華西醫(yī)院CVVH-HP治療膿毒癥合并AKI匯編

1、血液灌流聯(lián)合連續(xù)性靜脈靜脈血液濾過治療膿毒血癥合并急性腎損傷的療效分析唐怡 張凌楊瑩瑩廖宇捷 趙宇亮付平 四川大學華西醫(yī)院腎臟內(nèi)科摘要目的：評估傳統(tǒng)治療基礎上血液灌流(Hemoperfusion, HP)聯(lián)合連續(xù)性靜脈靜脈 血液濾過(Continuous Veno-Venous Hemofiltration, CVVH)與單獨使用 CVVH治療膿毒血癥合并急性腎損傷的臨床療效。方法：采用前瞻性隨機對照實驗方式于 2010年7月至2011年11月納入膿毒血 癥合并急性腎損傷(Acute Kidney Injury, AKI)患者，符合納入標準后隨機分配 至HP聯(lián)合CVVH勺實驗組及單獨使用CVV

2、H勺對照組。實驗組將血灌器串聯(lián)于濾 器后同時進行2h治療后拆除血灌器繼續(xù)行 CVVH臺療,24h后再次行血液灌流， 重復進行至少3次。兩組患者分別于治療前(0h)及治療第72h采血檢測TNF- a,IL-1, IL-6,IL-10 濃度。每日記錄生命體征、血紅蛋白濃度 (Hb)和血小板計 數(shù)(Plt)。比較兩組60天生存率、ICU住院時間，腎功能恢復時間等指標。結(jié)果：兩組共納入患者45例，實驗組24例，對照組21例。實驗組60天存活率 為13/24 (54.2%)，對照組60天存活率為10/21 (47.6%)，兩組比較無統(tǒng)計學差 異(P0.05)。存活患者ICU住院天數(shù)兩組無顯著差異(18.

3、810.5d vs. 28.8 10.2d, P=0.392)。存活患者腎功能恢復天數(shù)，實驗組顯著低于對照組(7.45.4 vs. 25.515.7 P =0.019)。治療前兩組血 TNF-a ,IL-1, IL-6,IL-10濃度無顯著差異，治療第72h時，實驗組血清TNF-a、IL-1水平顯著下降，對 照組患者血清IL-1水平顯著下降。兩組患者均無不良事件發(fā)生。結(jié)論：與單獨CVVH比較，HP聯(lián)合CVVHfg更加有效的消除炎癥介質(zhì)，有助于 腎功能的早期恢復。四JI省科技廳科技支撐計劃項目： 2011SZ0117通訊作者：張凌 郵箱： HYPERLINK mailto: Hemoperfus

4、ion plus Continuous Veno-venous Hemofiltration for Patients with Sepsis and Acute Kidney InjuryAbstractObjective: To evaluate the therapeutic effect of continuous veno-venous hemofiltration (CVVH) plus hemoperfusion (HP) for patients with sepsis and acute kidney injury (AKI).Methods: We prospectivel

5、y enrolled patients with sepsis and AKI admitted in our hospital between July 2010 and October 2011. Patients were randomly assigned to CVVH plus HP group (study group) or CVVH group (control group) when confirmed to meet the inclusion criteria. Patients in study group received HP treatment 2 hours

6、a time every 24 hours with hemoperfutor installed after the hemofilter, and HP were performed at least 3 times for each patient. CVVH treatment was performed continuously in both groups and adjusted according to patients clinical conditions 3 days after inclusion. Other conventional treatments were

7、given by clinical guideline for sepsis. Blood samples of all patients were withdrawed at the beginning of treatment (0h) and at 72h to test the plasma level of TNF- a ,IL1, IL-6,IL-10. Vital signs and other laboratory tests were recorded. 60-day survival rate, duration of ICU stay and time needed fo

8、r renal recovery were evaluated.Results: 25 patients were enrolled, with 14 patients in study group and 11 patients in control group. 60-day survival rate was 6/1442.9% in study group and 4/11( 36.4%) in control group respectively, no significant difference was found between two groups. For survivor

9、s, duration of ICU stay had no significant difference between groups (18.8 10.5d vs. 28.8 10.2d, P=0.392). Time needed for renal recovery for survivors in study group was 7.4 5.4d,Mhich is significantly shorter than that of control group (25.5 15.7d, P= 0.019). Plasma level of TNF-a、IL-1、IL-6 and IL

10、-10 at 0h had no significant difference between groups. At 72h, plasma level of TNF- a and IL-1 decreasedsignificantly in study group and IL-1 level of control group also showed significant decrease. No reverse effect was found in both groups.Conclusion: Compared with CVVH solely, CVVH plus HP may b

11、e more effective to remove plasma inflammatory factors and could reduce the time needed for renal recovery for patients with sepsis and AKI.各種感染、創(chuàng)傷、外科大手術(shù)，急性胰腺炎都可能并發(fā)膿毒血癥，病情加重 可能進一步發(fā)展為膿毒性休克，急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS,急性腎損傷（AKI）、 多器官功能障礙綜合征（MODS等。免疫失衡學說認為，在機體受到有害刺激時， 炎癥反應作為機體的保護反應被啟動， 釋放促炎細胞因子，與此同時，抗炎反應 也被激活，釋放抗炎細

12、胞因子。促炎反應及抗炎反應的過度激活，導致細胞因子大量釋放，最終引起全身多組織器官功能受損。不同的血液凈化方式除了能有效 替代腎臟功能外，還因其清除非選擇性消除細胞因子、 炎癥介質(zhì)的能力被廣泛應 用于危重癥的救治并取得公認的療效。1本文采用前瞻性隨機對照方式，評估傳 統(tǒng)治療基礎上血液灌流 （Hemoperfusion, HP）聯(lián)合連續(xù)性靜脈靜脈血液濾過 （Continuous Veno-Venous Hemofiltration,CVVH分單獨使用 CVVH臺療膿毒血癥伴AKI的臨床療效及安全性差異。1對象與方法研究對象納入標準：1、符合膿毒癥診斷標準；2、符合AKI診斷標準；3、年齡18 7

13、0歲，性別不限；4、簽署知情同意書。排除標準：（符合以下情況中的一項即被排除）1、HIV或其他免疫缺陷性 疾??；2、妊娠、一年內(nèi)曾接受過器官移植及惡性消耗性疾??；3、對體外循環(huán)、抗凝劑、血液凈化耗材不能耐受或過敏者；4、患有其他疾患不能進行相關(guān)血液凈化治療者；5、患有其他嚴重疾患，可能影響研究結(jié)果者，如：免疫風濕病、 嚴重的自身免疫性疾病等；6、治療過程中不能有效配合者；7、正在參加其他藥 物臨床試驗的。入組：符合標準的患者隨機分組，對照組患者在內(nèi)科治療基礎上聯(lián)合 CVVH 治療，治療組在內(nèi)科治療基礎上采用 CVVH聯(lián)合HP治療。研究方法內(nèi)科治療：患者普通內(nèi)科治療按照國際膿毒血癥診療指南處理，

14、包括抗感染、液體復蘇、機械通氣、營養(yǎng)支持等。CVVH臺療方案：采用金寶公司 Prismaflex床旁血液凈化器及AN69濾器， 持續(xù)治療，至少每24小時更換濾器一次。至少前3天持續(xù)治療，待患者病情緩 解后根據(jù)病情調(diào)整治療模式及頻率。血流速度：180-200ml/min。置換液量：3000ml/h ,前稀釋法輸入。根據(jù)病情采用枸檬酸、低分子肝素、無肝素抗凝。HP臺療方案：采用珠海健帆醫(yī)療器械有限公司的 HA330a液灌流器和CVVH同時進行(血液灌流器串聯(lián)在血濾器后面),每24h行CVVH HP治療1次，持續(xù) 2小時，每例患者至少進行3次或以上。血流速度：150-200ml/min。采用低分子

15、肝素抗凝。檢測指標：1、分別記錄首次治療前后患者生命體征，每24h留取標本檢測 血常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)等；2、留取治療前0h、72h血標本，ELISA亍 法測定血清TNF-a、IL-10、IL 6 IL-10水平。統(tǒng)計學方法：結(jié)果以均數(shù)土標準差和百分率表示，采用SPSS13.獻計軟件包對計量資料作t檢驗，計數(shù)資料作X2檢驗。2 結(jié)果一般情況治療組納入患者24例，對照組納入21例，患者一般情況見表1。兩組患者 基線水平無統(tǒng)計學差異?？傮w預后實驗組60天存活13例(54.2%),對照組60天存活10例(47.6%),兩組比 較無統(tǒng)計學差異(P=0.768)。就存活患者而言，實驗組患者ICU

16、住院天數(shù)18.8 10.5夭，對照組患者ICU住院天數(shù)28.8 10.2夭，兩組比較無統(tǒng)計學差異 (P=0.392)。實驗組患者腎功能恢復(尿量及血肌酊水平均恢復至正常水平)平均需要7.4 5.4天,顯著低于對照組25.5 15.7夭(P= 0.019)(圖1)。 2.3血清炎癥因子水平實驗組于對照組患者 0h 血清 TNF-a (27 5.6 pg/ml vs.39.9 25.8pg/ml , P=0.119), IL-1 (85.5 11.1pg/ml vs 64.7 27.7pg/ml , P=0.056), IL-6 (25.8 士 10.8 pg/ml vs 35.7 17.2 pg

17、/ml , P=0.254), IL-10 (4.4 1.8 pg/ml vs 5.3 2.6 pg/ml, P=0.663)水平無統(tǒng)計學差異，治療第 72h,實驗組患者血清TNF- a (27 5.6 pg/ml vs.10 4.6 pg/ml , P=0.016), IL-1 (85.5 11.1 pg/ml vs 55.8 27.7 pg/ml , P=0.038)水平顯著下降，對照組患者血清IL-1 (64.7 27.7 pg/mlvs 56.8 29.6pg/ml , P=0.020)水平顯著下降，余血清炎癥因子水平均較 前下降，但未達統(tǒng)計學差異(圖2)0實驗室指標比較兩組治療前0h

18、及治療72小時總膽紅素（TB）、白蛋白（ALB）、血紅蛋白濃度 （HB）、外周血血小板計數(shù)（PLT）無統(tǒng)計學差異。表2.不良反應評估兩組患者治療耐受良好，未出現(xiàn)血液凈化相關(guān)感染、出血、低血壓等不良事 件。3討論膿毒血癥為目前臨床常見的危重癥，同時也是臨床治療的重點和難點。90年代后提出關(guān)于全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome,SIRS、膿毒癥（sepsis和多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome, MODS殍概念，帶來了其治療觀念的變革。臨床醫(yī)學將與SIRS膿毒癥和MODS6義為

19、是同一病理過程中的不同階段2。炎癥-免疫反應在這一系列病 理生理過程為根本原因，內(nèi)毒素和炎癥介質(zhì)在其中發(fā)揮重要作用，對各個系統(tǒng)器官的功能產(chǎn)生重要影響。近年來，隨著對膿毒血癥的研究越來越深入，具發(fā)病機理也越來越得到揭示，雖然其起因復雜多樣，但其主要的發(fā)病機制大致類似，均 為各種內(nèi)源或者外源性因素引起的機體免疫功能失衡，大量的各種炎癥介質(zhì)包括LPS TNF-a、IL-1、IL-6、IL-8、IL-10 等促炎因子和 IL-2、IL-4、IL-10 等抑 炎因子，在高濃度下相互拮抗而介導的臟器功能損害在其疾病的發(fā)生、發(fā)展、愈后、轉(zhuǎn)歸中具有重要的作用20若炎癥反應占優(yōu)勢時即表現(xiàn)為SIRS抗炎反應占 優(yōu)

20、勢時則表現(xiàn)為代償性抗炎反應綜合征（compensatory anti-inflammatory response syndrome, CAR無論是SIRS5是CARS都反映機體炎癥反應失控，如 治療不及時或者措施不得當，很有可能最終導致MODS3。近年來，CVVHE危重癥領(lǐng)域得到了廣泛的應用，具具有血流動力學穩(wěn)定、溶 質(zhì)消除率高、加快急性腎衰竭的恢復、消除炎癥介質(zhì)、改善組織氧代謝、提供充分的營養(yǎng)支持、保持水電平衡等特點 川。但最近國內(nèi)外亦有報道，提示 CBP寸 于炎性介質(zhì)的消除具有一定的局限性，因為炎癥介質(zhì)的消除不僅受其本身因素， 包括分子量、分子構(gòu)型、電荷、親水性、疏水性、蛋白結(jié)合率、急性時

21、相反應和 受體的特點的影響，同時還受連續(xù)性血液凈化方式，包括濾器的篩選系數(shù)、跨膜壓、膜的吸附能力和治療劑量等因素制約。血液吸附(HP)是血液藉助體外循環(huán)，引入裝有固定吸附劑的容器中，以吸附清除某些外源性和內(nèi)源性的毒物， 達 到血液凈化的一種治療方法。中性大孔樹脂吸附劑是近幾年在國內(nèi)臨床上應用非 常廣泛的一種新型吸附劑，具有吸附容量大、吸附速率快、機械強度高、血液相 容性好，對人體無害等特點。治療危重癥的機理為 ：1、清除炎癥介質(zhì)，改變炎性 反應過程，改善臨床預后。2、清除血漿內(nèi)毒素，減輕或防止炎癥反應。3、改善各臟器功能。4、調(diào)節(jié)機體免疫狀態(tài)：改善單核細胞功能和重建機體免疫內(nèi)穩(wěn)態(tài)。 研究證實中

22、性大孔樹脂吸附劑對TNF-a、IL-1、IL-6M有很高的消除能力4。Hussein 等的研究發(fā)現(xiàn)使用多粘菌素Efe被纖維柱血液灌流器(PMX-DHP網(wǎng)有效改善膿 毒癥豬的病情，IL-6、高遷移率族蛋白-1(HMGB-1)、干擾素-B(INF- 0 )水平 明顯下降，氧合指數(shù)也獲得明顯改善。Cruz6等指出PMX-DHP有效阻止內(nèi)毒素導致的系列反應，改善休克癥狀，降低病死率。因此，血液濾過與H啾合應用于治療膿毒癥，有可能通過強化炎癥介質(zhì)清除效應，達到保護的臟器功能的效果。 筆者所在單位的臨床經(jīng)驗也發(fā)現(xiàn)，CCV聯(lián)合HPT迅速改善急性重癥胰腺炎患者的 臨床預后。囚8本研究發(fā)現(xiàn)，對照組患者血清IL-

23、1水平明顯下降，實驗組患者血 清TNF-a , IL-1水平治療72h后較治療前明顯下降。這種非選擇性消除炎癥介質(zhì) 的作用，可能阻斷了細胞因子的級聯(lián)放大反應，最終減輕組織器官的損傷。四種炎癥因子TNF-a ,INF-1 , IL-6分子量相對較小，可被CVVHJ除，而IL-10分子量 約34萬Da,CVVH!除效果較差，HP勺吸附作用在一定的范圍內(nèi)會發(fā)生飽和。但 治療后血清炎癥因子的水平未發(fā)生進一步顯著升高，提示CVVHt HP勺聯(lián)合使用有可能阻止炎癥因子的瀑布式釋放。TNF-a、IL-1具有參與免疫調(diào)節(jié)、介導炎癥等作用，腎臟作為各種炎癥因子 的產(chǎn)生場所，同樣也是其作用的靶器官，炎癥因子不受控

24、制的過度釋放，最終可 引起腎臟組織的損傷。使用 CVVHDHP勺實驗組患者腎功能恢復時間較單獨使用 CVV的對照組患者明顯縮短，提示在CVVH!持容量平衡，改善酸堿、電解質(zhì)失衡， 提供營養(yǎng)支持的基礎上，HP青除過多炎癥介質(zhì)，從而減輕腎損傷，使得患者腎功 能迅速恢復，腎臟替代治療時間縮短，取得衛(wèi)生經(jīng)濟學上的獲益。9然而，膿毒血癥本身病情危重及復雜，炎癥介質(zhì)的作用只是其發(fā)生機制的一方面，不同的原發(fā)病，患者的免疫狀態(tài)，血液凈化干預的時機、頻率及劑量臨床路徑的管理對其發(fā)展及預后都會產(chǎn)生明顯的影響。該研究0h及治療72小時兩組患者血清總膽紅素、白蛋白、血紅蛋白及血小板計數(shù)未發(fā)生顯著改變，可見血液凈化治療

25、對于維持危重癥患者臟器功能穩(wěn)定有著明顯作用。但兩組患者60天存活率及ICU主院天數(shù)未達統(tǒng)計學差異，也從一定的側(cè)面反映出血液凈化治療只是 膿毒血癥治療的一方面，各專業(yè)結(jié)合的綜合治療模式的統(tǒng)一結(jié)合才能更好的提高 濃度血癥患者的預后。4結(jié)論與單獨CVVHS比較，H瞰合CVV能更加有效的消除炎癥介質(zhì)，有助于腎功能 的早期恢復，大規(guī)模的隨機對照試驗亟待展開。參考文獻：Nathens AB, Marshall JC. Sepsis, SIRS, and MODSwhats in a name?. World J Surg 1996;20(4):386-91.黎磊石，劉志紅.連續(xù)性血液凈化：一種協(xié)助重建機體

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