強(qiáng)度外用糖皮質(zhì)激素的適應(yīng)癥1、外用糖皮質(zhì)激素反應(yīng)不敏

9、感的皮膚病要采用強(qiáng)至超強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素，如慢性濕疹、慢性單純性苔癬、硬化性苔癬、銀屑病和嚴(yán)重手部濕疹等；2、外用糖皮質(zhì)激素敏感或較敏感的皮膚病選用弱效或中效糖皮質(zhì)激素，其中中效適用于特應(yīng)性皮炎、錢幣型濕疹、干性濕疹、硬化性萎縮性苔癬、脂溢性皮炎和淤積性皮炎等；弱效糖皮質(zhì)激素適用于面部皮炎、眼瞼皮炎、尿布皮炎、肛周濕疹。不同強(qiáng)度外用糖皮質(zhì)激素的適應(yīng)癥1、外用糖皮質(zhì)激素反應(yīng)不敏感的劑型與吸收性能 外用糖皮質(zhì)激素理想的劑型基質(zhì)應(yīng)能使藥物有效地滲入表皮和真皮內(nèi)，以便發(fā)揮療效，同時(shí)，又能最大限度地減少藥物吸收到血液循環(huán)盡量減少不良反應(yīng)。 優(yōu)良的基質(zhì)除了要保證藥物的穩(wěn)定性、溶解性和可釋放性，還必須具有水化角

10、質(zhì)層的能力，并能保持藥物效力不減。 外用糖皮質(zhì)激素的劑型不同，藥物的透皮吸收能力也不同，并能影響藥物的作用強(qiáng)度。 軟膏良好的封閉性適合干燥、肥厚和角化的損害；乳膏的潤滑性和吸收性也非常好，易清除，可用于亞急性濕疹和間擦部位；凝膠有收斂性能，適合于有滲出的皮損，也可用于頭皮和有毛發(fā)的部位。劑型與吸收性能 外用糖皮質(zhì)激素理想的劑型基質(zhì)應(yīng)能使用頻率和療程 外用糖皮質(zhì)激素通常推薦每日使用1次或2次。使用次數(shù)過多不會(huì)產(chǎn)生更好的療效，而長期外用糖皮質(zhì)激素會(huì)產(chǎn)生耐受和快速抗藥。超強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素連續(xù)使用不應(yīng)超過3周，如果療程較長，應(yīng)采取逐漸減量再停藥的方法，以防癥狀反彈。 如要繼續(xù)使用糖皮質(zhì)激素至少在停用糖皮

11、質(zhì)激素1周以后，可以反復(fù)采用這種間斷的治療程序，直到癥狀完全緩解。 只要不用于面部、頸部和不采取封包，弱至強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素使用3個(gè)月以內(nèi)，一般很少發(fā)生不良反應(yīng)。使用頻率和療程 外用糖皮質(zhì)激素通常推薦每日使用1次劑 量 外用糖皮質(zhì)激素用在身體某個(gè)部位的準(zhǔn)確劑量可采用指尖單位(FTU)來確定。 FTU是指相當(dāng)于食指第一指節(jié)長度的軟膏用量，1 FTU相當(dāng)于0.5g的軟膏。該方法為患者提供較為精確的外用藥物劑量計(jì)算方法。外用糖皮質(zhì)激素的量太少，療效不佳，而用量太多，以產(chǎn)生不良反應(yīng)，因此應(yīng)精確計(jì)算用量。劑 量 外用糖皮質(zhì)激素用在身體某 依據(jù)指尖單位的軟膏用量-部位 指尖單位 軟膏量（） 1周用量（每日2次

12、）-頭皮 3 1.5 21面+頸部 2.5 1.25 17.5軀干(前或后) 7 3.5 49上肢(單側(cè)） 3 1.5 21手部（單側(cè)） 0.5 0.25 3.5下肢(單側(cè)) 6 3 42 單足 2 1 14- 依據(jù)指尖單位的軟膏用量不 良 反 應(yīng)1、萎縮性改變:皮膚易損傷、皮膚脆性增加、紫癜、星狀假瘢痕、糖皮質(zhì)激素性萎縮、萎縮紋、毛細(xì)血管擴(kuò)張、潰瘍。2、感染:皮膚感染加重、嬰兒臀部肉芽腫、不典型感染和繼發(fā)感染。3、變應(yīng)性不良反應(yīng):接觸性皮炎、光敏感。4、皮膚附屬器改變:色素沉著、色素減退、多毛癥、口周皮炎、痤瘡、玫瑰痤瘡樣皮疹（糖皮質(zhì)激素依賴性皮炎）。5、用于眼周引起眼壓升高、青光眼或白內(nèi)障

13、6、其他:快速耐受、病情反跳、傷口延遲愈合和激活Kaposi 肉瘤。7、系統(tǒng)不良反應(yīng)：局部應(yīng)用強(qiáng)效和超強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素能吸收到體內(nèi)引起系統(tǒng)性不良反應(yīng)，如抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸、青光眼、股骨頭無菌性壞死、高血糖、高血壓等。不 良 反 應(yīng)1、萎縮性改變:皮膚易損傷、皮膚脆性增加外用糖皮質(zhì)激素在婦女特殊時(shí)期的應(yīng)用關(guān)于孕婦的安全性妊娠前3個(gè)月應(yīng)慎用哺乳期的使用建議在哺乳后（且為1天中間隔最長的1次)立即使用。外用糖皮質(zhì)激素在婦女特殊時(shí)期的應(yīng)用關(guān)于孕婦的安全性妊娠前3內(nèi)用藥治療原則抗組胺藥H1受體拮抗劑H2受體拮抗劑內(nèi)用藥治療原則抗組胺藥1、藥理作用 多數(shù)抗組胺藥與組胺均有2胺基團(tuán)（X-CH2-CH2

14、-N）的化學(xué)結(jié)構(gòu)，因而可與組胺競爭性地與效應(yīng)細(xì)胞上的組胺受體相結(jié)合，抑制組胺的產(chǎn)生，而發(fā)揮藥理作用?？菇M胺類藥物的作用是和組胺爭奪或受體，使組胺不能與或受體結(jié)合，從而對(duì)抗了組胺的作用此外，受體拮抗劑尚有抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)、局部麻醉和阿托品樣作用，但較微弱其中如賽庚啶尚有抗羥色胺和抗激肽作用1、藥理作用2、體內(nèi)過程3、適應(yīng)癥（1）由型變態(tài)反應(yīng)引起的皮膚病，如蕁麻疹、血管 性水腫、異位性皮炎等；（2）伴發(fā)疹的變態(tài)反應(yīng)性皮膚病，包括皮炎、濕疹、 藥疹，過敏性皮炎等；（3）瘙癢性皮膚病，如皮膚瘙癢癥、癢疹、神經(jīng)性皮 炎等；（4）亦常用于過敏性鼻炎、支氣管哮喘的治療（5）常與解熱鎮(zhèn)痛藥等配伍成為復(fù)方制劑用

15、于感冒的 治療；（6）利用本類藥物的中樞神經(jīng)抑制作用，可用作鎮(zhèn) 靜、安眠藥。2、體內(nèi)過程4、不良反應(yīng)（1）傳統(tǒng)H1受體拮抗劑可產(chǎn)生中樞抑制作用。（2）患者可出現(xiàn)口干、心率加快等不適，這是由于藥 物的抗膽堿能作用；（3）偶可引起藥疹，吩噻嗪類的異丙嗪可引起光敏性 皮膚??；（4）哌嗪類藥物如安泰樂、去氯羥嗪等有致畸作用；（5）個(gè)別可引起粒細(xì)胞減少及貧血；（6）阿司瞇唑、特非那丁長期應(yīng)用可能有心臟毒性。4、不良反應(yīng)5、藥物相互作用（1）聯(lián)合使用兩種抗組胺藥可增強(qiáng)療效。（2）同時(shí)不應(yīng)服用可引起組胺非免疫釋放的藥 物，如多黏菌素、含阿片制劑、肼苯達(dá)嗪 等。5、藥物相互作用6、抗組胺藥的合理使用（1）單一

16、用藥：常用于輕癥的過敏性疾病，特別是型變態(tài)反應(yīng)為主的疾病。如患者需白天工作，則最好選用新型抗組胺藥；小兒以選用撲爾敏、苯海拉明較為安全。（2）聯(lián)合用藥：為目前常采用的方式。適用于中度以 上的過敏性疾患。但應(yīng)注意聯(lián)合用藥時(shí)最好選擇 結(jié)構(gòu)類型不同的藥物搭配，以增強(qiáng)療效。（3）維持用藥。6、抗組胺藥的合理使用糖皮質(zhì)類固醇激素1、藥理作用 （1）抗炎作用（抑制細(xì)胞膜磷脂中的花生四烯酸經(jīng)環(huán)氧合酶和脂氧合酶的代謝途徑；穩(wěn)定肥大細(xì)胞和溶酶體酶，減少組胺和溶酶體酶的釋放；直接血管收縮；減少炎性組織粘連) （2）免疫抑制作用(抑制巨噬細(xì)胞吞噬和處理抗原；干擾和阻斷淋巴細(xì)胞的識(shí)別；抑制一些炎性因子如IL-1、IL

17、-2及干擾素生成。糖皮質(zhì)類固醇激素2、體內(nèi)過程3、適應(yīng)癥（1）自身免疫性疾?。?）有明確發(fā)病原因的變態(tài)反應(yīng)性皮膚病：過 敏性休克、藥疹、變態(tài)反應(yīng)性接觸性皮炎 等；（3）利用其抗炎癥、抗毒、抗過敏及免疫抑制 作用，可用于一些重癥非感染性的炎癥性 皮膚??；（4）MF的斑塊期或腫瘤期、淋巴瘤等。2、體內(nèi)過程4、不良反應(yīng)（1）長期大量物質(zhì)代謝及水鹽代謝紊亂（2）誘發(fā)及加重感染（3）誘發(fā)及加重胃、十二指腸潰瘍（4）高血壓、骨質(zhì)疏松，傷口愈合遲緩（5）反跳現(xiàn)象5、禁忌癥： 活動(dòng)性潰瘍病，嚴(yán)重高血壓、中等程度以上糖尿病、骨質(zhì)疏松或骨折、活動(dòng)性結(jié)核、腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)、嚴(yán)重精神病和癲癇，抗菌藥物不能控制的細(xì)菌

18、或真菌感染。孕婦慎用。4、不良反應(yīng)6、制劑及用法一般將療程分為階段性短程用藥：治療階段和減量階段長程用藥：首劑量、控制量及維持量三個(gè)階段。6、制劑及用法免疫抑制劑 皮膚科應(yīng)用免疫抑制劑的適應(yīng)癥：1、大量使用皮質(zhì)類固醇激素治療無效的病人；2、使用皮質(zhì)類固醇激素有禁忌癥的病人；3、急性期用皮質(zhì)類固醇激素癥狀緩解后加用免疫抑 制劑可減少激素用量；4、大量應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素后產(chǎn)生不良反應(yīng)而不能繼 續(xù)使用時(shí)，可用免疫抑制劑代替，使激素逐漸減量 或停用；5、某些皮膚病對(duì)常規(guī)治療無效，可試用免疫抑制劑。免疫抑制劑碘化鉀療法1、藥理作用 可以使梅毒或某些深部真菌病的肉芽腫 溶解和吸收。2、適應(yīng)癥 晚期梅毒、胞

19、子絲菌病、放線菌病等。3、不良反應(yīng) 胃腸道不適、流涕、頭痛、咽喉炎，服藥后惡心、嘔吐、食欲不振，燒灼感，皮疹。4、禁忌癥 甲狀腺腫大，活動(dòng)期結(jié)核。5、制劑及用法 10%碘化鉀溶液成人2-3g（20-30ml） /日，兒童每日20-50mg/kg，療程一個(gè)月以 上。一般飯后服用，應(yīng)從小劑量開始服用，如 5ml/次，1日3次，逐漸增加至10ml/次，每日3 次。反應(yīng)較重時(shí)，應(yīng)停藥，多飲水。碘化鉀療法皮膚病的藥物治療1抗真菌藥物的合理使用1、淺部真菌病（1）一般淺部真菌病首選外用抗真菌藥；（2）反復(fù)發(fā)作，需加強(qiáng)用藥，口服三唑類藥 物如氟康唑。（3）有無并發(fā)疾?。喝绾喜⑻悄虿。栝L期 服用皮質(zhì)類固醇激

20、素者，應(yīng)選用較強(qiáng)抗真 菌藥物，且要長期治療。同時(shí)治療基礎(chǔ)性 疾病，如糖尿病等?？拐婢幬锏暮侠硎褂?、深部真菌病（1）正確診斷（2）避免耐藥的產(chǎn)生（3）合并用藥（4）注意藥物不良反應(yīng)2、深部真菌病 皮膚病藥物治療新進(jìn)展皮膚病的藥物治療1皮膚性病學(xué)取得了巨大的進(jìn)展(Great achievement) 1947年第一個(gè)抗組胺藥苯海拉明上市1952年第一個(gè)皮質(zhì)類固醇軟膏上市1960年免疫熒光技術(shù)出現(xiàn)1970年闡明了郎格漢氏細(xì)胞的來源和功能。咪唑類抗真菌藥問世。PUVA治療銀屑病1980年維A酸類制劑用于臨床。1981年世界上首例愛滋病病例。PCR技術(shù)用于臨床研究1990年新一代激光技術(shù)產(chǎn)生了，脈沖

21、激光和染料激光問世。對(duì)遺傳性皮膚病進(jìn)行基因突變研究。基因治療始動(dòng)。2000年后需要從基因角度來認(rèn)識(shí)疾病。皮膚性病學(xué)取得了巨大的進(jìn)展(Great achieveme維甲酸類藥物及其皮膚科應(yīng)用進(jìn)展維甲酸（Retinoic Acid RA）是一組視黃醇，即維生素A的衍生物，包括天然和合成兩大類，后者具有特殊的生物學(xué)活性。 最初發(fā)現(xiàn)用于治療白血病，近20余年，越來越廣泛地應(yīng)用于各類角化性皮膚病等其它皮膚病的治療，為許多難治性皮膚病提供了新的治療途徑。維甲酸類藥物及其皮膚科應(yīng)用進(jìn)展維甲酸（Retinoic A維甲酸類化合物分類第一代 非芳香族維甲酸 1、全反式維甲酸（ATRA） 2、13順維甲酸或異維A

22、酸 （13-cisRA) 3、9順維甲酸 (9-cisRA)第二代 單芳香族維甲酸 1、依曲替酯或阿維A酯（tigason） 2、依曲替酸或阿維A（ncotigason）第三代 多芳香族維甲酸1、芳維甲酸已脂或阿羅神（aroshen）2、阿達(dá)帕林（Adapelene)3、他扎羅汀或倍扎羅?。˙exarotene，LGD1069, Targretin)4、Arotinoid或Ro-15-0778維甲酸類化合物分類第一代 非芳香族維甲酸維甲酸受體維甲酸受體（retinoic acid receptor RAR）維甲酸類受體（retinoic X receptor RXR）表皮全層表達(dá)RXR- RX

23、R- RAR- RAR- 其中RXR水平比RAR高5倍成纖維細(xì)胞的表達(dá)類似表皮細(xì)胞毛囊和皮脂腺細(xì)胞均主要表達(dá) RAR- 和 RXR- 維甲酸受體維甲酸受體（retinoic acid recep維甲酸的主要藥理作用調(diào)節(jié)表皮細(xì)胞增殖、分化抗增生、抗腫瘤作用調(diào) 節(jié) 免 疫抑制皮脂分泌抗炎作用其它作用維甲酸的主要藥理作用調(diào)節(jié)表皮細(xì)胞增殖、分化各種維甲酸的治療指數(shù)比較維甲酸 高VitA（mg/kg） 抗乳頭瘤作用（mg/kg） 治療指數(shù)-全反式維甲酸 80 400 80/400=0.2-13-順維甲酸 400 800 400/800=0.5-阿維A酯 50 25 50/25=2.0-阿維A 100 5

24、0 100/50=2.0-莫維A胺 100 50 100/50=2.0-芳香維甲酸已酯 0.1 0.05 0.1/0.05=2.0-各種維甲酸的治療指數(shù)比較維甲酸 高VitA（mg/k三代維甲酸比較一般療效：依曲替酯13順維甲酸全反式維甲酸 抗乳頭瘤作用：芳香甲乙酸依曲替酯全反式維甲酸13順維甲酸 副作用：13順維甲酸全反式維甲酸依曲替酯芳香甲乙酸三代維甲酸比較一般療效：主要臨床應(yīng)用進(jìn)展銀屑病角化性皮膚?。~鱗病，毛囊角化病，汗管角化 癥，毛發(fā)紅糠疹）痤瘡腫瘤與癌前病變?nèi)展庑云つw病與美容治療其它疾病： 瘢痕疙瘩，硬皮病，光澤苔癬，DLE，SCLE，扁平苔癬，皮膚淀粉樣變，酒渣鼻，掌跖膿皰病，扁

25、平疣等皮膚病。主要臨床應(yīng)用進(jìn)展銀屑病皮膚病的藥物治療1皮膚病的藥物治療1皮膚病的藥物治療1日光性皮膚病及美容治療維甲酸是強(qiáng)有力的細(xì)胞增殖、分化、基因表達(dá)的生物調(diào)節(jié)劑，對(duì)表皮、真皮的老化性損傷有較長遠(yuǎn)的影響，具有抗氧化、脫色、溶解角質(zhì)作用，主要用于皮膚老化和皮膚日光性老化，對(duì)雀斑、黃褐斑也有一定療效。日光性皮膚病及美容治療維甲酸是強(qiáng)有力的細(xì)胞增殖、分化、基因表長期應(yīng)用全反式維甲酸霜能使光老化皮膚的臨床癥狀和病理變化發(fā)生改變，修復(fù)許多結(jié)構(gòu)改變和紊亂，使原有損害好轉(zhuǎn)或消退，并可預(yù)防老化。 有人報(bào)告外用全反式維甲酸（0.025%0.05%）3個(gè)月以上可使皮膚細(xì)小皺紋明顯減少，顏面斑狀色沉消退，雀斑減輕

26、，黃褐斑消退，皮膚粗糙度降低。 組織學(xué)上見表皮顆粒層增厚，黑素減少，細(xì)胞及細(xì)胞周圍某些結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。故主張0.025%0.05%全反式維甲酸配成晚霜或潤膚霜使用，可防治皮膚老化，使皮膚變?nèi)崮?，達(dá)到美容效果。長期應(yīng)用全反式維甲酸霜能使光老化皮膚的臨床癥狀和病理變化發(fā)生維甲酸的副作用及注意事項(xiàng)皮膚、黏膜、甲、毛發(fā)的影響皮膚干燥：面部紅斑、掌跖脫屑、皮膚萎縮、光敏 感、皮膚脆性增加、瘙癢、感覺異常等。黏膜干燥：口干、鼻干、唇炎、口角炎、鼻出血、鼻 炎及結(jié)膜炎等。甲改變：甲剝離、甲營養(yǎng)不良、甲溝炎等。毛改變：毛囊炎、毛發(fā)脫落。維甲酸的副作用及注意事項(xiàng)皮膚、黏膜、甲、毛發(fā)的影響致畸性： 致畸主要發(fā)生在懷

27、孕前3個(gè)月內(nèi)的服藥者，主要表現(xiàn)為脊椎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及內(nèi)臟畸形，發(fā)生率約占25%，胚胎毒性主要出現(xiàn)流產(chǎn)和死胎。避免措施： 孕婦禁用，以防致畸。 應(yīng)用維甲酸類的婦女，應(yīng)在用藥前12月至停藥后36個(gè)月內(nèi)采取避孕措施。如用阿維A，則應(yīng)在治療前4周，治療期間及停藥2年內(nèi)，嚴(yán)格避孕。 哺乳期禁用或慎用：有研究證實(shí)應(yīng)用維甲酸后，乳液中存在相當(dāng)于1.5%的原藥力。致畸性：肝臟：長期用藥可有肝功能異常，堿性磷酸酶、轉(zhuǎn)氨酶一過性升高，發(fā)生率在1428%之間，程度多為輕中度異常，停藥可恢復(fù)，一般無持續(xù)毒性，但也有報(bào)告引起脂肪肝的。依曲替酯對(duì)肝臟有不一致的毒性，它通過門脈吸收，膽道代謝為葡萄糖-視黃苷酸，隨膽汁排泄，

28、它主要存在于肝脂肪及其它部位脂肪組織中。 處理對(duì)策： 用藥1月后查肝功，以后每3月復(fù)查一次，如發(fā)現(xiàn)異常值超過正常2倍以上，且持續(xù)存在（1周）則應(yīng)停藥。治療期間忌酒，低脂飲食，必要時(shí)服藥。肝臟：肌肉骨骺影響： 長期用藥可引起骨肥大，骨膜、韌帶及肌腱鈣化，兒童會(huì)出現(xiàn)骨骺提前閉鎖，骨生長延遲，骨質(zhì)疏松等，出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛、肌痛、關(guān)節(jié)炎及肌張力增高等。 處理對(duì)策： 7歲以下兒童盡量避免使用，長期用藥應(yīng)每612月定期進(jìn)行X線檢查，主要查脊柱及長骨改變，注意骨骼、身高及生長率的變化。肌肉骨骺影響：中樞神經(jīng)系統(tǒng)： 可引起頭痛、頭昏、抑郁癥，出現(xiàn)強(qiáng)直，步態(tài)不穩(wěn)及假腦瘤改變。其它副作用：眼睛：眼痛、畏光、視力障礙、流

29、淚、 白內(nèi)障、 夜視力下降等。消化道：惡心、腹痛、便秘、腹瀉、里急后重、 胰腺炎、消化不良等。全身情況：頭痛、疲乏無力、發(fā)熱、肌無力、食 欲增加、性欲減退等。實(shí)驗(yàn)室改變：尿酸、BUN、血象異常。 一般來說不良反應(yīng)與藥物用量相關(guān)，除骨骼系統(tǒng)影響為不可逆反應(yīng)外，其余不良反應(yīng)均可在停藥后消失或恢復(fù)正常。中樞神經(jīng)系統(tǒng)：維A酸代謝阻斷劑維A酸（RA）在調(diào)節(jié)基因表達(dá)、細(xì)胞分化和增值等方面發(fā)揮著效應(yīng)。RA類藥物已應(yīng)用于角化異常皮膚病、光老化性皮膚病及多種腫瘤的治療。但此類藥物存在的不良反應(yīng)，如致畸性、高血脂、RA類皮炎等受到限制。RA代謝阻斷劑(RAMBA)：可以暫時(shí)升高組織中的RA水平，在局部產(chǎn)生RA類藥

30、物效應(yīng)，在保證療效的同時(shí)，較好地解決RA類藥物的不良反應(yīng)。維A酸代謝阻斷劑維A酸（RA）在調(diào)節(jié)基因表達(dá)、細(xì)胞分化和增值維A酸代謝阻斷劑的阻斷途徑維A酸的體內(nèi)代謝： 視黃醇視黃醛RA細(xì)胞色素P450-依賴酶(CYP)分解 4-OH-RA 氧化還原酶氧化 4-oxo-RA RAMBA CYP轉(zhuǎn)化 延緩RA的血清清除率，提高細(xì)胞內(nèi)RA 濃度（RA在組織中水平的調(diào)節(jié)可以 限制全身毒性) 代謝終產(chǎn)物維A酸代謝阻斷劑的阻斷途徑維A酸的體內(nèi)代謝：維A酸代謝阻斷劑早期RAMBA克霉唑和酮康唑等無特異性抑制CYP26的作用。利羅唑（liarozole）為代表的細(xì)胞色素P450抑制劑，已成為評(píng)價(jià)RAMBA的標(biāo)準(zhǔn)。

31、利羅唑是一種咪唑類的衍生物，它沒有第一代RAMBA的抗真菌作用，但能特異性地抑制CYP26，增強(qiáng)內(nèi)源性ATRA水平，降低血漿ATRA的清除率。利羅唑以競爭方式抑制表皮CYP26和睪丸微粒體中的CYP17以及抑制一些其他的細(xì)胞色素P450依賴的甾類生物合成反應(yīng)。利羅唑主要用于治療角化過渡性疾病和腫瘤。維A酸代謝阻斷劑早期RAMBA克霉唑和酮康唑等無特異性抑制C維A酸代謝阻斷劑新合成的二種苯并噻唑胺： 他拉羅唑（talarozole）:利羅唑的衍生物, 它的效力是利羅唑的750倍之多。它可劑量依賴性、高度選擇性抑制CYP26. R116010（他拉羅唑的二甲氨基衍生物) 為第二代的RA代謝阻斷劑，

32、不僅可以抑制RA在腫瘤細(xì)胞中的代謝，與RA結(jié)合后還可以增強(qiáng)RA介導(dǎo)的抗增殖活性。 特點(diǎn)：選擇性強(qiáng)，藥效高。維A酸代謝阻斷劑新合成的二種苯并噻唑胺：維A酸代謝阻斷劑在皮膚科的應(yīng)用1、銀屑?。篟AMBA增加細(xì)胞內(nèi)內(nèi)源性RA的水平，使上皮細(xì)胞正常增生和分化，因此，可治療銀屑病。利羅唑在降低銀屑病嚴(yán)重評(píng)分方面的效力與阿維A相似，其最低有效劑量為75mg/次，bid，這一劑量作為治療掌跖膿皰病的推薦劑量?？诜_唑的不良反應(yīng)輕微，主要為瘙癢癥、唇炎、干燥癥及高血脂癥。他拉羅唑比利羅唑更具有選擇性和有效性，可以更小的劑量治療斑塊狀銀屑病。6例斑塊狀銀屑病患者口服他拉羅唑1mg次日，治療8周，斑塊嚴(yán)重性降低

33、了34%。推測延長治療周期和加大劑量可能會(huì)增加他拉羅唑的療效。該藥不良反應(yīng)程度均較輕，且耐受性較好。2、魚鱗病:利羅唑是目前唯一被美國食品藥品管理局和歐委會(huì)批準(zhǔn)的RAMBA類藥物，用于治療先天性魚鱗病。比較利羅唑（75mg/次，2次/日)與阿維A（35mg /日)治療魚鱗病12周的臨床試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在治療前利羅唑治療組的病情較阿維A組重，但療效更明顯，同時(shí)不良反應(yīng)也更少且程度輕，主要為口唇干燥及皮膚病癥。研究證明：利羅唑乳膏可以作為治療遺傳性魚鱗病的藥物。維A酸代謝阻斷劑在皮膚科的應(yīng)用1、銀屑?。篟AMBA增加細(xì)胞3、痤瘡：他拉羅唑因?yàn)镽A作用于表皮和皮脂腺細(xì)胞生長和分化的調(diào)節(jié)及抗炎作用，對(duì)皮

34、脂分泌/產(chǎn)生過盛的痤瘡也有治療作用。一項(xiàng)研究：17例嚴(yán)重痤瘡口服他拉羅唑1mg /日，連續(xù)12周后炎性皮損評(píng)分下降77.4%，非炎性皮損下降58,3%，全部皮損下降76%。治療結(jié)束后4周，皮損仍在好轉(zhuǎn)，證明藥效持續(xù)發(fā)揮。實(shí)驗(yàn)過程中不良反應(yīng)偶發(fā)且程度輕，患者能較好的耐受。4、其他皮膚?。焊鶕?jù)RAMBA的藥理和藥代動(dòng)力學(xué)，RAMBA同樣可用于治療對(duì)RA類藥物有積極反應(yīng)的其他皮膚病，如慢性手部(增生性）濕疹、光老化、年齡相關(guān)性色素沉著和光化性角化病等。研究表明，RAMBA可作為新型抗癌劑用于治療不同類型的腫瘤。結(jié)語：RAMBA作為近年來發(fā)展的藥物，具有比RA類藥物更高的患者依從性，雖然仍有干燥、瘙癢

35、和唇炎等皮膚方面的不良反應(yīng)，但程度明顯減輕，發(fā)生率也下降。3、痤瘡：他拉羅唑因?yàn)镽A作用于表皮和皮脂腺細(xì)胞生長和分化的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑他克莫司吡美莫司鈣調(diào)磷酸酶抑制劑他克莫司普特彼(Protopic)大環(huán)內(nèi)酯類免疫調(diào)節(jié)劑 - 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑: 普特彼（他克莫司）第一個(gè)非激素治療特應(yīng)性皮炎的外用免疫調(diào)節(jié)劑 (Topical ImmunoModulator，簡稱TIM)普特彼(Protopic)大環(huán)內(nèi)酯類免疫調(diào)節(jié)劑 - 普特彼命名中文商品名普特彼英文商品名Protopic化學(xué)通用名他克莫司(Tacrolimus)藤澤公司研究名 FK506他克莫司于1984年由藤澤藥品有限公司的研究人員發(fā)現(xiàn)。另外

36、，普樂可復(fù)(口服/注射劑)廣泛應(yīng)用于器官移植領(lǐng)域抗排斥治療普特彼命名中文商品名普特彼他克莫司化學(xué)分子機(jī)構(gòu)他克莫司分子量=822道爾頓，屬大環(huán)內(nèi)酯類化合物他克莫司化學(xué)分子機(jī)構(gòu)他克莫司分子量=822道爾頓，屬大環(huán)內(nèi)酯普特彼的作用機(jī)制T細(xì)胞他克莫司與FK-結(jié)合蛋白12(FKBP-12)結(jié)合形成復(fù)合物，通過阻斷鈣調(diào)磷酸酶/NFAT信號(hào)通路抑制T細(xì)胞的活化，從而抑制一系列細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如：IL-2, 3, 4, 5, GM-CSF, TNF-和INF-等，恢復(fù)Th1/Th2平衡普特彼的作用機(jī)制T細(xì)胞他克莫司與FK-結(jié)合蛋白12(普特彼作用機(jī)制Calmodulin:鈣調(diào)素Calcineurin:鈣調(diào)磷酸

37、酶NF-AT:活化T細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子普特彼作用機(jī)制Calmodulin:鈣調(diào)素普特彼作用機(jī)制FKBP-12:他克莫司結(jié)合蛋白-12他克莫司FKBP-12-鈣調(diào)素-鈣調(diào)磷酸酶復(fù)合物：他克莫司通過阻斷鈣調(diào)磷酸酶/NFAT信號(hào)通路來抑制T細(xì)胞活化普特彼作用機(jī)制FKBP-12:他克莫司結(jié)合蛋白-12普特彼的作用機(jī)制-其它免疫相關(guān)的細(xì)胞對(duì)表皮抗原遞呈細(xì)胞（朗罕氏細(xì)胞和IDECs）下調(diào)FcRI和MHC I/II類分子表達(dá)降低表皮樹枝狀細(xì)胞刺激活性對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞降低細(xì)胞增殖和生存能力抑制IL-3、IL-8和GM-CSF的產(chǎn)生對(duì)嗜堿性粒細(xì)胞/肥大細(xì)胞抑制細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的釋放普特彼的作用機(jī)制-其它免疫相關(guān)的細(xì)

38、胞對(duì)表皮抗原遞呈細(xì)胞（他克莫司在AD中還有哪些潛在的作用?由于他克莫司可通過細(xì)胞因子調(diào)控AMP的產(chǎn)生， 從而減少金黃色葡萄球菌的定植。減少細(xì)菌定植可降低對(duì)超抗原的超敏反應(yīng)。 他克莫司在AD中還有哪些潛在的作用?由于他克莫司可通過細(xì)胞因臨床研究結(jié)果他克莫司吸收極少，即使是大面積使用隨著皮膚的愈合，他克莫司血藥濃度進(jìn)一步下降無系統(tǒng)蓄積可檢測到的血藥濃度是一過性的; 與不良反應(yīng)無關(guān)臨床研究結(jié)果他克莫司吸收極少，即使是大面積使用對(duì)AD皮膚的影響外用皮質(zhì)類固醇 vs.普特彼單一治療正常皮膚長期皮質(zhì)類固醇治療長期普特彼治療C = 膠原蛋白; D = 真皮; E = 表皮; F = 成纖維細(xì)胞Kyllnen

39、 et al. Br J Dermatol 2004EDCF對(duì)AD皮膚的影響外用皮質(zhì)類固醇 vs.普特彼單一治療正常普特彼治療后的皮膚改變基線治療6個(gè)月后Reitamo et al. Arch Dermatol 2000普特彼治療后的皮膚改變基線治療6個(gè)月后Reitamo et0.1%普特彼軟膏治療前治療12周Reprinted from J Am Acad Dermatol 2001;44(Suppl1) with permission from Mosby, Inc.0.1%普特彼軟膏治療前治療12周Reprinted fr0.03%普特彼軟膏治療前治療12周0.03%普特彼軟膏治療前治療

40、12周普特彼有效逆轉(zhuǎn)外用糖皮質(zhì)激素引起的皮膚萎縮長期使用外用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致皮膚萎縮轉(zhuǎn)換為普特彼治療12個(gè)月，萎縮的皮膚逐漸恢復(fù)正常普特彼有效逆轉(zhuǎn)外用糖皮質(zhì)激素引起的皮膚萎縮長期使用外用糖0.03%普特彼軟膏0.03%普特彼軟膏0.03%普特彼治療前后比較治療前治療1 周0.03%普特彼治療前后比較治療前治療1 周0.1%普特彼間歇性長期治療前后比較治療前治療18個(gè)月0.1%普特彼間歇性長期治療前后比較治療前治療18個(gè)月0.1%*普特彼長期間歇性治療前后比較0.1%*普特彼長期間歇性治療前后比較皮膚燒灼感發(fā)生率1 綜合12周雙盲研究- 成人 / 兒童聯(lián)合分析患者發(fā)生率（% ）皮膚燒灼感發(fā)生率1

41、綜合12周雙盲研究- 成人 / 兒童聯(lián)適應(yīng)癥和禁忌癥普特彼適應(yīng)癥2歲兒童和成人0.1%普特彼 ：對(duì)常規(guī)治療反應(yīng)較差或不能耐受的成人中至重度特應(yīng)性皮炎、面部脂溢性皮炎或激素依賴型皮炎的治療。0.03%普特彼 ：可用于對(duì)常規(guī)治療反應(yīng)較差或不能耐受的兒童中至重度特應(yīng)性皮炎、面部脂溢性皮炎或激素依賴型皮炎的治療。普特彼禁忌癥對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類、他克莫司或任何賦形劑成份過敏者。適應(yīng)癥和禁忌癥普特彼適應(yīng)癥 生物制劑治療中-重度銀屑病 生物制劑治療中-重度銀屑病銀屑病發(fā)病率 銀屑病是一個(gè)慢性皮膚病，發(fā)病患者約占世界人口的2.5%以上。 （歐美國家1%-2%，我國相對(duì)較低：0.123%）。由于中國人口基數(shù)較大，故銀

42、屑病患者絕對(duì)數(shù)較多，且正在逐年增加。 銀屑病發(fā)病率嚴(yán)重程度程度分類(10分規(guī)則) 體表受累面積(BSA)10%（10個(gè)手掌面積)或銀屑病面積與嚴(yán)重程度指數(shù)(PASI) 10 或 皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(DLQI) 10為重度銀屑病 BAS銀屑病治療原則正規(guī)安全個(gè)體化銀屑病治療原則正規(guī)各型銀屑病治療方案輕度銀屑病外用藥治療為主，可考慮光療，必要時(shí)內(nèi)用藥治療，但必須考慮可能的藥物不良反應(yīng)。中重度銀屑病紫外線、光化學(xué)療法、MTX、環(huán)孢素、維A酸類、生物制劑、聯(lián)合治療。膿皰性銀屑病維A酸類、MTX、環(huán)孢素、光療法、光化學(xué)療法、生物制劑、支持療法、聯(lián)合療法。紅皮病型銀屑病維A酸類、MTX、環(huán)孢素、生物制劑、

43、支持療法、聯(lián)合療法。關(guān)節(jié)病性銀屑病非甾體類抗炎藥、MTX、來氟米特、環(huán)孢素、硫唑嘌呤、柳氮磺胺吡啶、生物制劑、支持治療、聯(lián)合治療。各型銀屑病治療方案輕度銀屑病外用藥治療為主，可考慮光療，生 物 制 劑定義：來源：細(xì)菌、酵母、昆蟲、植物和哺乳動(dòng)物細(xì)胞等表達(dá)系統(tǒng)的特征細(xì)胞產(chǎn)物制備：細(xì)胞培養(yǎng)，或重組DNA技術(shù)，或轉(zhuǎn)基因技術(shù)用途：預(yù)防、診斷和治療分類：多肽類、蛋白類、核酸類等生 物 制 劑定義：細(xì)胞因子概念 由機(jī)體各種細(xì)胞合成分泌的具有多種生理活性和參與病理反應(yīng)的小分子可溶性蛋白質(zhì)。細(xì)胞因子概念 由機(jī)體各種細(xì)胞合成分泌的具有多分類和名稱1 淋巴因子: IL-2、3、4、5、6、9、10、 11、12、

44、13、 TNF-、IFN2 單核因子:IL-1 、8、TNF-、 IFN-分類和名稱1 淋巴因子: IL-2、3、4、5、6、9、10細(xì)胞因子的功能分類白細(xì)胞介素(interleukin, IL)干擾素(Interferon, IFN)集落刺激因子(colony stimulating factor, CSF)腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor,TNF)生長因子(Growth factor, GF)趨化因子(chemokine CK)細(xì)胞因子的功能分類白細(xì)胞介素(interleukin, IL細(xì)胞因子的作用特點(diǎn)1 發(fā)揮效應(yīng)具有非特異性，無抗原特異性和MHC (major

45、histocompatibility complex) 限制性2 通過與其受體結(jié)合而發(fā)揮效應(yīng)，量微而作用強(qiáng)3 發(fā)揮效應(yīng)的多效性4 發(fā)揮效應(yīng)的重疊性5發(fā)揮效應(yīng)的拮抗性、協(xié)同性、增強(qiáng)性和網(wǎng)絡(luò)性6具有雙重作用： （1）有利：免疫調(diào)節(jié)、促進(jìn)造血、抗感染，抗腫瘤 （2）有害：炎癥、休克、發(fā)熱、自身免疫病、腫瘤細(xì)胞因子的作用特點(diǎn)1 發(fā)揮效應(yīng)具有非特異性，無抗原特異性和M腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor,TNF)可以直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的細(xì)胞因子。分類：TNF ：活化的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生 亦稱惡液質(zhì)素TNF：活化的T細(xì)胞產(chǎn)生，亦稱淋巴毒素。兩種TNF的分子量為51kD， 結(jié)構(gòu)為同源三聚

46、體，具有相同的結(jié)合受體和生物學(xué)活性腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor,TNF的生物學(xué)活性 1 殺瘤、抑瘤作用（1）直接殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞（2）激活NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，間接發(fā)揮作用（3）損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血栓的形成，阻斷腫瘤組織的血流供應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤出血壞死 2 免疫調(diào)節(jié)作用 （1）刺激靶細(xì)胞合成分泌細(xì)胞因子，如IL-1、IL- 6、IL-8等 （2）增強(qiáng)T、B細(xì)胞對(duì)抗原和有絲分裂原的增殖反應(yīng) （3）增強(qiáng)Tc細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的殺傷活性TNF的生物學(xué)活性 1 殺瘤、抑瘤作用TNF的生物學(xué)活性3 促進(jìn)炎癥反應(yīng)（1）誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間粘附分子1（ICAM-1)（2）分泌IL

47、-1、 IL-8等炎癥分子和趨化因子（3）增強(qiáng)中性粒細(xì)胞和單核吞噬細(xì)胞的吞噬功能4 抗病毒作用（1）類似于IFN的作用（2）直接殺傷病毒感染細(xì)胞TNF的生物學(xué)活性3 促進(jìn)炎癥反應(yīng)TNF的生物學(xué)活性5 致熱作用 內(nèi)熱性熱源質(zhì) (1)直接作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞（2）刺激巨噬細(xì)胞釋放IL-16 引發(fā)惡液質(zhì) 由TNF引起，能夠促進(jìn)蛋白脂肪消耗、分解，引起代謝紊亂 表現(xiàn)為厭食、惡心、消瘦、衰弱和貧血TNF的生物學(xué)活性5 致熱作用 內(nèi)熱性熱源質(zhì)TNF和TNF受體TNF受體（TNFR） ： 跨膜受體： I型（55KD） II型（75KD）可溶性受體： 人TNF-和TNFR的親和力較高兩型TNFR的膜外區(qū)均

48、可脫落 保留結(jié)合TNF-的活性TNF和TNF受體TNF受體（TNFR） ：兩型TNFR的膜腫瘤壞死因子是一種在炎癥性和自身免疫性疾病中具有重要意義的細(xì)胞因子TNF-自身反應(yīng)性炎癥小關(guān)節(jié)類風(fēng)關(guān)脊柱關(guān)節(jié)強(qiáng)直性脊柱炎皮膚銀屑病腫瘤壞死因子是一種在炎癥性和自身免疫性疾病中具有重要意義的細(xì)腫瘤壞死因子對(duì)各種細(xì)胞的影響Goffe B, Cather JC. Etanercept: An overview. J Am Acad Dermatol. 2003;49(2 Suppl):S105-11. 腫瘤壞死因子對(duì)各種細(xì)胞的影響Goffe B, Cather 頭皮、四肢伸側(cè)；尤其是肘、膝和骶尾部；多對(duì)稱發(fā)生。

49、頭皮、四肢伸側(cè)；尤其是肘、膝和骶尾部；皮膚病的藥物治療1TNF在銀屑病中的角色 TNF是引起多種破壞效應(yīng)的炎癥前介質(zhì) 在銀屑病患者體內(nèi)， TNF水平顯著升高，耗盡了天然的可溶性TNF受體 TNF與細(xì)胞表面的受體結(jié)合，引發(fā)炎癥過程TNF在銀屑病中的角色皮膚病的藥物治療1治療銀屑病的生物制劑 1、 Adalimumab Adalimumab是人IgG單克隆抗體，其靶位點(diǎn)是TNF-，目前認(rèn)為其在銀屑病發(fā)病機(jī)理中發(fā)揮重要作用。盡管US FDA批準(zhǔn)它用于治療銀屑病，初步研究已經(jīng)顯示出該治療的希望。2、Efalizumab Efalizumab是抗CD11a抗體，它結(jié)合在白細(xì)胞功能伴隨抗原的亞單位，而抑制

50、T細(xì)胞活性。3、英夫利昔單抗（Infliximab） 英夫利昔單抗（Infliximab）與Adalimumab類似，也是一個(gè)靶位點(diǎn)是TNF-的單克隆抗體，是最近FDA批準(zhǔn)的用于治療銀屑病的藥物。4、依那西普（Etanercept） 依那西普(Etanercept)是一個(gè)包含有TNF受體與IgG抗體Fc段結(jié)合的融合蛋白。5、Alefacept Alefacept是抗CD2抗體與人IgG和白細(xì)胞功能伴隨抗原3型結(jié)合的融合蛋白。 治療銀屑病的生物制劑 1、 Adalimumab依那西普（Etanercept）商品名：益賽普通用名：注射用重組人型TNF-受體抗體融合蛋白。該藥1988年經(jīng)美國FDA批

51、準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；2002年批準(zhǔn)用于治療銀屑病性關(guān)節(jié)炎；2004年批準(zhǔn)用于治療尋常型銀屑病。益賽普是中國唯一經(jīng)食品藥品監(jiān)督局批準(zhǔn)用于治療銀屑病的生物制劑。依那西普（Etanercept）商品名：益賽普益賽普結(jié)構(gòu)II型TNF受體（75KD）人IgG的Fc片斷益賽普結(jié)構(gòu)II型TNF受體（75KD）人IgG的Fc片斷益賽普全人源的融合蛋白 Bind to TNFTNFRTNFRTNFRHCH2CH2CH3CH3CH2HTNF受體(P75)的細(xì)胞外區(qū)人 IgG1 的Fc 段益賽普全人源的融合蛋白TNFRTNFRTNFRHCCCCC益賽普抑制TNF水平過高表達(dá)100%人源可溶性TNF受體-抗體融合

52、蛋白 模擬天然的可溶性TNF受體，與TNF結(jié)合，阻斷免疫細(xì)胞的信號(hào)傳遞，從而抑制TNF活性，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)過程，起到治療銀屑病作用益賽普抑制TNF水平過高表達(dá)100%人源可溶性TNF受體-TNF拮抗劑比較品種益賽普EtanerceptRemicadeInfliximabHumiraAdalimumab來源受體-抗體融合蛋白（特殊人源化抗體）嵌合單克隆體，昔單體（人-鼠）人源化抗體、人免疫球蛋白G1、抗TNF-單克隆抗體分子量150000 Daltons149100 Daltons 148000 DaltonsFDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥強(qiáng)直性脊柱炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、斑塊性銀屑病強(qiáng)直性脊柱炎、克隆

53、氏病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、難治性潰瘍性結(jié)腸炎銀屑病關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎TNF拮抗劑比較品種益賽普RemicadeHumira來源受益賽普結(jié)構(gòu)和特點(diǎn)特異性地結(jié)合腫瘤壞死因子 唯一上市的TNF可溶性受體 重組DNA技術(shù)生產(chǎn)的重組融合蛋白，完全的人體蛋白，有效減少中和抗體的產(chǎn)生 低免疫原性，不引起補(bǔ)體誘導(dǎo)的細(xì)胞溶解 血清濃度穩(wěn)定，半衰期長 和MTX相互不影響各自的藥動(dòng)學(xué)益賽普結(jié)構(gòu)和特點(diǎn)特異性地結(jié)合腫瘤壞死因子藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)益賽普Enbrel吸收速率常數(shù)Ka0.027 0.009 h-1消除速率常數(shù)K0.009400.0005 h-1吸收半衰期T1/2Ka24 3 h消除半衰期T1/2K74

54、4 h102 30表管分布容積VC/F10.9 1.6 L10.41清除率CL102.8 10.4 ml/h160 80達(dá)峰時(shí)間Tmax53 6 h69 34峰濃度Cmax3055 185 ng/ml1.1 0.6mg/ml藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)益賽普Enbrel吸收速率常數(shù)Ka0.027藥代動(dòng)力學(xué)11名RA患者；25mg/次，每周2次，連續(xù)給藥6周藥代動(dòng)力學(xué)11名RA患者；25mg/次，每周2次，連續(xù)給藥6特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)兒童（4-17歲，0.4mg/kg）：血清濃度曲線特性與成年患者相似 老人：年齡在65 至87 歲病人的清除率及數(shù)量，與年齡低于65 歲的病人相近。 肝腎功能損害者：15例腎功

55、衰，9例肝衰，藥代動(dòng)力學(xué)無改變特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)兒童（4-17歲，0.4mg/kg）：和其他藥物聯(lián)合使用和甲氨喋呤聯(lián)合使用：不會(huì)改變益賽普的藥代動(dòng)力學(xué)沒有理由認(rèn)為常用RA治療藥物影響益賽普與糖皮質(zhì)激素類 、水楊酸類及非類固醇類抗炎藥、麻醉劑不具相互作用。 和其他藥物聯(lián)合使用和甲氨喋呤聯(lián)合使用：益賽普的代謝和TNF結(jié)合后形成復(fù)合物復(fù)合物通過多肽和氨基酸途徑代謝氨基酸可以被再利用或經(jīng)膽汁、尿液清除益賽普的代謝和TNF結(jié)合后形成復(fù)合物國內(nèi)外臨床應(yīng)用1993首次用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎人體臨床試驗(yàn)1998FDA ：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 (單用或聯(lián)用MTX)1999FDA ：幼年型類風(fēng)關(guān)2000FDA：治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的首選藥物之一 FDA：可以阻止骨關(guān)節(jié)破壞2001FDA ：肯定安全性審查2002FDA：銀屑病關(guān)節(jié)炎 (單用或聯(lián)用MTX)2003FDA ：強(qiáng)直性脊柱炎 (單用或聯(lián)用MTX)2004 FDA ：銀屑病2005 益賽普在中國上市(單用或聯(lián)用MTX)國內(nèi)外臨床應(yīng)用1993首次用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎人體臨床試驗(yàn)治療銀屑?。≒S）治療機(jī)理：IL-8是銀屑病免疫炎癥網(wǎng)絡(luò)中具有致病作用的細(xì)胞因子，腫瘤壞死因子(TNF-)是IL-8的有效誘導(dǎo)劑。銀屑病患者體內(nèi)存在免疫異常，以受累皮損部位和血