中藥注射劑監(jiān)測研究方法 - PowerPoint 演示文稿

1、中藥注射劑安全性監(jiān)測研究方法及方案設(shè)計北京大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心詹思延ADR發(fā)生率需觀察的病例數(shù)1例2例3例1/1003004806501/1,0003,0004,8006,5001/2,0006,0009,60013,0001/10,00030,00048,00065,000欲發(fā)現(xiàn)1,2,3例ADR需觀察病例數(shù)(95%把握度)上市前臨床試驗的局限性觀察對象樣本量有限觀察時間短病種單一多數(shù)情況下排除老人、孕婦和兒童 罕見的不良反應(yīng)、遲發(fā)反應(yīng)和發(fā)生在某些特殊人群的不良反應(yīng)難以發(fā)現(xiàn)，需要開展上市后風險評估藥物上市后監(jiān)測和藥物流行病學(xué)研究藥物流行病學(xué)pharmacoepidemiologyPharmaco

2、logy: 研究藥物與人體相互作用的規(guī)律和機理，主要任務(wù)是評價藥物在人體內(nèi)的安全有效性。Epidemiology: 研究疾病和健康在人群中的分布及其影響因素的一門科學(xué)，藥物那么是影響疾病和健康分布的重要因素之一。應(yīng)用流行病學(xué)知識、方法和推理研究人群中藥物的應(yīng)用及效果藥物流行病學(xué)(Porta & Hartzema，1987).主要用途11. 補充上市前研究中未獲得的信息量化ADR發(fā)生率或是有效效益的頻率(1)精確度更高；(2)了解藥物對特殊的人群組的作用；(3)研究并發(fā)疾病和合并用藥的影響； (4)比較并評價新藥是否更優(yōu)于其它常用藥物。主要用途22. 獲得上市前研究不可能得到的新信息(1)發(fā)現(xiàn)罕

3、見的或遲發(fā)的不良反應(yīng)，并用流行病 學(xué)的方法和推理加以驗證；(2)了解人群中藥物利用的情況；(3)衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價。3. 總體貢獻 (1)確保用藥安全 (2)履行倫理和法律的義務(wù)進行藥物流行病學(xué)研究的理由 Strom)管理層面銷售層面 法律層面臨床層面是否開展研究還取決于對風險的耐受性一些災(zāi)禍的年度死亡風險Strom) 對于藥物安全性的判斷是個人和/或社會對某種風險可接受性的價值判斷 中藥注射劑的風險?如何開展?提出好的臨床問題基于前人的工作形成恰當?shù)难芯考僭O(shè)選擇檢驗假設(shè)最適宜的研究方法制定研究計劃和實施方案嚴格按方案實施合理地分析和解說研究結(jié)果中藥注射劑的安全性問題?藥品質(zhì)量缺陷使用不當超劑量使

4、用藥證不符不合理溶媒中西藥混用過敏反應(yīng)P研究對象I干預(yù)C對照O結(jié)局采用PICO格式形成研究問題實踐指南綜合證據(jù)、資源和價值取向的一般性建議證據(jù)概要系統(tǒng)綜述和重大原始研究的總結(jié)和應(yīng)用指點系統(tǒng)綜述多個相關(guān)研究結(jié)果的科學(xué)總結(jié)、提煉和整合原始研究如隨機對照臨床試驗證據(jù)的形式及其數(shù)據(jù)庫美國指南文庫循證醫(yī)學(xué)雜志MEDLINE考科藍圖書館基于前人的工作形成恰當?shù)难芯考僭O(shè)發(fā)生率?影響因素?干預(yù)效果?分析性研究研究方法原始研究二次研究觀察性研究描述性研究橫斷面研究病例報告，病例系列生態(tài)學(xué)研究監(jiān)測病例對照研究隊列研究實驗研究隨機對照試驗非隨機對照試驗Meta-分析系統(tǒng)綜述非系統(tǒng)綜述評論指南決策分析經(jīng)濟學(xué)分析用于產(chǎn)

5、生假設(shè)用于檢驗假設(shè)選擇檢驗假設(shè)最適宜的研究方法 中藥注射劑 ADR研究呈增長態(tài)勢，但總的數(shù)量少、發(fā)表分散、質(zhì)量不高 ； 迫切需要研究制定中藥注射劑 ADR的分級和風險評價標準； 應(yīng)有組織地推動中藥注射劑安全性再評價和合理用藥的宣傳普及。 針對某個主題進行的二次研究，在復(fù)習、分析、整理和綜合原始文獻的基礎(chǔ)上進行綜合大量類似研究，是循證決策的良好依據(jù)綜述過程依照一定的標準化方法系統(tǒng)綜述和Meta-分析涉及西藥注射劑 53個，并以與內(nèi)酰胺類 、氨基甙類及喹諾酮類抗生素配伍的研究為多，共發(fā)現(xiàn) 31個配伍禁忌。目的：評價黃芪注射液聯(lián)合化療治療惡性腫瘤的增效減毒作用。方法：采用Cochrane系統(tǒng)評價方法

6、，全面檢索黃芪注射液聯(lián)合化療治療惡性腫瘤的隨機對照和半隨機對照試驗文獻，篩選合格研究進行文獻質(zhì)量評價，數(shù)據(jù)采用進行分析。結(jié)果：共有12篇文獻符合納入標準Jadad評分所有研究得分均低于3分。Meta分析結(jié)果說明，與常規(guī)化療比較，黃芪注射液聯(lián)合化療治療惡性腫瘤，可使腫瘤患者近期療效有效率和生活質(zhì)量評分穩(wěn)定率提高，并可使白細胞、血小板及血紅蛋白下降發(fā)生率降低。但“倒漏斗圖提示可能存在發(fā)表偏倚。結(jié)論：現(xiàn)有臨床證據(jù)說明，黃芪注射液聯(lián)合化療治療惡性腫瘤具有一定的增效減毒作用，但由于納入文獻質(zhì)量不高且可能存在發(fā)表偏倚，其循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不充足。 中醫(yī)藥導(dǎo)報，2010，163：87-92Meta分析的統(tǒng)計學(xué)本

7、質(zhì)：權(quán)重平均Meta分析到底是什么？Meta分析是對既往針對同一問題的研究結(jié)果的回顧，實際上是一種觀察性研究設(shè)計；不僅不能排除原始研究中存在的偏倚，當原始研究質(zhì)量不高時，合并的結(jié)果會遭受“垃圾進、垃圾出的質(zhì)疑；而且在文獻查找、選擇、資料提取和統(tǒng)計分析過程中，如果處理不當，還會引入新的偏倚，導(dǎo)致合并后的結(jié)果歪曲了真實的情況。科學(xué)設(shè)計和嚴格實施meta分析詹思延.正確使用和合理解讀Meta分析. 中華兒科雜志，2009，4712：883-886實驗法主要特點將人群隨機分為實驗組和對照組，人為地給實驗組施與措施，如待評價的新藥、預(yù)防接種等，對照組那么給予安慰劑，或不給任何措施。在相同的條件下，隨訪并

8、比較兩組人群的結(jié)果以判斷措施的效果。由于實驗研究對象對處理因素的暴露是由研究者分配的。研究者在分配處理因素時是隨機的?？煽刂聘鞣N外部因素的影響，結(jié)論可靠，可以驗證因果關(guān)系假設(shè)。適用RCT解決的臨床問題對某一疾病，研究藥物在效果上是否優(yōu)于安慰劑或另一種藥物(對照藥)？新的手術(shù)方法是否優(yōu)于傳統(tǒng)方法？改變生活習慣是否會影響病人血壓水平？在告知病人時，宣傳冊是否優(yōu)于口頭建議安全性評價通常不能首選RCT設(shè)計：由組織實施隨機對照初級預(yù)防實驗，計劃隨訪期.年,在1993-1998年間,共有16608名由40家臨床醫(yī)療中心收集的50-79歲健康絕經(jīng)婦女進入實驗干預(yù)措施：對實驗組人給予每日一片的組合片劑，其中含

9、equine estrogens 0.625mg/d, medroxy，而對照組人給予安慰劑Women Health Initiative (Jacques E et al, JAMA 2002)臨床試驗clinical trial結(jié)果事件AR%HR95%CI共發(fā)生例數(shù)冠心病29%1.291.02-1.63286乳腺癌26%1.261.00-1.59290腦卒中 41%1.411.07-1.85212肺栓塞 115%2.131.39-3.25101子宮內(nèi)膜癌 /0.630.43-0.92112結(jié)腸直腸癌 -37%0.830.47-1.4747髖部骨折 -24%0.660.45-0.98106其

10、它原因死亡 /0.920.74-1.14331全結(jié)局指標15%1.151.03-1.281347臨床結(jié)局RCT不是提供所有證據(jù)的最好方法要針對研究類型選擇適當?shù)难芯吭O(shè)計 類型目的首選的研究設(shè)計治療研究檢驗各種干預(yù)措施如藥物治療、介入或外科手術(shù)的效果隨機對照臨床試驗診斷研究評估新的診斷方法的有效性和可行性橫斷面調(diào)查(須同時進行新方法和金標準方法檢驗)預(yù)后研究了解確診病人以后可能發(fā)生的情況縱向隊列研究因果關(guān)系研究評估有害因素與疾病發(fā)生是否有關(guān)隊列研究或病例-對照研究，病例報告亦有用篩查研究評估適于大規(guī)模人群檢驗和在疾病呈現(xiàn)癥狀早期檢出該病的各種檢查方法橫斷面調(diào)查觀察法主要特點最常用的方法根據(jù)是否事

11、先設(shè)計比較組，分為：描述性研究: 可以提出假說，但不能確定暴露與效應(yīng)之間的聯(lián)系。分析性研究: 通過比較研究組與對照組之間在各種分布的差異，可篩選與檢驗病因假設(shè)。需要控制研究中存在多種偏倚的影響精心設(shè)計、客觀的觀察、全面收集資料、準確分析、比較、歸納、判斷觀察法相對與實驗法來說容易實施，且較少存在醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問題隊列研究cohort study) 研究隊列基線調(diào)查前瞻隨訪暴露 未暴露未發(fā)病發(fā)病未發(fā)病發(fā)病結(jié)局測量優(yōu)點:可以直接獲得率，直接估計相對危險度因果時序合理，檢驗病因假說的能力較強了解疾病的自然史獲得一種暴露與多種疾病結(jié)局的關(guān)系所收集的資料相對完整可靠，不存在回憶偏倚相對危險度RR=暴露組發(fā)病

12、率未暴露組發(fā)病率缺點:不適于發(fā)病率很低的疾病的病因研究失訪難以避免。研究費時、費力、花費高隨著時間推移，未知的變量引入人群可能導(dǎo)致結(jié)局受影響研究的設(shè)計要求高，實施難度大時間順序 過去 現(xiàn)在 將來 歷史性隊列雙向性隊列前瞻性隊列回顧性收集已有的歷史資料繼續(xù)前瞻性收集資料前瞻性收集資料隊列研究類型適合采用隊列研究的臨床問題吸煙增加心血管疾病的發(fā)病風險嗎？疾病預(yù)后的影響因素？危險因素可以預(yù)測疾病的發(fā)生和死亡嗎？口服避孕藥導(dǎo)致“心肌梗死嗎？ 病例對照研究Case-Control Studies 對照回顧性 (歷史性) 收集暴露資料暴露 (a)未暴露 (d)病例確定病例和對照暴露(b)未暴露 (c)Od

13、ds Ratio (OR)= a * d b * c優(yōu)點: 費用低 時間短 疾病診斷明確缺點: 時序？ 暴露真實性？ 偏倚較多 解釋:OR 1 危險因素?OR 1 保護因素?適合應(yīng)用病例-對照研究的臨床問題某些藥物導(dǎo)致罕見的心血管損害嗎？遺傳易感性與疾病的關(guān)系？嵌入式病例對照研究描述性研究主要任務(wù)是描述疾病和健康狀況在人群、時間和地區(qū)(三間分布的分布情況，以了解人群疾病或健康狀況及其變化趨勢。如疾病的分布特征，發(fā)病或死亡與外環(huán)境或人群某特征的關(guān)系，可疑致病因素的探索等。用途：了解流行特征獲得疾病負擔的資料為病因研究提供線索橫斷面研究生態(tài)學(xué)研究病例分析臨床醫(yī)生最熟悉的研究方法。對一組相同疾病的臨

14、床資料進行整理、統(tǒng)計、分析、總結(jié)并得出結(jié)論?？梢詾榕R床診治研究提供信息和探討方向。這種方法僅是表達性的研究，存在一些缺陷記錄可能不完善可比性差重病者較為集中沒有對照組缺乏標準化科研論證力較弱，研究結(jié)論有較大偏倚，往往不容易重復(fù)驗證。病例報告 藥物上市后引起罕見的不良反應(yīng)，甚至DID的初次報道多來自醫(yī)生的病例報告。病例報告沒有對照組，不能進行因果關(guān)系的確定；一旦對某種藥物的懷疑被公布，常引起醫(yī)生和病人的過度報告，導(dǎo)致偏性結(jié)論；對藥物與常見或遲發(fā)的ADR或DID的聯(lián)系，在個體水平很難探測，因此病例報告的作用較小。藥物流行病學(xué)設(shè)計原那么明確本次研究的目的和研究推論的總體人群；根據(jù)研究目的選擇正確的研

15、究方法；在研究設(shè)計過程中要始終堅持四項原那么代表性可靠性可比性顯著性藥物流行病學(xué)特殊問題 明確定義藥物暴露 對所研究的藥物必須按服用時間、劑量和療程給予明確的規(guī)定;應(yīng)當盡量使用客觀和定量的指標加以描述;出示藥品包裝，查閱病歷及原始處方;必要時通過實驗室檢查確定藥物暴露的程度。藥物流行病學(xué)特殊問題 明確定義異常結(jié)局 疾病發(fā)生的時間要明確定義研究對象中要排除明顯由其他原因引起的病例；還要考慮疾病的嚴重程度。藥物流行病學(xué)特殊問題 注意控制混雜因素 藥物暴露與不良反應(yīng)之間的關(guān)系經(jīng)常受年齡、性別、其他疾病等因素的影響，有時甚至歪曲了真實的關(guān)系，因此藥物流行病學(xué)調(diào)查研究中必須對這類混雜因素進行分析和控制。

16、藥物流行病學(xué)特殊問題 正確使用統(tǒng)計分析方法 各種統(tǒng)計分析方法對數(shù)據(jù)均有一定的要求，如果選用的統(tǒng)計方法不恰當或?qū)ψ兞康亩x、分組不正確，可能得出錯誤的結(jié)論。藥物流行病學(xué)特殊問題 謹慎地解說研究結(jié)果 藥物流行病學(xué)研究，尤其是觀察性研究中不可避免地存在一些偏性，因此這些研究中發(fā)現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)或有益作用必須遵循病因推斷的原那么合理地解說，以免引起公眾不必要的混亂。病因推斷基本過程明確研究目的和內(nèi)容確定研究對象和范圍確定研究設(shè)計的類型估計樣本量確定抽樣方法確定觀察指標倫理學(xué)考慮選擇和準備調(diào)查工具制定研究計劃和實施方案確定調(diào)查和收集資料的方法質(zhì)量控制的措施資料處理和分析的方法研究組成員和分工經(jīng)費預(yù)算研究工作的管理和時間進度成果的應(yīng)用和推廣中華流行病學(xué)雜志 ，雙月刊出MOOSE介紹第七講 隨機對照試驗meta分析的報告規(guī)范QUOROM介紹夏音音 詹思延第八講 非劣效性和等效性隨機對照試驗的報告規(guī)范朱成斌 詹思延2010年循證醫(yī)學(xué)