抗血管生成藥物臨床不良反應(yīng)處理手冊(cè)5-11-300

1、抗血管生成藥物臨床不良反應(yīng) 處理手冊(cè)目錄高血壓患者的篩選及管理. 1蛋白尿患者的篩選及管理. 2血栓栓塞患者的篩選及管理. 3出血患者的篩選及管理 . 4老年患者管理 . 5伴腦轉(zhuǎn)移患者管理. 7伴胸腔積液患者管理. 91永久停藥指征：高血壓經(jīng)治療1個(gè)月仍未控制；發(fā)生高血壓危象。160/100mmHg降壓治療1個(gè)月高血壓仍未控制高血壓危象1060mmHg / 高血壓患者的篩選高危患者：對(duì)治療前伴有高血壓的患者，血壓應(yīng)穩(wěn)定控制在150/100mmHg以下；對(duì)于已有高血壓并發(fā)癥的患者(如腦血管意外、腎病等)需謹(jǐn)慎，如需使 用建議請(qǐng)?？漆t(yī)生會(huì)診后決定。高血壓患者的管理監(jiān)測(cè)指標(biāo)：用藥期間密切監(jiān)測(cè)血壓；

2、停藥后仍應(yīng)規(guī)律性地監(jiān)測(cè)血壓*。*雖然貝伐珠單抗引起的高血壓多發(fā)生于治療開始的1 年內(nèi)，但對(duì)于治療期間曾發(fā)生高血壓或原有高 血壓加劇的患者，在治療停止之后仍應(yīng)規(guī)律性地監(jiān)測(cè)血壓。高血壓處理原則：積極治療高血壓，按照高血壓治療原則處理，予以適當(dāng)降壓藥物；若患者發(fā)生中度以上的高血壓(收縮壓高于160mmHg，舒張壓高于 100mmHg)，應(yīng)暫?？寡芩幬锊⒔o予降壓治療，直至血壓恢復(fù)到低 于150/100mmHg方可恢復(fù)抗血管治療。同時(shí)建議?？崎T診。暫停血管生成藥物降治壓療1050mmHg /恢復(fù)抗血管生成治療高血壓患者的篩選及管理224小時(shí)尿蛋白2g治療抗血管生成藥物3個(gè)月24小時(shí)尿蛋白2g腎病綜合征

3、蛋白尿患者的篩選高?；颊撸耗I病綜合征的患者；對(duì)治療前尿蛋白2+及以上的患者，規(guī)律進(jìn)行尿蛋白定量和定性檢測(cè)， 經(jīng)治療后降至1級(jí)可以使用，必要時(shí)請(qǐng)?？漆t(yī)生指導(dǎo)。蛋白尿患者的管理監(jiān)測(cè)指標(biāo)：用藥期間密切監(jiān)測(cè)尿蛋白定量和定性檢測(cè)的變化；用藥期間出現(xiàn)蛋白尿的患者，在終止抗血管藥物治療后仍應(yīng)至少每3個(gè) 月檢測(cè)一次24小時(shí)尿蛋白，直至24小時(shí)尿蛋白2g，暫?？寡苌伤幬镏委?， 并在下次治療前檢測(cè)24小時(shí)尿蛋白，直至24小時(shí)尿蛋白2g持續(xù)時(shí)間超過3個(gè)月；腎病綜合征24h蛋白尿水平3.5g的患者，且經(jīng)治療難以恢復(fù)。蛋白尿監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)個(gè)月3.個(gè)月3 24小時(shí)蛋白尿1g24小時(shí)蛋2g成藥物白尿蛋白尿患者的篩選及管理

4、33) 如出現(xiàn)消化道出血、腦出血等，積極請(qǐng)專科醫(yī)生會(huì)診幫助治療。永久停藥指征：發(fā)生任何級(jí)別的動(dòng)脈血栓事件；發(fā)生4級(jí)靜脈血栓栓塞，經(jīng)治療療效不佳；3級(jí)或以下血栓事件但是抗凝效果不佳，并再次栓塞。D檢2測(cè)聚體3暫級(jí)停以抗上血深管靜生脈成血藥栓物動(dòng)脈血栓血栓栓塞患者的篩選高?；颊撸杭韧鶡o血栓栓塞事件的患者，但年齡大于65歲；發(fā)生過血栓栓塞事件的患者，無論年齡是否大于65歲；近期有大手術(shù)史；有房顫史；血管支架植入史。血栓栓塞患者的管理 監(jiān) 測(cè) 指 標(biāo) ： 1)每次治療前檢測(cè)血D2聚體；2)隨時(shí)觀察動(dòng)脈血栓栓塞和靜脈血栓栓塞相關(guān)癥狀；3)定期增強(qiáng)胸部CT復(fù)查。血栓栓塞處理原則：3級(jí)及以下的靜脈栓塞，在開

5、始低分子肝素后可以繼續(xù)抗血管生成治療；3級(jí)以上深靜脈血栓，暫?？寡苌伤幬铮e極抗凝治療。若抗凝療 效穩(wěn)定，則在?？茣?huì)診后可考慮重新開始抗血管生成治療；3級(jí)靜脈栓塞低分子肝素抗血管生成治療深靜3級(jí)脈栓塞暫血停管抗生成藥物積抗極凝抗療凝效穩(wěn)定重血啟管抗生成治療血栓栓塞患者的篩選及管理4隱監(jiān)血測(cè)、凝血、血壓2暫級(jí)停出抗血血管生成藥物3級(jí)及以上出血出血患者的篩選高危患者：伴有空洞或者中央型鱗癌等高出血風(fēng)險(xiǎn)患者；凝血功能障礙的患者；有消化性潰瘍史或者曾經(jīng)消化道出血的患者；長(zhǎng)期大量使用抗凝藥物的患者。出血患者的管理監(jiān)測(cè)指標(biāo)：1) 在整個(gè)治療期間，對(duì)所有患者密切監(jiān)測(cè)大便隱血、凝血指標(biāo)、血壓及 相關(guān)臨床癥

6、狀體征等。出血的處理原則：選擇適合的患者對(duì)于防止嚴(yán)重肺出血/咯血具有重要的意義。處理原 則包括：1) 少量鼻衄及痰血的患者可以不用處理，也可以鼻腔內(nèi)涂或口服三七 粉、云南白藥等，不需要停用抗血管藥物；2)永久停藥指征：1) 3級(jí)及以上出血。少量鼻衄及痰血持續(xù)抗血管生成治療3級(jí)出血永久停止抗血管生成治療2級(jí)出血暫生停成抗藥血物管積止極血重生啟成抗治血療管出血患者的篩選及管理5老年患者的發(fā)病情況及預(yù)后：肺癌的發(fā)病率隨著年齡升高而升高，50歲后，中國(guó)肺癌發(fā)病率快速 升高，70-80歲達(dá)到發(fā)病高峰。由于老年患者常伴有多種合并癥1,2，影響功 能狀態(tài)、健康狀況及腫瘤癥狀，同時(shí)增加合并用藥及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn) 。老

7、年患者抗血管生成治療的現(xiàn)狀及獲益：70060050040030020010000510 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 年齡(歲)發(fā)病率(1/100 000) 城市男性城市女性農(nóng)村男性農(nóng)村女性70-80歲達(dá)到 發(fā)病高峰年療輕效患和者安相全似性結(jié)果與1.00.80.60.40.20時(shí)間(月)05 10 15 20 25 30 35 40 無進(jìn)展生存率1.00.80.60.40.20時(shí)間(月)05 10 15 20 25 30 35 40 無進(jìn)展生存率中HR位，P1F.0S1，；69.45vsC6I.，8個(gè)0.月92-1.10 患者65歲(

8、n=954)患者65歲(n=1013) 患者65歲(n=623)中位TTP：7.6 vs 8.2個(gè)月 患者65歲(n=1589)患者65歲(n=623)中位OS：14.6 vs 14.6個(gè)月老年患者管理7腦轉(zhuǎn)移患者的發(fā)病情況及預(yù)后：原發(fā)性肺癌是我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一，腦部是肺癌最常見的遠(yuǎn) 處轉(zhuǎn)移部位之一。其中10%15%的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者在初診時(shí) 已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，在整個(gè)疾病病程中約50%的患者會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，并且驅(qū) 動(dòng)基因陽(yáng)性的肺癌患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率更高。NSCLC患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后其 生活質(zhì)量明顯降低，1自然生存期僅為12個(gè)月，傳統(tǒng)的手術(shù)和放療后的生 存期也只有36個(gè)月 。因此，亟需

9、新型治療方法提高腦轉(zhuǎn)移患者的生存 時(shí)間。腦轉(zhuǎn)移患者抗血管生成治療的現(xiàn)狀及獲益：BRAIN是一項(xiàng)前瞻性非對(duì)照II期臨床試驗(yàn)，評(píng)估67例接受貝伐珠單抗 聯(lián)合卡鉑+紫杉醇一線治療的非鱗NSCLC患者的療效2及安全性，結(jié)果顯 示，貝伐珠單抗一線/二線治療腦轉(zhuǎn)移患者的效果良好 。系統(tǒng)文獻(xiàn)綜述也 證實(shí)3，NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者接受貝伐珠單抗治療后，顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)未顯著增加 。貝伐珠單抗方中案位一PF線S治療患者的貝伐珠單抗方中案位一O線S 治療患者的051015202530 1.00.80.60.40.20無進(jìn)展生存率(%)時(shí)間(月)05 10 15 20 25 30 30 40 1.00.80.60.40.

10、20總生存率(%)時(shí)間(月)肺癌腦轉(zhuǎn)移效安果全良性好佳伴腦轉(zhuǎn)移患者管理9伴胸腔積液患者的發(fā)病情況及預(yù)后：惡性胸腔積液(MPE)管理是臨床工作中經(jīng)常遇到的問題，1-4 MPE是晚期NSCLC的常見并發(fā)癥之一，15%的NSCLC患者會(huì)伴發(fā)MPE 。一旦出現(xiàn)MPE，表明腫瘤已發(fā)生轉(zhuǎn)移或進(jìn)展至晚期，患者預(yù)期壽命將顯著縮短，MPE診斷后患者的中位生存期為3個(gè)月-12個(gè)月。同時(shí)影響患1 者呼吸功 能，導(dǎo)致呼吸困難和發(fā)紺等臨床癥狀，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量 。伴胸腔積液患者抗血管生成治療的現(xiàn)狀及獲益：研究顯示，MPE患者的血清VEGF水平明顯升高，反之，VEGF可促 進(jìn)新生血管生成，提高血管滲透性，2進(jìn)-4 而

11、導(dǎo)致MPE形成。因此，抑制VEGF的靶向藥物可改善MPE患者預(yù)后 。一項(xiàng)臨床研究納入72例伴發(fā)惡性胸腔積液的晚期轉(zhuǎn)移性非鱗癌NSCLC患者，評(píng)估局部胸腔灌注貝伐珠 單抗聯(lián)合順鉑的治療5 療效，結(jié)果顯示，貝伐珠單抗治療顯著提高胸腔積ORR=完全緩解+部分緩解，完全緩解定義為積液完全消失，且維持4周；部分緩解定義為積液減少50%，癥狀改善，殘留積液不再增加，且維持4周1.00.80.60.40.20化療貝伐珠單抗+化療ORR(%)液控制率，延長(zhǎng)PFS 。貝伐珠單抗聯(lián)合化療vs 化療的ORR50.0083.33P0.054.04.24.44.64.85.25.05.4化療貝伐珠單抗+化療PFS(月)

12、貝伐珠單抗聯(lián)合化療vs 化療的PFS4.55.3P0.05惡性胸腔積液有效控制胸腔積液伴胸腔積液患者管1000.20.10.30.40.60.7A組B組C組A組B組C組ORR(%)A組、B組和C組的ORR20100304050706080TTP(天)A組、B組和C組的TTP0.548.51%44.951P=0.0240P=0.004668.86969.03046.39%63.00%P=0.01891. 劉20玉19杰; 2等2(.2中): 1國(guó)18癌癥12雜4. 志.2. Rebeiro CCS, et al.R11e8sp8ir9o3lo. gy. 2009;14:3. SJ.a2c0k0U

13、5;,2e5t(4a)l:.6E0u0rR4e. spir4. D20v0o2ra;2k0H:4F3.6J8Cl8in0.Oncol.5. D20u1N3,Jeutna;l2.9O(6n)c:o23l 3R2e-p4.0.6. 秦志叔, 2逵01,7等, 2.2臨(3床): 1腫93瘤-2學(xué)02雜.伴胸腔積液患者管另外，2017年，一項(xiàng)中國(guó)前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、多中心期臨床研究納入用重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液(恩度)和/或順鉑治療惡性胸腹腔積液的 有效性和安全性。結(jié)果顯示，恩度單藥組(A組)、順鉑單藥組(B組)和恩度 聯(lián)合順鉑組(C組)的ORR分別為48.51%、46.39%和63.00%(P=0.0373)，兩兩比較，C組較A、B組高(P=0.0189)；對(duì)于血性胸腔積液，A、C組ORR分別為71.42%和88.88%，均顯著優(yōu)于B組的40.00%(P=0.0013)。A、B、C組的中位TTP分別為6 8 .8 69天、4 4 .9 51天和69 . 030天 (P=0.0121)，兩兩比較，A、C組的中位TTP均長(zhǎng)于B組( P= 0.02