脂肪細(xì)胞因子adiponectin的研究進(jìn)展

1、脂肪細(xì)胞因子adiponectin的研究進(jìn)展【摘要】脂聯(lián)素(adipnetin)是最近發(fā)現(xiàn)的一種由脂肪組織分泌的膠原樣蛋白質(zhì),其編碼基因位于人染色體3q27,稱ap1基因。研究顯示:adipnetin具有抗糖尿并抗動脈粥樣硬化、抗炎等作用,本文對adipnetin與胰島素抵抗、2型糖尿病和動脈粥樣硬化關(guān)系研究綜述如下。【關(guān)鍵詞】脂聯(lián)素;胰島素抵抗;2型糖尿病;動脈粥樣硬化【Abstrat】Theadipnetinisallagen-likeprtEinprduedandseretedexlusivelybyadipsetissues,huanadipnetingeneislatednhrse3

2、q27anditasnaedap1.Researhesshthatadipnetinhastheantidiabeti,antiatherslerti,andanti-inflaatryfuntins.Inthisartile,ereviethelinkfadipnetintinsulinresistane,type2diabetesandatherslersis.【Keyrds】adipnetin;insulinresistane;type2diabetes;atherslersis近期的科學(xué)研究顯示：脂肪組織不僅是一個(gè)被動的能量儲存的器官，它還是一個(gè)調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)分泌、能量代謝及炎癥的內(nèi)分泌器

3、官。脂肪組織可以分泌多種激素和細(xì)胞因子，這些分泌蛋白通稱為脂肪細(xì)胞因子，包括瘦素leptin、腫瘤壞死因子turnersisfatr-,TNF-)、纖溶酶原激活劑抑制物-1plasingenativatrinhibitr-1,PAI-1、白介素-6interleukin-6、抵抗素resistin、脂聯(lián)素adipnetin、Arp301。脂聯(lián)素adipnetin是一種重要的脂肪細(xì)胞因子家族成員，在血中有較高的濃度(530g/l)，幾乎占血漿總蛋白的0.01。肥胖者其血漿程度卻降低,在糖尿并冠狀動脈疾病患者其程度也低于正常。Adipnetin與胰島素抵抗有親密聯(lián)絡(luò)，并可能有抗動脈粥樣硬化的作用，

4、本文擬對adipnetin的研究現(xiàn)狀作一簡要介紹。1Adipnetin基因?qū)W和蛋白質(zhì)構(gòu)造1995年,Sherer等首先報(bào)道了一種新基因,其RNA表達(dá)在脂肪細(xì)胞分化過程中明顯增加(約100倍),并將其編碼的蛋白質(zhì)命名為Arp30(adipytepleent-relatedprteinf30kD),即小鼠adipnetin。小鼠adipnetin的RNA僅在脂肪組織表達(dá)，aeda等于1996年從脂肪組織的DNA文庫中別離得到編碼adipnetin的DNA，人adipnetin基因是單拷貝基因,位于染色體3q27。基因全長約16kb，由3個(gè)外顯子及2個(gè)內(nèi)含子組成,編碼序列，起始于外顯子2，啟動子區(qū)未

5、發(fā)現(xiàn)TATA盒子。在啟動子區(qū)域存在過氧化物酶體增殖活化受體perxiseprliferatr-ativatedreeptr，PPAR、AAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白(AAT/enhanerbindingprtein-,EBP/)、EBP/、固醇調(diào)節(jié)元件相關(guān)蛋白質(zhì)(sterlregulatryeleent-bindingprtein，SREBP)、激活蛋白-1ativatrprtein-1，AP-1等轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點(diǎn)。人adipnetin由244個(gè)氨基酸組成,氨基端118氨基酸為分泌信號肽，1941氨基酸為一個(gè)特異的非螺旋序列，42107氨基酸為3個(gè)分別含22個(gè)氨基酸殘基的膠原重復(fù)序列，羧基端1082

6、44氨基酸為球形構(gòu)造域。Adipnetin與膠原、和補(bǔ)體1q高度同源，X線晶體衍射技術(shù)顯示adipnetin的球狀構(gòu)造域與TNF-的構(gòu)造高度同源，提醒a(bǔ)dipnetin與TNF-在功能上有相關(guān)性2。Yaauhi等3人發(fā)現(xiàn)adipnetin存在2種受體,AdipR1和AdipR2。它們構(gòu)造高度相關(guān)，均為包含7個(gè)跨膜區(qū)域的蛋白質(zhì)，氨基端在細(xì)胞內(nèi)部，羧基端在細(xì)胞外部，與G蛋白偶聯(lián)受體家族的構(gòu)造正好相反。AdipR1廣泛存在于骨骼肌，對adipnetin的球狀構(gòu)造域具有高親和力，但對全長adipnetin親和力低。AdipR2主要存在于肝臟中，對兩者具有中等親和力。Hug4等人的研究發(fā)現(xiàn)T鈣粘著素T-

7、adherin是adipnetin六聚體和高分子量形式adipnetin的受體，并可作為adipnetin傳導(dǎo)代謝信號的協(xié)同受體。2Adipnetin的基因表達(dá)調(diào)控及分泌調(diào)節(jié)2型糖尿病是最常見的慢性病之一，全球大約1.5億糖尿病患者。通常認(rèn)為2型糖尿病患者的胰島素程度并不降低，但是肝臟、肌肉及脂肪組織等外周器官存在胰島素抵抗。胰島素抵抗通常是與體重增加及心血管功能異常存在臨床相關(guān)性，adipnetin、TNF-和IL-6是聯(lián)絡(luò)這些病理狀態(tài)的重要分子。在這些細(xì)胞因子中，只有adipnetin的血漿程度在胰島素抵抗和肥胖的情況下降低，在合并冠心病的患者中降低更加明顯，在胰島素敏感性增加和體重減輕時(shí)

8、adipnetin的表達(dá)和血漿程度上升5，同時(shí)有研究顯示血漿adipnetin高的冠心病患者將來心肌梗死的危險(xiǎn)性降低。體內(nèi)體外的試驗(yàn)6都證明胰島素增敏劑噻唑烷二酮類thiazlidinedines,TZDs藥物可刺激adipnetin的分泌，即使是胰島素敏感的患者使用TZDs類藥物2周后仍然可使血漿adipnetin升高1307。而一些誘導(dǎo)胰島素抵抗的激素那么可以下調(diào)adipnetin的表達(dá)。例如，-腎上腺能沖動劑在體外能抑制人和小鼠脂肪細(xì)胞中adipnetin的RNA程度，糖皮質(zhì)激素可以降低3T3-L1細(xì)胞中adipnetin的分泌和RNA的程度8。Nishizaa等9研究那么發(fā)現(xiàn)男性血漿a

9、dipnetin的程度較女性低，并認(rèn)為造成這種性別差異的原因是雄激素對脂肪細(xì)胞表達(dá)adipnetin的抑制。以上的研究顯示adipnetin的表達(dá)可被胰島素增敏劑TZDs上調(diào)，而被一些誘導(dǎo)胰島素抵抗的激素所抑制。Vienghareun等10那么發(fā)現(xiàn)褐色脂肪組織也參與adipnetin的表達(dá)及調(diào)控。3Aidipnetin的病理生理Aidipnetin在調(diào)節(jié)糖脂代謝中發(fā)揮著重要的作用，它可以促進(jìn)血漿中游離脂肪酸氧化，進(jìn)步胰島素敏感性，增加外周組織對葡萄糖的攝取，抑制肝臟葡萄糖輸出和葡萄糖再生。此外，adipnetin還具有抗炎、抗動脈粥樣硬化的功能。3.1Adipnetin與胰島素抵抗和2型糖尿病

10、Kubta等11研究發(fā)現(xiàn),脂聯(lián)素基因缺乏的雜合子小鼠(Adip-/+)出現(xiàn)輕度胰島素抵抗，純合子小鼠(Adip+/+)那么出現(xiàn)中度胰島素抵抗和葡萄糖耐受。Knd等12經(jīng)廣泛基因組掃描發(fā)現(xiàn)2型糖尿病和代謝綜合征的易感位點(diǎn)在染色體3q27，即是adipnetin基因所在位點(diǎn)。Hara等對adipnetin基因位點(diǎn)45、276的核苷酸多態(tài)性與2型糖尿病之間的關(guān)系提出了證據(jù)，位點(diǎn)45、276是G/G基因型的個(gè)體比T/T基因型的個(gè)體,患2型糖尿病的危險(xiǎn)性更大。Harvest等人的研究發(fā)如今瑞典的高加索人中，adipnetin的近端啟動子的單核苷酸多態(tài)性與2型糖尿病的發(fā)病親密相關(guān)。Jelena等進(jìn)一步研究

11、說明adipnetin基因45、276的核苷酸多態(tài)性可以預(yù)測糖耐量減低向2型糖尿病的轉(zhuǎn)變。Yaauhi等13發(fā)現(xiàn)adipnetin可通過AP-激活的蛋白激酶途徑AP-ativatedprteinkinase,APK來刺激肌肉的葡萄糖利用和游離脂肪酸氧化。aeda等發(fā)現(xiàn)adipnetin基因敲除的小鼠，血漿游離脂肪酸不能被迅速去除，肌肉中脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(freeaidtransprtprteins,FATP-1)降低，血漿TNF-濃度升高，肌肉中胰島素受體底物-1insulinreeptrsubstrate-1,IRS-1關(guān)聯(lián)的磷脂酰肌醇-3-激酶phsphatidylinsitl3kinase

12、,PI-3K活性降低，導(dǎo)致了嚴(yán)重的胰島素抵抗。在不同的肥胖和糖尿病動物模型中，adipnetin可使血糖和胰島素同時(shí)降低，可見adipnetin的降糖作用并非刺激胰島素分泌，而是增加胰島素敏感性。在人類，eyer等對白人和印第安人adipnetin與肥胖和2型糖尿病的相關(guān)性進(jìn)展研究，均顯示脂聯(lián)素與空腹胰島素濃度呈負(fù)相關(guān)，與胰島素敏感指數(shù)呈正相關(guān)，而且低adipnetin血癥與胰島素抵抗和高胰島素血癥程度的關(guān)系比與肥胖及糖耐量關(guān)系更親密。3.2抗炎作用uhi等的研究發(fā)現(xiàn)adipnetin在體外能抑制TNF-和一些粘附分子的表達(dá)。反響蛋白-reativeprtein,RP是非常敏感的炎癥標(biāo)志物，R

13、idker等人的研究顯示血漿高敏感性的反響蛋白程度(highsensitive-reativeprtein,hs-RP)與動脈粥樣硬化的進(jìn)展親密相關(guān)，atsubara發(fā)現(xiàn)14在輕度的反響蛋白升高的婦女中，血漿adipnetin程度降低，而且低adipnetin血癥與高反響蛋白血癥存在負(fù)相關(guān)。Ykata15等研究發(fā)現(xiàn),巨噬細(xì)胞外表1q受體是脂粘素受體之一,adipnetin能顯著抑制粒單細(xì)胞系集落(FU-G)、粒細(xì)胞系集落(FU-G)、單核巨噬細(xì)胞系集落(FU-)的形成,對早期成紅細(xì)胞前驅(qū)細(xì)胞(BFU-E)、混合成紅細(xì)胞集落的形成無影響,并且能顯著抑制成熟巨噬細(xì)胞的吞噬活力,以上研究提示adip

14、netin可能是炎癥反響中重要的調(diào)節(jié)因子。3.3抗動脈粥樣硬化作用atsuzaa等首先觀察到adipnetin能抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖,以后uhi16等發(fā)現(xiàn)冠心病(AD)患者血漿Adipnetin程度較正常人低,隨之的研究說明:Adipnetin通過AP-蛋白激酶A途徑抑制核轉(zhuǎn)錄因子B(nulearfatr-B,NF-B)的激活來抑制TNF-誘導(dǎo)的單核細(xì)胞粘附和血管內(nèi)皮粘附分子如血管細(xì)胞粘附分子-1(vasularelladhesinleule-1,VA-1)、內(nèi)皮細(xì)胞選擇素(E-seletin)、細(xì)胞間粘附分子-1(interellularadhesinleule-1,IA-1)的表達(dá),這

15、可能與AD患者血漿adipnetin程度較正常人低有關(guān),因?yàn)镹F-B是血管內(nèi)皮粘附分子翻譯調(diào)控中重要的細(xì)胞因子。上述研究提示,adipnetin在動脈粥樣硬化形成過程中可能起保護(hù)作用。一項(xiàng)新近的研究17說明：脂聯(lián)素可以直接刺激內(nèi)皮細(xì)胞中N的產(chǎn)生，這種直接的刺激作用是通過PI-3K通路中APK對eNS119位絲氨酸磷酸化來實(shí)現(xiàn)的。動物試驗(yàn)亦顯示adipnetin在防治動脈粥樣硬化中起到非常重要的作用。在大鼠的急性頸動脈損傷試驗(yàn)中，免疫組化分析顯示受損的動脈壁有adipnetin的沉積。Adipnetin敲除的小鼠出現(xiàn)血管內(nèi)膜增厚和血管平滑肌增生,而給予重組的Adipnetin后可明顯改善上述病癥

16、。kat18亦發(fā)現(xiàn)載脂蛋白-EAp-E敲除的小鼠一種十清楚確的動脈粥樣硬化的動物模型中，通過腺病毒轉(zhuǎn)染升高血漿的adipnetin程度可明顯減輕動脈粥樣硬化的病癥。此外，通過腺病毒轉(zhuǎn)染表達(dá)adipnetin可降低動脈中VA-1，清道夫受體和TNF-的表達(dá)程度19。有研究報(bào)道了血漿adipnetin程度與高密度脂蛋白膽固醇(high-densityhlesterllipprtEin,HDL-)呈正相關(guān)以及adipnetin與原發(fā)性高血壓相關(guān)聯(lián)20。HDL-是冠心病發(fā)生的一個(gè)保護(hù)因素，adipnetin與HDL-良好的關(guān)聯(lián)預(yù)示著前者在冠心病的發(fā)生中同樣具有很重要的意義。3.4其他在高脂飲食誘導(dǎo)小鼠

17、肥胖模型中，長期低劑量的注射adipneitn肥胖小鼠的體重長期而穩(wěn)定的減輕，和瘦素leptin不同的是這種降低體重的作用并不影響小鼠的食欲。有報(bào)道顯示在小鼠體外的腫瘤模型中，adipnetin通過引起內(nèi)皮細(xì)胞凋亡來抑制新生血管的形成。但uhi的研究顯示adipnetin可通過APK和蛋白激酶BAkt信號通路可刺激臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中新生血管的形成。長期給予小鼠高脂及含乙醇的飲食，會發(fā)現(xiàn)小鼠血漿adipnetin程度顯著降低，給這類小鼠靜脈注射重組adipnetin可以非常明顯地減輕肝臟腫大和脂肪肝的程度，同時(shí)adipnetin可以減輕肝臟的炎癥和降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶。shia通過體內(nèi)和體外的研究21顯

18、示adipnetin可通過抑制破骨細(xì)胞的形成和促進(jìn)成骨細(xì)胞的形成來增加骨密度。4展望脂聯(lián)素具降低血脂，降低血糖，改善胰島素敏感性的作用，同時(shí)可拮抗動脈粥樣硬化的形成，不會使體重增加，由于這些優(yōu)點(diǎn)，脂聯(lián)素或刺激脂聯(lián)素分泌的藥物可用于治療與胰島素抵抗有關(guān)的疾病和心血管疾病，在某些病人用重組脂聯(lián)素預(yù)防心血管疾病方面將會起到有利作用，但詳細(xì)作用機(jī)制尚未明確,有待進(jìn)一步深化研究?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】2BergAH,bsTP,ShererPE,etal.Arp30/adipnetin:anadipytkineregulatinggluseandlipidetablis.TrendsEndrinletablis,2

19、002,13(2):84-89.3YaauhiT,KanJ,It,Y,etal.lningfadipnetinreeptrsthatediateantidiabetietablieffetsNature,2022,423:762-769.4Hug,angJ,ShehzeenN,etal.T-adherinisareeptrfrhexaeriandHigh-leular-eightfrsfArp30/adipnetin.PrNatlAadSiUSA,2022,101(28):10308-10313.5ilanG,Granztt,SardaA,etal.Resistinandadipnetinex

20、pressininviseralfatfbeserats:effetfeightlss.besRes,2002,10(11):1095-1103.6aedaN,Takahashi,FunahashiT,etal.PPARgaaligandsinreaseexpressinandplasanentratinsfadipnetin,anadipse-derivedprtein.Diabetes,2001,50(9):2094-2099.7bsTP,agnerJA,BergerJ,etal.Indutinfadipytepleent-relatedprteinf30kDabyPPARgaaagnis

21、ts:aptentialehanisfinsulinsensitizatin.Endrinlgy,2002,143(3):998-1007.8Fasshauer,KralishS,Klier,etal.Adipnetingeneexpressinandseretinisinhibitedbyinterleukin-6in3T3-L1adipytes.BiheBiphysResun,2022,301(4):1045-1050.9NishizaaH,ShiuraI,KishidaK,etal.Andrgensdereaseplasaadipnetin,aninsulin-sensitizingad

22、ipyte-derivedprtein.Diabetes,2002,51(9):2734-2741.12KndH,ShiuraI,atsukaaY,etal.Assiatinfadipnetinutatinithtype2diabetes:aandidategenefrtheinsulinresistanesyndre.Diabetes,2002,51(7):2325-2328.13YaauhiT,KaniJ,inkshiY,etal.Adipnetinstiulatesgluseutilizatinandfatty-aidxitinbyativatingAP-ativatedprteinkin