甲狀腺相關(guān)性眼病新進展課件

1、甲狀腺相關(guān)性眼病臨床與基礎(chǔ)(jch)研究上海長征醫(yī)院 石勇銓第一頁，共四十七頁。甲狀腺相關(guān)性眼病新進展.內(nèi)容提要(ni rn t yo)臨床表現(xiàn)與分級評分2病理改變與發(fā)病機制1實驗室與影像學(xué)檢查3治療方法與療效轉(zhuǎn)歸4第二頁，共四十七頁。甲狀腺相關(guān)性眼病新進展.一種器官特異性自身(zshn)免疫性疾病發(fā)病率較高，約占眼眶病的20近年來在我國有增高趨勢甲狀腺相關(guān)性眼病(TAO)第三頁，共四十七頁。甲狀腺相關(guān)性眼病新進展.TAO病理(bngl)改變眼外肌眶脂肪(zhfng)第四頁，共四十七頁。甲狀腺相關(guān)性眼病新進展.單個核細胞(xbo)、CDR-陽性淋巴細胞浸潤CD45RO陽性的T細胞(xbo)和巨

2、噬細胞(xbo)在浸潤TAO眼眶(ynkung)組織免疫組化第五頁，共四十七頁。甲狀腺相關(guān)性眼病新進展.TAO眼眶(ynkung)組織免疫組化anti-IFNy-antibody; (B) anti-TNFa-antibody; (C) anti-11-la-antibody; (D) isotype control IgG-antibody 第六頁，共四十七頁。甲狀腺相關(guān)性眼病新進展.TAO發(fā)病(f bng)機制細胞免疫為主：TSHR、CD40等激活T淋巴細胞體液免疫參與：TSHR、Tg、IGF-1、G2S蛋白、黃素蛋白Fp等抗原刺激B細胞產(chǎn)生抗體；其他致病因子：如C/EBP及PPAR途徑等

3、，正向調(diào)控脂肪細胞分化增殖；危險因素：遺傳因素、年齡、吸煙等，吸煙者TAO發(fā)病率增加1.3倍，突眼增加2.6倍，復(fù)視(f sh)增加3.1倍，療效顯著降低第七頁，共四十七頁。甲狀腺相關(guān)性眼病新進展.體液(ty)免疫途徑第八頁，共四十七頁。甲狀腺相關(guān)性眼病新進展.細胞免疫(miny)途徑Cawood TJ. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:59. Eckstein AK. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:3464. 識別分泌釋放刺激轉(zhuǎn)化？第九頁，共四十七頁。甲狀腺相關(guān)性眼病新進展.甲狀腺相關(guān)性眼病眼眶(ynkung)成纖維細胞m

4、icroRNA調(diào)控促甲狀腺激素受體表達的機制研究上海市科委基礎(chǔ)(jch)重點項目 （08JC1407400）第十頁，共四十七頁。甲狀腺相關(guān)性眼病新進展.TAO患者眼眶成纖維細胞TSHR表達(biod)升高0.0.1.2.3.4TAO患者正常對照者TSHR表達水平標準系數(shù)t值P值CAS評分0.4593.2580.035*TSHR表達(biod)水平與CAS評分正相關(guān)第十一頁，共四十七頁。甲狀腺相關(guān)性眼病新進展.結(jié)果(ji gu)qRT-PCR檢測兩組差異結(jié)果miRNA芯片(xn pin)篩查眼眶成纖維細胞Am IDAliGnmenT眼眶成纖維細胞Am IDAliGnmenThsA-miR-519

5、eUUGUGAGAUUUUCC-UCCGUGAAhsA-miR-626UUCUGU-AAAAGUCUGUCGAhsA-miR-518A-5pCUUUCCCGAAG-GGAAACGUChsA-miR-567CAAGACAGG-ACCUUCUUGUAUGAmmU-miR-878-5pACAGAACUGUAGGUUGAUCUAUmmU-miR-717UCUCUUCCAUAGAGACAGACUChsA-miR-143CUCAACCUAUUAAUCAUCUCUhsA-miR-592UGUAGUAGCGUAU-AACUGUGUUhsA-miR-22*AUUUCGAACGGUGACUUCUUGAmmU-mi

6、R-669bUGUACGUGUACGUGUGUUUUGAhsA-miR-302dUGUGAGUUUGUACCUUCGUGAAUhsA-miR-376A*AUGAGUAUCUUCC-UCUUAGAUGmmU-miR-669CUGUGUGUAGGUGUGUGUUGAUAhsA-miR-33A*CACUACGUGACACCUUUGUAAChsA-miR-374b*UUACUAUUAUGUUGGACGAUUChsA-miR-371-5pUCACGGGGGUGUCAAACUCAhsA-miR-143CUCAACCUAUUAAUCAUCUCU預(yù)測(yc)以TSHR為靶基因的miRNAs第42位第十二頁，共

7、四十七頁。甲狀腺相關(guān)性眼病新進展.啟動子信號通路STAT3IL2/IL6-STAT3-miR-143-|TSHRNFKBIL1/TNF-alpha-IL1R-NFKB-miR-143-|TSHRMycTGF-beta-SMAD2/3-E2F4/5-|Myc-miR-143-|TSHRSp1TGF-beta-SMAD2/3-p300/Sp1-miR-143-|TSHRPREB1EGF/VEGF/FGF/HGF/IGF-RAS-PREB1-|miR-143-|TSHR注：- 促進(cjn)，-| 抑制。生物(shngw)信息學(xué)分析國家自然基金面上項目（81170728）miR-143靶向調(diào)控(di

8、o kn)TSHR基因促進甲狀腺相關(guān)性眼病發(fā)病的機制研究第十三頁，共四十七頁。甲狀腺相關(guān)性眼病新進展.內(nèi)容提要(ni rn t yo)臨床表現(xiàn)與分級評分2病理改變與發(fā)病機制1診斷標準與輔助檢查3治療方法與療效轉(zhuǎn)歸4第十四頁，共四十七頁。甲狀腺相關(guān)性眼病新進展.根據(jù)甲狀腺功能臨床分型功能正常型功能亢進(kngjn)型 95%功能低下型TAO臨床(ln chun)分型第十五頁，共四十七頁。甲狀腺相關(guān)性眼病新進展.廣泛累及眼眶軟組織（眼外肌、脂肪、淚腺）表現(xiàn)為突眼、眼瞼退縮(tu su)、球結(jié)膜水腫，眶周水腫和眼球運動障礙等嚴重時會導(dǎo)致暴露性角膜炎、復(fù)視、及視神經(jīng)受壓等居致盲性眼眶疾病之首TAO臨床

9、表現(xiàn)第十六頁，共四十七頁。甲狀腺相關(guān)性眼病新進展. 由于TAO嚴重程度不同，與其(yq)治療密切相關(guān)，常用TAO的嚴重程度及活動度來評價病情：眼病分級標準，即NO SPECS標準眼部病變的臨床活動性評分，即CAS評分復(fù)視的主觀評分標準第十七頁，共四十七頁。甲狀腺相關(guān)性眼病新進展.Nospecs 分級標準相當(dāng)于TES積分0級無癥狀和體征01級只有癥狀+眼瞼退縮、回落12級（軟組織受累）Grade 0 無0Grade a 微小 2Grade b中等4Grade c顯著63級(突眼度)Grade 0 - 94級 (眼外肌受累)Grade 0 無0Grade a 運動略有影響4Grade b 運動明顯

10、受限8Grade c 眼球運動障礙125級(角膜受累)Grade 0 無0Grade a 角膜點彩5Grade b 角膜潰瘍10Grade c 角膜云翳/壞死/穿孔156級 (視力喪失)Grade 0 20/300Grade a 20/30 -20/606Grade b 20/60 - 20/20012Grade c 20/20018TAO嚴重(ynzhng)程度評分第十八頁，共四十七頁。甲狀腺相關(guān)性眼病新進展.臨床(ln chun)活動性積分(Clinical activity score, CAS) ：1)眼球或球后疼痛或壓迫感；2)眼球左右上下運動感疼痛；3)眼瞼充血；4)眼結(jié)膜彌漫性充

11、血；5)球結(jié)膜水腫；6)眼阜水腫；TAO臨床(ln chun)活動性評分7)眼瞼水腫(shuzhng)；8)突眼度在13個月內(nèi)增加2mm或以上；9)13個月內(nèi)視敏度下降1行；10)13個月內(nèi)眼球運動在任何方向下降5。或以下。以上每點為1分。02為無活動；36為輕度活動；710為活動。第十九頁，共四十七頁。甲狀腺相關(guān)性眼病新進展.復(fù)視(f sh)的主觀評分標準分 級定 義0級無復(fù)視I級患者勞累后出現(xiàn)的一過性復(fù)視II級向上或向兩側(cè)凝視后出現(xiàn)的非持續(xù)性復(fù)視III級可被棱鏡糾正的持續(xù)復(fù)視IV級棱鏡無法糾正的持續(xù)復(fù)視第二十頁，共四十七頁。甲狀腺相關(guān)性眼病新進展.內(nèi)容提要(ni rn t yo)臨床表現(xiàn)與

12、分級評分2病理改變與發(fā)病機制1實驗室與影像學(xué)檢查3治療方法與療效轉(zhuǎn)歸4第二十一頁，共四十七頁。甲狀腺相關(guān)性眼病新進展.TAO輔助(fzh)檢查實驗室檢查：甲狀腺功能：FT3、FT4、T3、T4、TSH甲狀腺自身抗體(kngt)：TRAb、TgAb、TPOAb、眼外肌自身抗體（EMAb、G2SAb）TRH興奮試驗T3抑制試驗第二十二頁，共四十七頁。甲狀腺相關(guān)性眼病新進展.（二）影像學(xué)檢查：眼科A超：精確地測量眼肌的厚度眼科B超：形象和準確地顯示病變的位置、形態(tài)、邊界等，較準確地判斷(pndun)病變的組織結(jié)構(gòu)眼眶CT：顯示眶內(nèi)軟組織和眼眶骨性結(jié)構(gòu)眼眶MRI：觀察眼眶結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)改變，評判眼病活動度

13、核素掃描：99mTc-Octreotide SPECT 眼眶斷層顯像，可以評判眼病活動度TAO輔助(fzh)檢查第二十三頁，共四十七頁。甲狀腺相關(guān)性眼病新進展.影像學(xué)檢查(jinch)第二十四頁，共四十七頁。甲狀腺相關(guān)性眼病新進展.影像學(xué)檢查(jinch)第二十五頁，共四十七頁。甲狀腺相關(guān)性眼病新進展.TAO診斷(zhndun)90%以上TAO患者伴有GD，根據(jù)甲狀腺功能亢進病史及眼部的臨床表現(xiàn)，一般較易診斷。甲亢的典型癥狀有怕熱、心悸、手顫、情緒激動、體重下降、脛前水腫等。眼部典型特征有上瞼退縮、下落遲緩、眼瞼腫脹、疼痛、單眼或雙眼突出、眼球活動受限及復(fù)視(f sh)等。不典型的病例需通過相

14、應(yīng)的實驗室檢查、影像學(xué)檢查及其他檢查，可進行判斷。第二十六頁，共四十七頁。甲狀腺相關(guān)性眼病新進展.TAO診斷(zhndun) 參照(cnzho)Bartley的TAO診斷標準若患者出現(xiàn)眼瞼退縮，只要合并以下體征或檢查證據(jù)之一，即可做出TAO診斷。甲狀腺功能異常，患者血清中TT3、TT4、FT3、FT水平升高，TSH水平下降；眼球突出，眼球突出度20mm，雙眼球凸度相差2mm；眼外肌受累，眼球活動受限，CT發(fā)現(xiàn)眼外肌增大；視神經(jīng)功能障礙，包括視力下降，瞳孔反射、色覺、視野異常，無法用其他病變解釋。第二十七頁，共四十七頁。甲狀腺相關(guān)性眼病新進展.TAO診斷(zhndun) 參照Bartley的TA

15、O診斷標準若缺乏眼瞼退縮，要診斷TAO，患者除需具備甲狀腺功能異常外，還應(yīng)有以下體征之一，眼球突出、眼外肌受累(shu li)或視神經(jīng)功能障礙，并排除其他眼病引起的類似體征。第二十八頁，共四十七頁。甲狀腺相關(guān)性眼病新進展.內(nèi)容提要(ni rn t yo)臨床表現(xiàn)與分級評分2病理改變與發(fā)病機制1診斷標準與輔助檢查3治療方法與療效轉(zhuǎn)歸4第二十九頁，共四十七頁。甲狀腺相關(guān)性眼病新進展.TAO治療(zhlio)方法藥物治療免疫抑制劑：糖皮質(zhì)激素、環(huán)保霉素A等生長抑素各種中藥 各種新藥：99mTc亞甲基二膦酸鹽、美羅華 聯(lián)合(linh)治療 球后照射眼部局部注射眶部減壓手術(shù)血漿置換第三十頁，共四十七頁。

16、甲狀腺相關(guān)性眼病新進展.糖皮質(zhì)激素治療(zhlio) 糖皮質(zhì)激素療效快、確切，具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，是目前(mqin)中重度活動期TAO的首選治療方法治療方案口服用藥：強的松60-100 mgd，3-6個月；靜脈注射：乙酸甲基強的松龍05-10gd，每周3d，應(yīng)用3周(尤對嚴重且TSHR滴度高者療效更顯著)；球后結(jié)膜下注射：局部球后注射曲安西龍20mg /周療效為6377 ，療程往往局限于36個月,推薦累積的激素用量不超過6 g。第三十一頁，共四十七頁。甲狀腺相關(guān)性眼病新進展.免疫抑制治療(zhlio)高劑量糖皮質(zhì)激素不能取得良好效果時，可以嘗試環(huán)孢素A 與糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合治療可改善眼部不適

17、及充血癥狀 可減少激素(j s)用量, 使患者容易接受對眼外肌功能恢復(fù)、突眼效果不著第三十二頁，共四十七頁。甲狀腺相關(guān)性眼病新進展.生長抑素治療(zhlio)生長抑素可以阻斷IGF-1 與其受體的結(jié)合并減少血漿中的生長激素從而抑制(yzh)IGF-1 的作用。奧曲肽( octreotide) 和蘭瑞泰( lanreotide) ，作用于SSTR2 和SSTR5SOM230 可與除SSTR4 以外的各亞型SSTR 作用奧曲肽和蘭瑞泰治療效果有限，費用高，臨床應(yīng)用較少體外實驗顯示SOM230 比奧曲肽具有更強的對前脂肪細胞增殖及向脂肪細胞轉(zhuǎn)化的抑制作用。第三十三頁，共四十七頁。甲狀腺相關(guān)性眼病新進

18、展.其他(qt)免疫抑制治療抗CD20 單克隆抗體立妥昔( Rituximab，RTX) ，通過與成熟B細胞表面表達的CD20的黏合從而阻斷B細胞的活化與分化，但不影響干細胞分化為B 細胞及漿細胞產(chǎn)生免疫球蛋白。有研究秋水仙堿可以抑制白細胞的吞噬、黏附作用，抑制細胞因子的產(chǎn)生，抑制成纖維細胞和淋巴細胞的增殖(zngzh)及其功能療效及安全性有待進一步的證實。第三十四頁，共四十七頁。甲狀腺相關(guān)性眼病新進展.其他(qt)免疫抑制治療細胞因子調(diào)節(jié)劑：己酮可可堿( pentoxifylline，PTX) 可以(ky)抑制人類白細胞抗原( HLA) -DR 的表達和TNF-的轉(zhuǎn)錄，抑制成纖維細胞增生、前

19、脂肪細胞分化為脂肪細胞以及GAG的分泌。TNF- 單克隆抗體英夫利昔單抗( Infliximab) 和可溶性TNF受體依那西普( Etanercept) 目前廣泛用于多種自身免疫性疾病的治療。第三十五頁，共四十七頁。甲狀腺相關(guān)性眼病新進展.其他藥物(yow)治療方法抗氧化劑：煙酰胺、別嘌呤醇和硒可以清除超氧自由基及過氧化物，從而抑制眼眶成纖維細胞增殖和GAG 產(chǎn)生?？擅黠@改善眼部疼痛及復(fù)視，但突眼改善不佳。過氧化物酶體增殖體激活受體（PPAR-)拮抗劑：PPAR-是一類轉(zhuǎn)錄因子(ynz)，參與脂肪形成， PPAR-激動劑匹格列酮可以刺激脂肪前體細胞向脂肪細胞的轉(zhuǎn)化，PPAR- 拮抗劑可能成為今

20、后治療TAO 的新方法。第三十六頁，共四十七頁。甲狀腺相關(guān)性眼病新進展.眼眶(ynkung)放射治療激素治療無效，同時伴有進行性突眼、眼球運動障礙及早期視神經(jīng)壓迫征象者，則對放射治療相對敏感。可以殺傷對放射線敏感的T細胞和成纖維細胞，對突眼或眼球活動受限以及復(fù)視效果較好。治療方案 累積劑量20 Gy , 每周1 Gy, 共20周眼眶放射治療與糖皮質(zhì)激素有協(xié)同作用(zuyng)糖尿病視網(wǎng)膜病變和潛在病變者為絕對或者相對禁忌證第三十七頁，共四十七頁。甲狀腺相關(guān)性眼病新進展.手術(shù)(shush)治療眼眶減壓術(shù)的指征：眼球前突造成的暴露性角膜炎、角膜潰瘍；肥大的眼外肌在眶尖處壓迫視神經(jīng)，引起視神經(jīng)病變，

21、視野缺損、視力下降；患者不能接受眼球前突所致的外觀改變。主要手術(shù)方式提上瞼肌后徙術(shù)、提上瞼肌截除術(shù)、Muller肌后徙術(shù)軟骨片或異體鞏膜片移植眼瞼縫合眶減壓術(shù)可有效(yuxio)地改善復(fù)視、眼球突出、眼瞼水腫及球后不適等，提高患者生活質(zhì)量。第三十八頁，共四十七頁。甲狀腺相關(guān)性眼病新進展.甲狀腺相關(guān)性眼病嚴重程度、治療療效及安全性的影響(yngxing)因素分析碩士(shush)研究生 ：梁翠指導(dǎo)老師：石勇銓第三十九頁，共四十七頁。甲狀腺相關(guān)性眼病新進展.激素沖擊治療患者基本(jbn)情況年齡（歲）55總?cè)藬?shù)17293315男2899女1521246吸煙人數(shù)0377體重（kg）54.068.76

22、61.0211.0163.2710.5866.9011.63CAS評分0.940.831.141.222.031.651.331.11NOSPEC等級左眼3.121.222.761.302.941.373.601.12NOSPEC等級右眼3.121.222.761.332.971.333.601.12NOSPEC評分左眼5.643.665.144.036.034.506.803.43NOSPEC評分右眼5.183.284.833.586.524.028.475.99不同年齡組患者(hunzh)男女比例、體重、CAS評分、NOSPEC評分分析第四十頁，共四十七頁。甲狀腺相關(guān)性眼病新進展.NOSP

23、EC評分男性患者(hunzh)高于女性 男女t檢驗P值平均年齡（歲）45.7915.8337.9113.89-2.2860.027*吸煙比例57.1%1.5%體重68.889.4958.3610.36-4.7790.000*CAS評分1.361.311.481.410.4220.674NOSPEC等級左3.251.302.921.31-1.1130.271NOSPEC等級右3.321.162.911.32-1.4340.136NOSPEC評分左7.505.145.093.25-2.2940.028*NOSPEC評分右8.145.785.183.10-2.5600.015*注：*為P0.05,*為P0.01。第四十一頁，共四十七頁。甲狀腺相關(guān)性眼病新進展.不同(b tn)性別眼征改善情況性別眼征改善情況女男消失11減輕9425無改善3616合計13142有效率72.52%61.90%第四十二頁，共四十七頁。甲狀腺相關(guān)性眼病新進展.其它因素與眼征改善相關(guān)(xinggun)情況年齡T