2022醫(yī)學課件定稿02.藥效學

1、第二章 藥物效應動力學Pharmacodynamics鄭州大學藥學院 王振基第一頁，共五十三頁。本章重點內(nèi)容提要藥物效應的功能分類；藥物作用的選擇性；藥物的吸收作用是否等同于對全身多器官的作用藥物作用的兩重性。如何理解對因治療的“因？熟悉不良反響的各種類型閾劑量，最小有效量，最大有效量/極量，最小中毒量，最小致死量；ED50，LD50，治療指數(shù)，平安指數(shù)，平安范圍量效關系，量反響，質(zhì)反響；藥物的效能、作用強度；量效關系曲線及其斜率第二頁，共五十三頁。本章重點內(nèi)容提要續(xù)常見的藥物作用機制受體的調(diào)節(jié)藥物與受體的親和力，pD2如何以親和力和內(nèi)在活性對藥物進行分類?各種拮抗藥及其對沖動藥量效關系曲線的

2、影響，pA2第三頁，共五十三頁。第一節(jié) 藥物的根本作用一、藥物作用的性質(zhì)和方式DrugDrug action藥物作用Drug effcet藥物效應EffectTarget第四頁，共五十三頁。1、藥物作用的性質(zhì)興奮抑制衰竭藥物效應2、藥物作用的方式局部作用全身作用，吸收作用，系統(tǒng)作用亢進麻痹第五頁，共五十三頁。二、藥理效應的選擇性和兩重性(一)藥物作用的選擇性藥物影響的器官或功能的多少影響因素： 藥物特異性 機體分布 細胞結構的差異第六頁，共五十三頁。問題：藥物作用的選擇性是不是決定藥物好壞的標準？第七頁，共五十三頁。治療作用 Therapeutic action (effect) 符合用藥目的

3、，到達防治效果的作用(二)藥物作用的兩重性不良反響 Adverse reaction / Untoward reaction (effect) 不符合用藥目的，并給病人帶來不適和痛苦的反響第八頁，共五十三頁。1.治療作用Therapeutic action (effect)(1).對因治療 etiological treatment(2).對癥治療 symptomatic treatment(3).補充治療 supplementary therapy 注意對病因、病癥的不同認識第九頁，共五十三頁。2.不良反響(1).副反響、副作用 side effect/reaction(2).毒性反響 to

4、xic reaction急性毒性慢性毒性三致反響治療劑量；劑量過大或時間過長輕微可逆，可預料多損害循環(huán)、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)常損害肝,腎,骨骼,血液,內(nèi)分泌致癌 carcinogenesis致畸 teratogenesis致突變 mutagenesis生命體征第十頁，共五十三頁。2.不良反響(1).副反響、副作用(2).毒性反響急性慢性三致反響(6).免疫(變態(tài))效應(7).特異質(zhì)反響 idiosyncrasy(5).停藥反響 withdrawal reaction治療劑量劑量過大或時間過長反跳(3).繼發(fā)性反響 secondary reaction(4).后遺反響 residual effect有

5、效濃度以下第十一頁，共五十三頁。第十二頁，共五十三頁。第十三頁，共五十三頁。圖2-1 使用沙立度胺(反響停)的后果海豹兒畸形第十四頁，共五十三頁。第二節(jié) 藥物的量效關系圖2-2(1) 藥物劑量示意圖閾劑量1234常用量一、藥物的劑量最大有效量最小中毒量最小致死量0劑量第十五頁，共五十三頁。EAmaxEBmaxEAmax12效應A療效B毒性劑量(或濃度)0 1 2 3 4 C死亡圖2-2(2) 藥物劑量示意圖1 閾劑量2 最大有效量3 最小中毒量4 最小致死量第十六頁，共五十三頁。二、藥理作用的量效關系在一定范圍內(nèi)，藥物劑量的大小與藥物效應的強度有關量效關系：藥物效應分類：量反響質(zhì)反響 連續(xù)增減

6、的量變，可測量 第十七頁，共五十三頁。EAmaxEBmaxEBmax12EAmax12效應最大效應百分率AB劑量(或濃度)對數(shù)劑量(或濃度)AB1.0000.40.80.60.2圖2-3 藥物作用的量效關系曲線(量反響)1、量反響 graded response最大效應(效能) Maximum efficacy作用(效價)強度potency曲線中段斜率 slope半最大效應濃度 EC50最小有效濃度 Minimum effective concentration第十八頁，共五十三頁。最小有效濃度 Minimum effective concentration最大效應(效能) Maximum e

7、fficacy作用(效價)強度potency曲線中段斜率 slope半最大效應濃度 EC50第十九頁，共五十三頁。每日尿鈉量mmol劑量(mg)0.110000.3300100301031ABCD圖2-4 幾種利尿藥的效價強度和最大效應比較第二十頁，共五十三頁。Dose-Effect Curves第二十一頁，共五十三頁。圖2-5 身高頻數(shù)分布示意圖2、質(zhì)反響 all-or-none response第二十二頁，共五十三頁。圖2-6 質(zhì)反響的頻數(shù)分布和累加量效曲線第二十三頁，共五十三頁。半數(shù)有效量 Median effective dose, ED50半數(shù)致死量 Median lethal do

8、se, LD50治療指數(shù) Therapeutic index, TITI=LD50ED50E(%)C圖2-7 藥物的平安性第二十四頁，共五十三頁。Therapeutic IndexThis is a figure of two different dose response curves. You can obtain a different dose response curve for any system that the drug effects. When you vary the drug, this is the Independent variable, what you ar

9、e measuring is the % of individuals responding to the drug. Here we see the drugs effects on hypnosis and death. Notice that the effective dose for 50 % of the people is 100 mg and if you double the dose to 200 mg then 1 % of your subjects die. Thus, if you want to use this drug to hypnotize 99 % of

10、 your subjects, in the process you will kill 2-3 % of your subjects.第二十五頁，共五十三頁。平安指數(shù)LD5ED95LD1ED99質(zhì)反響%對數(shù)劑量lgED50 lgLD50100500藥物A藥物BAB圖2-8 藥物的治療指數(shù)與平安界限平安范圍距離LD5/ED95第二十六頁，共五十三頁。第三節(jié) 藥物的作用機制1、理化反響 酸堿度、滲透壓2、參與或干擾細胞代謝 補充缺乏或抗代謝3、影響生物轉(zhuǎn)運 離子轉(zhuǎn)運等4、對酶的影響 5、作用于離子通道 鈣、鈉等6、影響核酸代謝 7、非特異性作用 蛋白質(zhì)變性、影響膜活性8、受體第二十七頁，共五十三

11、頁。第四節(jié) 藥物的受體機制一、受體研究的由來Langley 18781905 nicotine curine1908 Erlich: receptor20世紀70年代以來：匹魯卡品：增加分泌阿托品：減少分泌作用部位接受物質(zhì)第二十八頁，共五十三頁。二、受體的概念1、受體是一類存在于細胞的功能蛋白質(zhì)，能識別周圍環(huán)境中的某些微量化學物質(zhì)，首先與之結合，并通過中介的信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生理反響或藥理效應第二十九頁，共五十三頁。二、受體的概念1、受體是一類存在于細胞的功能蛋白質(zhì)，能識別周圍環(huán)境中的某些微量化學物質(zhì)，首先與之結合，并通過中介的信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生理反響或藥理效應配體ligand：

12、 體內(nèi)能與受體特異性結合的物質(zhì)受體都有相應的配體第三十頁，共五十三頁。圖2-9 受體示意圖第三十一頁，共五十三頁。圖2-9 受體示意圖第三十二頁，共五十三頁。圖2-9 受體示意圖第三十三頁，共五十三頁。2、受體的特征 特異性 飽和性 可逆性結合 高親和力 生物體存在內(nèi)源性配體 亞細胞或分子特征 多樣性第三十四頁，共五十三頁。3、受體的命名(1) 以遞質(zhì)(2) 以藥物乙酰膽堿，腎上腺素，胰島素阿片(3) 以受體結構或功能G-蛋白偶聯(lián)受體第三十五頁，共五十三頁。三、受體類型和受體調(diào)節(jié)(一)受體類型1、按照受體存在的位置2、按照受體的結構和功能細胞膜/細胞漿/細胞核受體離子通道型受體G-蛋白偶聯(lián)受體

13、具有酪氨酸激酶活性的受體核受體細胞因子受體其它酶類受體第三十六頁，共五十三頁。(二)受體調(diào)節(jié)1、受體調(diào)節(jié)的概念2、向上調(diào)節(jié)和向下調(diào)節(jié)與配體作用過程中受體數(shù)量和敏感性的改變Up regulation / down regulation3、同種調(diào)節(jié)和異種調(diào)節(jié)Homospecific regulation / heterospecific regulation第三十七頁，共五十三頁。四、藥物受體作用方式占領學說備用受體學說備用受體； 符合質(zhì)量作用定律藥物：親和力，內(nèi)在活性 第三十八頁，共五十三頁。四、藥物受體作用方式占領學說備用受體學說速率學說二態(tài)模型學說 靜息態(tài)，活化態(tài) 符合質(zhì)量作用定律 A+R*

14、 AR* 效應B+R BR 無效應第三十九頁，共五十三頁。KD D(RTDR)DR經(jīng)推導得DDDRKDRTDDDRKDRTEE maxDRDRERTR DRDRKD DR綜合應用：依質(zhì)量作用定律第四十頁，共五十三頁。DDDRKDRTEE max當D KD時,DR RT當DR50%RT時,KDD親和力指數(shù) pD2 log KD內(nèi)在活性: 決定藥物的最大效應DRRTEE max第四十一頁，共五十三頁。圖2-10 三種藥物對受體的親和力和內(nèi)在活性A 三藥與受體的親和力不等，但內(nèi)在活性相等B 三藥與受體的親和力(pD2)相等，但內(nèi)在活性不等pD2xpD2ypD2zE(%)Cxyz A BE(%)log

15、 C10050pD2abc第四十二頁，共五十三頁。五、作用于受體的藥物分類沖動藥 較強 強 100% 局部沖動藥 較強 弱 0100%拮抗藥 較強 無 0親和力 內(nèi)在活性表2-1 作用于受體的藥物分類1.分類第四十三頁，共五十三頁。2、拮抗藥對沖動藥量效曲線的影響競爭性拮抗藥 拮抗參數(shù)pA2 競爭作用強度 藥物性質(zhì) 圖2-11 競爭性拮抗藥對沖動藥量效曲線的影響E(%)C沖動藥與拮抗藥并用時，拮抗藥使加倍濃度的沖動藥僅引起原濃度沖動藥的效應，此時該拮抗藥的摩爾濃度的負對數(shù)值第四十四頁，共五十三頁。非競爭性拮抗藥B=0E(%)LgA(mol/L)10050圖2-12 非競爭性拮抗藥對沖動藥量效曲

16、線的影響 有非競爭性拮抗藥B時，沖動藥A的量效曲線B=2B=4第四十五頁，共五十三頁。圖2-13 有局部沖動劑B時，沖動劑A的量效曲線 有非競爭性拮抗藥B時，沖動藥A的量效曲線局部沖動劑第四十六頁，共五十三頁。六、藥物作用與信號轉(zhuǎn)導1.配體跨膜調(diào)節(jié)胞漿基因表達 腎上腺皮質(zhì)激素/性激素/維生素D/甲狀腺素2.配體激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶 胰島素/表皮生長因子/PDGF等3.配體門控離子通道 N膽堿受體/GABA-A受體/甘氨酸受體4.G蛋白的信號轉(zhuǎn)導第四十七頁，共五十三頁。圖2-14 藥物激活受體的方式第四十八頁，共五十三頁。圖2-15 G蛋白偶聯(lián)受體第四十九頁，共五十三頁。CaMDAGiGDP

17、i*RiACsGDPs*GTPGTPGTPGDPGTPGDPATPcAMP5AMPPDE-+Na+Na+Cl-Cl-RsRRRRAPKAPKTPTH(1)H(2)H(3)Hi (5)Hs(4)(8) H(7) H(6) HPLAAAPGsCa2+GPLCGCPIPIP3CPKHGTPcGMPGPKRCa2+MLCKCaME圖2-16 藥物作用與信號轉(zhuǎn)導 (1)配體跨膜調(diào)節(jié)胞漿基因表達；(2)配體跨膜激活的酪氨酸激酶；(3)配體門控離子通道；(4)激活腺苷酸環(huán)化酶；(5)抑制腺苷酸環(huán)化酶；(6)調(diào)節(jié)離子通道；(7)激活鈣和肌醇磷脂通道；(8)激活鳥苷酸環(huán)化酶第五十頁，共五十三頁。七、第二信使1、cAMP2、cGMP3、肌醇磷脂 PiP2 4、Ca2+ATPcAMP5AMPACGs:,D1,H2Gi: ,D2,M2PKA1,H