《中國(guó)藥典》2010年版藥用輔料概述(下)涂家生2011.4

1、主要內(nèi)容1.前言2.2022年版中國(guó)藥典收載藥用輔料的過(guò)程3.中國(guó)藥典中的藥用輔料解析4.展望第一頁(yè)，共三十一頁(yè)。一.前言藥用輔料也稱為賦形劑，誠(chéng)如藥物離不開(kāi)劑型，制劑同樣離不開(kāi)輔料。目前，藥物制劑正向以“定時(shí)、定量、定位為目標(biāo)的給藥系統(tǒng)開(kāi)展，新型給藥系統(tǒng)的產(chǎn)生、開(kāi)展、成熟無(wú)不與新型輔料的出現(xiàn)有關(guān)。我國(guó)藥用輔料現(xiàn)狀1、生產(chǎn)企業(yè)五花八門(mén)：自律缺乏;2、品種少巧婦難為無(wú)米之炊！、質(zhì)量狀況不樂(lè)觀：缺乏以防止偽劣輔料各種中藥注射劑事件、齊二藥事件、肝素事件、三聚氰胺事件等：3、無(wú)官方版使用指南，使用混亂、隨意:尤其以注射劑、眼用制劑、其它粘膜制劑中使用的增溶劑、防腐劑等問(wèn)題突出：4、新輔料研發(fā)和質(zhì)量不

2、高；注冊(cè)成功率不高！第二頁(yè)，共三十一頁(yè)。一我國(guó)藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)狀況據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國(guó)制劑使用的藥用輔料大約543種，但具有藥用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的占少數(shù)，尤其在藥典中收載較少，表1為我國(guó)藥用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)情況。表1我國(guó)藥用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)情況標(biāo)準(zhǔn)品種數(shù)占總數(shù)的比例藥典標(biāo)準(zhǔn)（2010年版）13224.31%部頒標(biāo)準(zhǔn)336.1%地方標(biāo)準(zhǔn)315.7%USP和EP標(biāo)準(zhǔn)275.0%國(guó)標(biāo)、化工和企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)34162.8%總計(jì)543第三頁(yè)，共三十一頁(yè)。興旺國(guó)家藥用輔料狀況1、生產(chǎn)企業(yè)正規(guī)，有行業(yè)協(xié)會(huì)協(xié)調(diào)：IPEC GMP，企業(yè)自律2、品種多、標(biāo)準(zhǔn)高：數(shù)千種，藥用和食品級(jí)，F(xiàn)DA分級(jí)3、新輔料成為推動(dòng)藥品水平的發(fā)動(dòng)機(jī)：

3、多功能輔料如預(yù)混輔料，以口崩片為例4、輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不斷升級(jí)：FRCs第四頁(yè)，共三十一頁(yè)?？诒榔何覈?guó)制劑之痛！1、興旺國(guó)家：認(rèn)為ODT是革命性新制劑；鼓勵(lì)開(kāi)發(fā)；技術(shù)從凍干、模印，到壓制；有專(zhuān)門(mén)預(yù)混輔料可壓、速崩、味好等2、我國(guó)：2002-2007：成為低水平研發(fā)重災(zāi)區(qū)微晶纖維素加高效崩解劑；目前已有20多個(gè)品種批準(zhǔn)，但無(wú)法生產(chǎn)易碎、患者需要學(xué)會(huì)使用、味苦、沙粒感；中國(guó)藥典2022年版不收載倒退VS進(jìn)步3、輔料是根源！第五頁(yè)，共三十一頁(yè)。一FRCs的演變歷史2005年前后，歐洲藥典率先收載：IPEC反對(duì)2007年FDA和USP支持：IPEC變成支持2022年：USP有指南FRCs內(nèi)涵類(lèi)似于藥物

4、的有效性無(wú)法提高化學(xué)測(cè)定區(qū)分標(biāo)準(zhǔn)中要求與用途對(duì)應(yīng)第六頁(yè)，共三十一頁(yè)。供注射用聚山梨酯80的現(xiàn)狀合成：先酯后醚VS先醚后酯；油酸的純度；乙氧基化技術(shù)質(zhì)量控制：顏色、脂肪酸組成等；無(wú)菌和熱原使用現(xiàn)狀：注射劑使用多，F(xiàn)DA等認(rèn)可IIG有標(biāo)準(zhǔn)過(guò)敏性：眾矢之的，中藥注射劑再評(píng)價(jià)的關(guān)鍵不好替換解決方法：從生產(chǎn)入手VS提純。第七頁(yè)，共三十一頁(yè)。國(guó)際上藥用輔料的管理防止EMA，確保供給鏈的平安：加強(qiáng)各國(guó)協(xié)調(diào)，防止跨國(guó)偽劣輔料的流入；加強(qiáng)藥用輔料生產(chǎn)的自律IPEC呼吁會(huì)員實(shí)行GMP；加強(qiáng)銷(xiāo)售的管理COA、GDP；加強(qiáng)用戶審計(jì)。新輔料、注射用輔料實(shí)行注冊(cè)管理已有輔料DMF管理質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)加強(qiáng)平安性和功能性指標(biāo)的設(shè)置第

5、八頁(yè)，共三十一頁(yè)。關(guān)注DEG：二甘醇DEG引發(fā)的藥物食物事件國(guó)家 年 事件美國(guó) 1937 磺胺酏劑-107人死亡南非 1969 用DEG調(diào)配鎮(zhèn)靜藥-7人死亡意大利 1985 用DEG調(diào)配從澳大利亞的酒-死亡數(shù)不詳印度 1986 用DEG色兌藥用甘油-14人死亡尼日利亞 1990 撲熱息病糖漿含DEG-40至200人死亡孟加拉國(guó) 1990-2 撲熱息痛糖漿含DEG-339人死亡海地 1995-6 鎮(zhèn)咳藥含DEG-85人死亡中國(guó) 2005 齊二藥事件-7人死亡巴拿馬 2006 鎮(zhèn)咳藥和抗過(guò)敏糖漿含-46至365人死亡美國(guó) 2006-7 牙膏含DEG-未報(bào)道死亡巴拿馬 2007 牙膏含DEG-未報(bào)道

6、死亡尼日利亞 2022-9 牙科藥中的丙二醇受DEG污染-84人死亡第九頁(yè)，共三十一頁(yè)。兒童用制劑輔料的平安性應(yīng)引起關(guān)注為提高順應(yīng)性，兒童用藥需更多輔料：矯味劑、口感改善爽滑、口崩片針對(duì)吞咽困難、體積應(yīng)小、劑量應(yīng)易于調(diào)整、防腐劑的問(wèn)題第十頁(yè)，共三十一頁(yè)。兒童用輔料常見(jiàn)問(wèn)題丙二醇、甘油造假乙醇使用：6歲以下兒童0.5%；6-12歲5%；大于12歲兒童10%花生油毒性：過(guò)敏，謹(jǐn)慎使用糖精：禁用后味不佳、過(guò)敏、肝腎毒性等阿斯巴甜：慎用，可導(dǎo)致苯丙酮酸尿癥、過(guò)敏山梨醇：可致腹瀉乳糖：乳糖分解酶缺乏的患兒禁用色素濫用：合成色素很多有毒，慎選防腐劑超量第十一頁(yè)，共三十一頁(yè)。中國(guó)藥典2022年版有關(guān)藥用輔料

7、的修、增訂目標(biāo)、原那么目標(biāo)：附錄中增加藥用輔料章節(jié)以指導(dǎo)藥用輔料的生產(chǎn)、應(yīng)用、管理，正文增加藥用輔料的收載收載常用輔料品種收載原那么：國(guó)內(nèi)有生產(chǎn)的藥用注冊(cè)批文，有使用：國(guó)內(nèi)有生產(chǎn)、應(yīng)用，無(wú)注冊(cè)批文，有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、化工標(biāo)準(zhǔn)、食品標(biāo)準(zhǔn)，外藥典收載：外藥典收載，國(guó)內(nèi)應(yīng)用前景大的新輔料；等第十二頁(yè)，共三十一頁(yè)。附錄“藥用輔料的增訂過(guò)程開(kāi)始以通那么為目標(biāo)討論全建議先要求低一些形成通用章節(jié)第十三頁(yè)，共三十一頁(yè)。藥用輔料增修訂：團(tuán)隊(duì)的成功輔料、制劑專(zhuān)家合作藥檢所全力支持第十四頁(yè)，共三十一頁(yè)。三、中國(guó)藥典中藥用輔料的解析1、增加了附錄通用信息2、正文：正本清源、檢查工程更合理、關(guān)注有關(guān)物質(zhì)3、尚有開(kāi)展空間第十五

8、頁(yè)，共三十一頁(yè)。中國(guó)藥典附錄?藥用輔料?解析：輔料定義 藥用輔料系指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方對(duì)使用的賦形劑和附加劑：是除活性成分以外，在平安性方面進(jìn)行了合理的評(píng)估、并且包含在藥物制劑中的物質(zhì)，藥用輔料除了賦形、充當(dāng)載體、提高穩(wěn)定性外，還具有增溶、助溶、緩控釋等重要功能、是可能會(huì)影響到藥品的質(zhì)量、平安性和有效性的重要成分。第十六頁(yè)，共三十一頁(yè)。中國(guó)藥典附錄?藥用輔料?解析：輔料定義藥用輔料系指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時(shí)使用的賦形劑和附加劑；是除活性成分以外，在平安性方面已進(jìn)行了合理的評(píng)估，并且包含在藥物制劑中的物質(zhì)，藥用輔料除了賦形、充妝載體、提高穩(wěn)定性外、還具有增溶、助溶、緩控釋等重要功能、是可能會(huì)影響到

9、藥品的質(zhì)量、平安性和有效性的重要成分。藥有輔料在?藥品管理法?中的定義：除了主要藥物活性成分以外一切物料的總稱、是藥物制劑的重要組成成分。作為：有意參加提高藥品的平安性、有效性、穩(wěn)定性、依從性為目的的。第十七頁(yè)，共三十一頁(yè)。藥用輔料的作用作為必須的賦形劑例如片劑的粘合劑，乳劑的乳化劑，混懸劑的助懸劑，脂質(zhì)體的磷脂，氣霧劑的拋射劑等等，在藥物制劑中是必需的，其在制劑中存大是不可或缺的。作為附加劑或填充劑原那么上不改變藥物劑型的性能，可以選擇的余地較大，但要充分考慮填充劑對(duì)藥物的影響，例如，乳糖是一個(gè)常用的填充劑，在片劑(特別可溶片中應(yīng)用廣泛，但糖類(lèi)特別是乳糖，甘露醇可以和伯氨藥物發(fā)生Millar

10、d反響，導(dǎo)致藥物降解，變色，可以采用其他填充劑如甘露醇、微晶纖維素等替代；另外，著色劑作為旨在改善患者的順應(yīng)性的物質(zhì)，在很多劑型中有廣泛應(yīng)用，同樣一種顏色，可以采用天然色素合成色素等，就根據(jù)用途選擇色素。第十八頁(yè)，共三十一頁(yè)。例1：-包衣的選擇和材料的應(yīng)用可以是必須的、也可以是為提高依從性的藥物制劑包衣：糖衣、薄膜衣有機(jī)溶劑和水分散、壓制包衣第十九頁(yè)，共三十一頁(yè)。薄膜包衣科學(xué)：平安、有效、功能強(qiáng)大。可用于片劑、膠囊、顆粒、微粉等。功能：隔離、定位釋藥包衣材料：聚合物(如隔離衣HPMC：丙烯酸樹(shù)脂可以用于胃溶、腸溶：緩釋包衣可以選擇乙基纖維素、醋酸纖維素等等溶劑水、有機(jī)溶劑、增塑劑如DEP、三醋

11、酯等、致孔劑、遮光劑二氧化鈦、著色劑如氧化鐵色素和鋁色素等第二十頁(yè)，共三十一頁(yè)。薄膜衣應(yīng)注意的問(wèn)題1、有機(jī)溶劑：如使用，必須檢查殘留。生產(chǎn)應(yīng)注意防火、防爆和勞動(dòng)保護(hù)。2、聚合物和增塑劑：應(yīng)注意有毒相關(guān)物質(zhì)，如聚合物單體、以PEG為增塑劑時(shí)注意殘留DEG等3、老化：研究不同的增塑條件下老化的條件第二十一頁(yè)，共三十一頁(yè)。藥用輔料對(duì)藥物有效性、平安性的影響藥用輔料可以影響藥物的藥效，例如，采用水溶性藥用輔料聚乙二醇6000與灰黃霉素制備的固體分散體可以顯著提高灰黃霉素的生物利用度和提高療效。同樣，藥用輔料還可以改變藥物的平安性，例如紫杉醇是一種重要的抗癌藥、其注射劑含增溶劑聚氧乙烯蓖麻油，該外表活性

12、劑可以通過(guò)增溶提高紫杉醇的溶解度，但也極大增加了藥品的過(guò)敏性，因此，藥用輔料的選擇應(yīng)充分考慮藥品的平安性和有效性。第二十二頁(yè)，共三十一頁(yè)。例2以環(huán)氧乙烷為起始原料的藥用輔料1、包括多種溶劑(如乙二醇、甘油、PEG、外表活性劑如吐溫、司盤(pán)系列2、使用范圍廣、用量大3、應(yīng)關(guān)注EMA，DEG殘留等第二十三頁(yè)，共三十一頁(yè)。關(guān)注點(diǎn)：1、未收錄供注射用標(biāo)準(zhǔn)：2、對(duì)平安性要求更高：環(huán)氧乙烷、二氧六環(huán)等3、存在改進(jìn)：游離脂肪酸、脂肪酸組成4、注射用：增加細(xì)菌內(nèi)毒素和無(wú)菌第二十四頁(yè)，共三十一頁(yè)。藥用輔料對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響一般來(lái)說(shuō)藥物經(jīng)包合，由于隔離了水分、氧氣、光線，其穩(wěn)定性可以得到提高。但是有時(shí)也可以降低藥物

13、的穩(wěn)定性，例如固體制劑中藥用輔料對(duì)穩(wěn)藥物穩(wěn)定性產(chǎn)生影響的機(jī)制主要有以下幾種1起外表催化作用；2改變了液層中的PH；3直接與藥物產(chǎn)生相互作用處方中的基質(zhì)及賦形劑對(duì)處方的穩(wěn)定性也將產(chǎn)生影響，例如硬脂酸鎂是一種常用的潤(rùn)滑劑，與阿司匹林共存時(shí)可加速阿司匹林的水解，其原因有兩個(gè)：硬脂酸鎂能與阿司匹林形成相應(yīng)的乙酰水楊酸鎂，溶解度增加:硬脂酸鎂具弱堿性而有催化作用。有研究說(shuō)明阿司匹林單獨(dú)的水解機(jī)制異于阿司匹林和硬脂酸鎂一起的水解。所以選用阿司匹林片的潤(rùn)滑劑時(shí)，就考慮到主藥的穩(wěn)定性，故而選用滑石粉或硬脂酸。因此，藥用輔料的選擇應(yīng)考慮對(duì)藥物的穩(wěn)定性的影響。第二十五頁(yè)，共三十一頁(yè)。QbD：從輔料到處方設(shè)計(jì)質(zhì)量源

14、于設(shè)計(jì)是國(guó)際的共識(shí)可以使用軟件：Design Expert,JMP設(shè)計(jì)是序貫的：因素篩選試驗(yàn)、效應(yīng)面設(shè)計(jì)、優(yōu)化技術(shù)第二十六頁(yè)，共三十一頁(yè)。高危制劑中藥用輔料的關(guān)注點(diǎn)1、人體直接暴露：如注射、粘膜給藥如眼用、鼻用等2、過(guò)敏性：油酸、某些外表活性劑、溶劑3、溶血性靜脈注射：某些外表活性劑、溶劑4、刺激性：對(duì)粘膜、血管、肌肉、皮下。有些無(wú)法恢復(fù)。例如某些防府劑5、敏感物質(zhì)應(yīng)查找是否適和，如果參加應(yīng)定量檢查：FDA IIG、日本藥用添加劑事伯。第二十七頁(yè)，共三十一頁(yè)。藥用輔料的平安性問(wèn)題藥用輔料在生產(chǎn)、貯存和應(yīng)用中應(yīng)符合以下規(guī)定：生產(chǎn)藥品所用的藥用輔料必須符合藥用要求：注射劑用藥用輔料應(yīng)符合注射用質(zhì)量要求。第二十八頁(yè)，共三十一頁(yè)。食品添加劑作為藥用輔料的接受問(wèn)題由于大量食品規(guī)格的輔料可以用于制藥工業(yè)，如何設(shè)定指標(biāo)以決定是否接受經(jīng)過(guò)正規(guī)審批的食品添加劑：由于FDA對(duì)食品添加劑均要進(jìn)行化學(xué)、平安性、環(huán)境評(píng)價(jià)，故批準(zhǔn)的食品添加劑可以作為藥用輔料使用。但藥廠應(yīng)提供相應(yīng)的使用依據(jù)。GRAS食品物質(zhì)：1958年前已經(jīng)作為食品添加劑的：經(jīng)過(guò)FDA的GRAS審平的食品添加劑。第二十九頁(yè)，共三十一頁(yè)。常見(jiàn)藥用輔料的有關(guān)物質(zhì)輔料 殘留物聚維酮、聚山梨酯 過(guò)氧化物、環(huán)氧乙烷、二惡烷脂肪酸及其鹽、油脂 抗氧劑乳糖 醛類(lèi)、雜糖苯乙醇 苯甲醛聚乙二醇 醛、過(guò)氧化物、有機(jī)酸微晶纖維