中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)

1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)第1頁，共31頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日作用機(jī)制BZ與GABAA受體上的BZ位點(diǎn)結(jié)合誘導(dǎo)GABAA發(fā)生構(gòu)象改變促進(jìn)GABA與GABAA受體結(jié)合增加Cl-通道開放頻率Cl-內(nèi)流增加細(xì)胞超極化神經(jīng)元興奮性降低中樞抑制藥理作用1.抗焦慮：小于鎮(zhèn)靜劑量即可顯效2.鎮(zhèn)靜催眠延長NREMS第2期，縮短SWS期，對REMS影響較小縮短入睡時(shí)間、延長睡眠時(shí)間、減少覺醒次數(shù)3.抗驚厥和癲癇4.中樞性肌松作用 臨床應(yīng)用焦慮癥、失眠癥(首選)抗驚厥：破傷風(fēng)、子癇、小兒高熱、藥物中毒等驚厥抗癲癇：靜注為治療癲癇持續(xù)狀態(tài)首選大腦麻痹、腦血管意外或脊髓損傷所致肌僵直，也可緩解肌肉痙攣

2、第2頁，共31頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日 不良反應(yīng)常見頭暈、嗜睡、乏力和記憶力下降靜注過快時(shí)可引起呼吸和循環(huán)抑制，嚴(yán)重中毒可致呼吸和心跳停止長期應(yīng)用可產(chǎn)生依賴性，停藥后出現(xiàn)反跳現(xiàn)象(失眠、焦慮等)駕駛員、高空作業(yè)和機(jī)器操作者禁用藥物特點(diǎn)氟硝西泮速效、長效，作用較地西泮強(qiáng)勞拉西泮速效，抗焦慮比地西泮強(qiáng)奧沙西泮短效，消除快，適用于老年人或腎功不良者艾司唑侖無后遺效應(yīng)三唑侖短效，速效，強(qiáng)效，依賴性較大2.其他藥物第3頁，共31頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日 特點(diǎn)劑量依賴性，具有麻醉作用，無抗焦慮、中樞肌松作用肝藥酶誘導(dǎo)劑加速自身和其他藥物代謝易發(fā)生耐受性、依賴性，

3、反跳現(xiàn)象和戒斷癥狀嚴(yán)重，有后遺效應(yīng)弱酸性，中毒時(shí)可堿化尿液(靜滴NaHCO3)加速消除作用機(jī)制與GABAA受體上的位點(diǎn)結(jié)合促進(jìn)GABA與GABAA受體結(jié)合增加Cl-通道開放時(shí)間Cl-內(nèi)流增加細(xì)胞超極化神經(jīng)元興奮性降低中樞抑制麻醉濃度抑制鈉通道藥理作用和臨床應(yīng)用藥物配伍：與麻黃堿或氨茶堿合用，消除中樞興奮作用抗驚厥、抗癲癇：用于癲癇大發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)麻醉和麻醉前給藥新生兒黃疸：誘導(dǎo)肝藥酶，加速膽紅素代謝二.巴比妥類第4頁，共31頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日 不良反應(yīng)后遺效應(yīng)：宿醉現(xiàn)象(頭暈、乏力、困倦)反跳現(xiàn)象、戒斷癥狀中毒劑量抑制呼吸中樞代表藥物長效：苯巴比妥中效：異戊巴比

4、妥短效：司可巴比妥超短效：硫噴妥三.其他藥物水合氯醛有特殊臭味，刺激性大；過量時(shí)對心、肝、腎有實(shí)質(zhì)損害無宿醉現(xiàn)象，治療頑固性失眠丁螺環(huán)酮抗焦慮第5頁，共31頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日1.苯妥英鈉(dilbtin) 癲癇的分型1.全身性發(fā)作失神性發(fā)作(小發(fā)作)：短暫的意識喪失，兒童多見，發(fā)作時(shí)間約30s肌陣攣性發(fā)作：單側(cè)肢體肌肉抽搐強(qiáng)直陣攣性發(fā)作(大發(fā)作)：意識喪失，僵直抽搐，持續(xù)約幾分鐘2.局限性發(fā)作單純性發(fā)作：無意識喪失，持續(xù)約1分鐘綜合性發(fā)作(精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作)：影響意識，伴有伸舌、搖頭動(dòng)作3.癲癇持續(xù)狀態(tài)：持續(xù)大發(fā)作特點(diǎn)口服吸收不規(guī)則，生物利用度受制劑因素和個(gè)體差異影響

5、大安全范圍小，治療濃度(10g/ml)和中毒濃度(20g/ml)接近肝藥酶誘導(dǎo)劑抗癲癇藥第6頁，共31頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日 作用機(jī)制阻斷鈉、鈣通道減少鈉、鈣離子內(nèi)流降低興奮性(頻率依賴性)抑制GABA的攝取增強(qiáng)GABA功能神經(jīng)元超極化降低興奮性藥理作用和臨床應(yīng)用抗癲癇：大發(fā)作首選，對局限性發(fā)作有效，但對小發(fā)作無效抗心律失常：減少鈉、鈣離子內(nèi)流，用于室性心律失?？谷嫔窠?jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛促進(jìn)傷口愈合：加速肉芽組織生長不良反應(yīng)胃腸道刺激：強(qiáng)堿性，引起惡心嘔吐、腹痛腹瀉齒齦增生：發(fā)生率約20%，多見于青少年神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng):發(fā)生率30%，表現(xiàn)有眼球震顫和共濟(jì)失調(diào)造血系統(tǒng)反應(yīng)：發(fā)生

6、率30%，引起巨幼紅細(xì)胞性貧血，血小板減少過敏反應(yīng)(皮疹)，肝功受損，致畸胎第7頁，共31頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日2.其他藥物藥物特點(diǎn)卡馬西平精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作首選，大發(fā)作有效，對小發(fā)作效果差抗三叉神經(jīng)痛優(yōu)于苯妥英鈉丙戊酸鈉廣譜，對各類型均有效：大發(fā)作不及苯妥英鈉，小發(fā)作優(yōu)于乙虎胺25%-40%患者出現(xiàn)肝功能損害，定期檢查肝功乙虎胺小發(fā)作首選，對有精神病史者可誘發(fā)精神行為異常苯巴比妥防治大發(fā)作和治療癲癇持續(xù)狀態(tài)撲米酮對大發(fā)作療效好，但價(jià)格昂貴氨己烯酸可使半數(shù)難治性癲癇患者發(fā)作頻率減少50%以上托吡酯對小兒各型癲癇較好第8頁，共31頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日

7、藥理作用與臨床應(yīng)用口服：不吸收，導(dǎo)瀉利膽注射：鎂離子競爭鈣離子干擾Ach的釋放阻滯神經(jīng)肌肉接頭傳遞松弛肌肉，用于子癇、破傷風(fēng)驚厥不良反應(yīng)血鎂過高可致呼吸抑制、血壓驟降，可用鈣劑解救抗驚厥藥硫酸鎂第9頁，共31頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日 1.氯丙嗪(chlopromazine,冬眠靈)分型型(陽性癥狀):幻覺、妄想、躁狂、思維紊亂型(陰性癥狀):淡漠、意志減退、主動(dòng)性缺乏作用機(jī)制發(fā)病學(xué)說：多巴胺功能亢進(jìn)學(xué)說和5-羥色胺學(xué)說腦內(nèi)多巴胺通路1.中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮質(zhì)系統(tǒng)：與精神活動(dòng)相關(guān)2.黑質(zhì)-紋狀體通路:和錐體外系反應(yīng)有關(guān)3.結(jié)節(jié)-漏斗通路：與內(nèi)分泌相關(guān)氯丙嗪對阻斷4條DA

8、通路無選擇性，還可阻斷受體和M受體抗精神分裂癥藥第10頁，共31頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日 藥理作用1.抗精神病作用阻斷中腦-皮質(zhì)和中腦-邊緣系統(tǒng)的D2受體發(fā)揮作用口服100mg鎮(zhèn)靜、淡漠、誘導(dǎo)入睡、控制躁狂、消除幻覺妄想2.鎮(zhèn)吐小劑量阻斷延腦催吐化學(xué)感受區(qū)(CTZ)的D2受體，大劑量抑制嘔吐中樞對前庭刺激(如暈動(dòng)癥)引起的嘔吐無效3.抑制體溫調(diào)節(jié)中樞可降低正常體溫，隨外界環(huán)境溫度變化而變化4.增強(qiáng)中樞抑制藥的作用可增強(qiáng)鎮(zhèn)靜催眠藥、麻醉藥、鎮(zhèn)痛藥的效用5.對自主神經(jīng)系統(tǒng)的作用阻斷受體降低血壓 翻轉(zhuǎn)腎上腺素效應(yīng)阻斷M受體口干少汗、視力模糊、便秘、排尿困難6.對內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用

9、增加催乳素分泌阻減少腎上腺皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素釋放第11頁，共31頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日 臨床應(yīng)用精神分裂癥(首選)：急性發(fā)作和陽性癥狀者適用嘔吐和頑固性呃逆低溫麻醉和人工冬眠：降低耗氧量，增加機(jī)體對缺氧的耐受性，減輕機(jī)體對傷害性刺激的反應(yīng)不良反應(yīng)一般不良反應(yīng)：淡漠、體位性低血壓、阿托品樣癥狀錐體外系反應(yīng)1.帕金森綜合征：多見于老年人，出現(xiàn)肌張力增高、肌肉震顫2.急性肌張力障礙：青少年多見，表現(xiàn)為舌、面、頸部肌肉痙攣3.靜坐不能4.遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙：部分長期用藥者，出現(xiàn)口-舌-頰三聯(lián)癥，停藥后不消失，與受體上調(diào)有關(guān)，抗膽堿藥可加重癥狀內(nèi)分泌紊亂：乳腺增大、月經(jīng)紊亂、抑制兒

10、童生長過敏反應(yīng)(皮疹)、肝損害第12頁，共31頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日 藥物特點(diǎn)奮乃靜抗精神病作用比氯丙嗪強(qiáng)6倍，心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)較輕錐體外系反應(yīng)較氯丙嗪重氟哌啶醇抗精神病作用和鎮(zhèn)吐作用比氯丙嗪強(qiáng)約50倍錐體外系反應(yīng)較氯丙嗪重，、M受體阻斷作用弱氯氮平不引起錐體外系反應(yīng)對自主神經(jīng)系統(tǒng)有影響，但對內(nèi)分泌系統(tǒng)無作用利培酮無鎮(zhèn)吐作用，錐體外系反應(yīng)少舒必利鎮(zhèn)吐作用比氯丙嗪強(qiáng)150倍2.其他抗精神病藥第13頁，共31頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日 碳酸鋰作用機(jī)制發(fā)病學(xué)說： 腦內(nèi)5-HT水平低下，而NA功能亢進(jìn)減少NA釋放，增加重?cái)z取抗躁狂癥藥抗抑郁癥藥一.非選擇性

11、5-HT、NA再攝取抑制藥1.丙咪嗪作用機(jī)制單胺學(xué)說：腦內(nèi)5-HT、NA功能不足抑制5-HT和NA的重?cái)z取，降低2的敏感性第14頁，共31頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日 藥理作用1.CNS正常人抑制；抑郁癥興奮2.心血管降低血壓，引起心動(dòng)過速3.自主神經(jīng)阻斷M受體阿托品樣作用臨床應(yīng)用抑郁癥恐怖癥(首選)小兒遺尿癥不良反應(yīng)外周抗膽堿反應(yīng)、直立性低血壓、心動(dòng)過速青光眼、前列腺肥大、癲癇患者禁用 第15頁，共31頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日 2.文拉法辛(venlafaxine,博樂辛)特點(diǎn)不良反應(yīng)少，可用于各種類型抑郁癥和焦慮癥二.選擇性NA再攝取抑制藥藥物特點(diǎn)地

12、昔帕明抑制NA作用為抑制5-HT的100倍以上馬普替林抗膽堿作用和對心血管作用和丙咪嗪相似奏效快第16頁，共31頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日 三.選擇性5-HT再攝取抑制藥藥物特點(diǎn)氟西汀(百憂解)抗抑郁癥作用與丙咪嗪相當(dāng)可用于強(qiáng)迫癥、神經(jīng)性貪食癥舍曲林帕羅西汀第17頁，共31頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日 發(fā)病機(jī)制黑質(zhì)病變多巴胺合成減少紋狀體DA含量降低黑質(zhì)-紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)元通路功能減弱膽堿能神經(jīng)功能相對占優(yōu)勢臨床癥狀靜止震顫、肌肉僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩流涎、吞咽困難、記憶障礙抗帕金森病(PD)藥第18頁，共31頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日1

13、.左旋多巴(lvodopa) 特點(diǎn)為DA的前體藥，99%被外周組織的氨基酸脫羧酶(AADC)脫羧成DA，造成不良反應(yīng)，僅1%進(jìn)入中樞發(fā)揮效用顯效慢，時(shí)間長藥理作用和臨床應(yīng)用1.帕金森綜合征用藥2-3周才顯效，1-6月后獲得最大療效改善肌強(qiáng)直效果優(yōu)于肌震顫對氯丙嗪引起的無效2.肝性腦病(肝昏迷)偽遞質(zhì)學(xué)說：急性肝功能衰竭苯乙醇胺、羥苯乙胺增加取代NADA在腦內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)镹A，恢復(fù)CNS功能一.擬多巴胺類藥第19頁，共31頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日 不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)：惡心嘔吐厭食體位性低血壓、心律失常精神異常：焦慮、惡夢、不安，可發(fā)生精神錯(cuò)亂，與NA增加有關(guān)開-關(guān)現(xiàn)象：突然多動(dòng)不

14、安，繼而出現(xiàn)肌肉強(qiáng)直致運(yùn)動(dòng)不能藥物相互作用不能與維生素B6同時(shí)服用，因維生素B6乃氨基酸脫羧酶的輔基，能加速左旋多巴在外周轉(zhuǎn)化成DA第20頁，共31頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日 2.左旋多巴的增效藥和其他藥物藥物特點(diǎn)卡比多巴芐絲肼氨基酸脫羧酶抑制劑，抑制外周AADC復(fù)方制劑分別為心寧美、美多巴司來吉蘭MAO-B抑制劑，延緩腦內(nèi)DA的降解可消除開-關(guān)現(xiàn)象恩他卡朋外周COMT抑制劑溴隱亭小劑量激動(dòng)結(jié)節(jié)-漏斗D2受體，抑制催乳素和生長激素分泌大劑量激動(dòng)黑質(zhì)-紋狀體D2受體金剛烷胺促進(jìn)殘存神經(jīng)釋放DA，適用于輕癥患者苯海索(安坦)中樞抗膽堿藥，療效不及左旋多巴對氯丙嗪引起的亦有效第2

15、1頁，共31頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日抗阿爾茨海默病(AD)藥發(fā)病機(jī)制膽堿能神經(jīng)元退行性病變臨床癥狀智能減退、情感和行為異常臨床藥物藥物特點(diǎn)多奈哌齊可逆性膽堿酯酶抑制劑，用于輕、中度AD加蘭他敏競爭性膽堿酯酶抑制劑，無肝毒性利斯的明中樞作用大于外周作用石杉堿甲生物堿，高選擇性美金剛非競爭性NMDA受體阻斷劑，用于中、重度AD第22頁，共31頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日1.嗎啡(morphine) 特點(diǎn)阿片中菲類代表，約占阿片總生物堿的10%作用機(jī)制激動(dòng)阿片受體(受體為主)，減少興奮性遞質(zhì)P物質(zhì)的釋放，干擾痛覺沖動(dòng)的傳導(dǎo)藥理作用1.CNS鎮(zhèn)痛：范圍廣、作用強(qiáng)

16、鎮(zhèn)靜：減輕焦慮、緊張、恐懼，提高痛閾，可誘導(dǎo)入睡抑制呼吸：激動(dòng)呼吸中樞的阿片受體，降低呼吸中樞對CO2的敏感性；中毒時(shí)呼吸頻率可減至3-4次/分鐘鎮(zhèn)咳：抑制孤束核的咳嗽中樞阿片類鎮(zhèn)痛藥第23頁，共31頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日縮瞳：針尖樣瞳孔，判斷阿片類藥物中毒的依據(jù)催吐2.心血管系統(tǒng)促進(jìn)組胺釋放外周血管擴(kuò)張CO2潴留腦血管擴(kuò)張腦壓升高3.平滑肌提高胃腸道張力+興奮括約肌便秘興奮膽道奧狄括約肌膽內(nèi)壓升高膽絞痛提供膀胱括約肌張力尿潴留大劑量引起支氣管收縮誘發(fā)、加重哮喘臨床應(yīng)用鎮(zhèn)痛：用于其他鎮(zhèn)痛藥無效的銳痛，急性心梗(血壓正常)，內(nèi)臟絞痛(膽絞痛需與阿托品合用)，晚期癌癥持續(xù)性

17、痛心源性哮喘：由左心衰竭引起肺水腫致缺氧，反射性呼吸加快，嗎啡通過擴(kuò)張血管(降低負(fù)荷)、抑制呼吸和鎮(zhèn)靜發(fā)揮作用止瀉第24頁，共31頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日不良反應(yīng)一般反應(yīng)：便秘、排尿困難、體位性低血壓、膽絞痛中毒反應(yīng)：昏迷、呼吸抑制、針尖樣瞳孔、血壓降低耐受性和成癮性：戒斷癥狀(流淚流涕、失眠焦慮)禁用于分娩止痛、哺乳婦痛、肺源性心臟病、顱腦外傷、支氣管哮喘患者第25頁，共31頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日2.其他鎮(zhèn)痛藥藥物特點(diǎn)可待因鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/10，鎮(zhèn)咳作用為嗎啡的1/4無鎮(zhèn)靜作用，成癮性較小哌替啶(度冷丁)鎮(zhèn)痛效價(jià)為嗎啡的1/10，持續(xù)時(shí)間短，

18、成癮性較小無便秘作用，不對抗縮宮素(不延長產(chǎn)程)，人工冬眠代謝產(chǎn)物有中樞興奮作用，可致驚厥芬太尼效價(jià)為嗎啡的80倍，短效美沙酮口服有效，不產(chǎn)生欣快感，用于脫毒替代療法曲馬多對胃腸道、心血管無明顯影響噴他佐辛拮抗受體，成癮性很小丁丙諾啡持續(xù)時(shí)間長，戒斷癥狀輕，用于脫毒替代療法布托啡諾效價(jià)為嗎啡的4-8倍，成癮性較低第26頁，共31頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日作用機(jī)制解熱：病原體刺激中性粒細(xì)胞釋放內(nèi)熱原前列腺素(PG)增多體溫調(diào)節(jié)中樞體溫調(diào)節(jié)點(diǎn)發(fā)熱，NSAIDs抑制環(huán)氧酶，減少PG合成鎮(zhèn)痛1.中等程度作用，外周部位，適用于輕、中度的慢性鈍痛，對嚴(yán)重創(chuàng)傷性劇痛和內(nèi)臟平滑肌絞痛無效2

19、.炎癥或損傷時(shí)釋放致痛物質(zhì)(緩激肽、PG、組胺等)抗炎：PG血管擴(kuò)張充血水腫環(huán)氧酶COX-1：存在于胃、腎、血管正常組織中，保護(hù)胃粘膜COX-2：誘導(dǎo)生成，存在于受損組織中解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥非甾體抗炎藥(NSAIDs)第27頁，共31頁，2022年，5月20日，4點(diǎn)54分，星期日 特點(diǎn)非選擇性環(huán)氧酶抑制劑血漿蛋白結(jié)合率80%-90%，能進(jìn)入關(guān)節(jié)腔、腦脊液、乳汁、胎盤藥理作用和臨床應(yīng)用1.解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕鎮(zhèn)痛：用于頭痛、牙痛、肌肉痛、痛經(jīng)、癌癥患者的輕、中度痛抗風(fēng)濕：急性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎首選2.抗血栓COX合成PGH2 血栓素TXA2小劑量(40-80mg)發(fā)揮抗血栓作用，大劑量反而收縮血管促進(jìn)凝血1.阿司匹林(aspirin)第28頁，共31頁，2022年，5