鬼臼毒素課件

1、 鬼臼毒素及其衍生物抗腫瘤 作用的構(gòu)效關(guān)系分析1內(nèi)容提要一 腫瘤疾病、抗腫瘤藥簡介和研究趨勢二 鬼臼毒素及其衍生物抗腫瘤的構(gòu)效關(guān)系分析2 根據(jù)我國衛(wèi)生部2005年統(tǒng)計資料，我國每年新生腫瘤患者總數(shù)約212.7萬人左右，其中106萬左右為惡性腫瘤新生患者，同時全國約有268.5萬的腫瘤現(xiàn)有患者，其中惡性腫瘤約有148.5萬左右。美國癌癥學(xué)會(ASC)統(tǒng)計，2006年美國有140萬人診斷為癌癥，約56.48萬人(平均每天1500多人）死于癌癥。 2007年全球癌癥新發(fā)病人數(shù)超過1200萬，死亡650萬，患病人數(shù)超過2200萬。2020年全球癌癥新發(fā)病人數(shù)將達1500萬，死亡1000萬，患病例數(shù)30

2、00萬。癌癥正在成為新世紀人類的第一殺手。1.1 現(xiàn)狀： 3。1.3 抗腫瘤藥物的分類1.根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源分： (1)烷化劑;(2) 抗代謝物;(3)抗腫瘤抗生素;(4)抗腫瘤植物藥;(5)雜類:鉑類配合物、酶和激素類等.2.根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制分類: (1)干擾核酸生物合成的藥物;(2)直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物;(3)干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物；(4)干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物;3.根據(jù)藥物作用的周期或時相特異性分類: (1)細胞周期非特異性藥物；(2)細胞周期(時相)特異性藥物;5信號傳導(dǎo)阻滯劑高選擇性的細胞毒性藥物實體腫瘤的分化誘導(dǎo)劑癌化學(xué)預(yù)防藥細胞凋亡誘導(dǎo)劑放化

3、療保護劑1.4 抗腫瘤藥物的發(fā)展趨勢與方向6一 鬼臼毒素及其衍生物抗腫瘤的構(gòu)效關(guān)系分析1. 背景2. 鬼臼毒素衍生物的合成3. 構(gòu)效分析7 鬼臼毒素(podophyllotoxin,1)來源于盾葉鬼臼(podophyllum)的根莖提取物.早在19世紀初就被用于催吐、導(dǎo)瀉和驅(qū)蟲. 研究表明:盾頁鬼臼具有抗有絲分裂活性,其活性成分為鬼臼毒素, 通過與微管蛋白結(jié)合進而阻微管蛋白聚合形成微管.但其水溶性差，毒性大,生物利用度低.1.背景 由于糖基的引入，它們的作用機制發(fā)生了變化，通過與拓撲異構(gòu)酶結(jié)合，阻止完整DNA鏈的形成，發(fā)揮抗腫瘤作用。 化合物2、3和4在臨床上用于治療小細胞肺癌、白血病、乳腺癌

4、等并顯現(xiàn)出良好的療效，而依托泊苷更已成為腫瘤的一線藥，常與其它抗腫瘤藥聯(lián)合用藥。 但是這些化合物抗癌譜窄, 存在骨髓抑制、中性粒細胞減少癥和惡心嘔吐等毒副作用。 因此，進一步開發(fā)毒性小、療效高的鬼臼毒素新型衍生物，是該類抗腫瘤藥物研究的熱點。10 有研究表明：?；砭识舅?及其衍生物具有細胞毒性并能在細胞有絲分裂中阻止紡錘體的形成,因此合成了一系列6，7-二羥基-4-取代鬼臼毒素類似物。與相應(yīng)的保持6，7-位為亞甲基二氧環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物相比，該系列化合物的活性明顯降低。122.3 C環(huán)的修飾 目前，研究人員對鬼臼毒素的結(jié)構(gòu)改造主要集中在 C環(huán)，進入臨床應(yīng)用的抗腫瘤藥物依托泊苷、替尼泊苷和依托泊苷

5、磷酸鹽便是此類衍生物。141）4位含氧衍生物15 其中25和26在治療某些癌癥的效果明顯優(yōu)于依托泊苷。將5-氟尿嘧啶與去甲基鬼臼毒素拼合得化合物27，其對特定腫瘤細胞的抑制率明顯大于依托泊苷和5-氟尿嘧啶。將鬼臼毒素的4位通過連接臂與硫代秋水仙堿拼合得化合物28的抗癌作用弱于鬼臼毒素。提示并非所有化合物均可通過拼合原理連接不同抗腫瘤藥物以達到協(xié)同作用。162）4位含氮衍生物 在鬼臼毒素(或4-去甲基鬼臼毒素)的4位引入三氮唑基團,得一系列4位氮衍生物，體外活性測試結(jié)果顯示:化合物30、31對某些癌癥細胞的抑制作用基本上優(yōu)于依托泊苷。17 當在4位側(cè)鏈引入5-氟尿嘧啶得到一系列取代衍射物，腫瘤細

6、胞活性測試結(jié)果發(fā)現(xiàn)顯示該類化合物均具有較強的細胞毒性，且5-Fu的引入使鬼臼毒素類化合物的水溶性得到改善，有利于生物利用度的提高，如化合物32。 當在4位引入4-氨基甲酸酯得到一系列衍生物，其中化合物33的腫瘤細胞抑制活性和依托泊苷相似，但細胞毒性強于依托泊苷。隨著酯側(cè)鏈長度的延長，對某些腫瘤細胞的抑制作用下降。 當在4位引入4-氨基芳環(huán)得到一系列衍生物 ，如化合物34、35。芳環(huán)基團可增強化合物抗腫瘤活性，但非極性大基團的引入，也導(dǎo)致了生物利用度的下降。 18 目前對鬼臼毒素D環(huán)和E環(huán)的研究相對較少，通過打開D環(huán)，得到一系列細胞毒性較強的衍生物，活性濃度均較低，研究發(fā)現(xiàn)，9位為醛基或亞胺基，9位為酯基時，活性保持最好，如36.對于E環(huán)的改造，通過對依托泊苷的結(jié)構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)4為羥基時活性最好，通常做成前藥，以增加吸收，提高療效。此外，在峨?yún)⒌闹刑崛〉墓砭识舅仡愃莆锶パ豕砭识舅?7，證明具有良好的抗腫瘤活性。將化合物37的4引入哌啶衍生物，得到化合物38，可形成季銨鹽，有望增加化合物的水溶性。20A環(huán)亞甲基二氧環(huán)的結(jié)構(gòu)完整對保持活性很重要.C環(huán)4位是結(jié)構(gòu)改造的主要部位,4位為構(gòu)型較構(gòu)型的化合物活性更強,該位置可以通過氮鍵或氧鍵引入糖配體或其他非糖結(jié)構(gòu).(3