甲狀腺癌分子靶向治療

1、關于甲狀腺癌分子靶向治療第一張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月甲狀腺癌的發(fā)病率在世界范圍內呈上升趨勢，近十年來發(fā)病人數(shù)急劇增加。如今成為常見的惡性腫瘤之一，約占全身惡性腫瘤的1%，為頭頸部惡性腫瘤發(fā)病率的首位。第二張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月絕大多數(shù)甲狀腺癌都來自甲狀腺濾泡細胞，主要包括：乳頭狀甲狀腺癌(PTC):約占所有甲狀腺癌的80%，多見于年輕人，常為女性。此型生長緩慢，屬低度惡性，轉移常在頸部淋巴結。濾泡狀甲狀腺癌(FTC):約占所有甲狀腺癌的15%，多見于中年人。此型發(fā)展較迅速，屬中度惡性，主要轉移途徑是經血液到達肺和骨。未分化甲狀腺癌(ATC):約占所有甲狀腺

2、癌的2%，多見于老年人。此型發(fā)展迅速，屬高度惡性，死亡率極高。發(fā)病早期即可發(fā)生局部淋巴結轉移，或侵犯喉返神經、氣管或食管，并常經血液轉移至肺、骨等處。第三張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月甲狀腺髓樣癌(MTC):來自濾泡旁細胞(C細胞)，約占所有甲狀腺癌的3%。組織學上呈“未分化”狀態(tài)，但其生物特征則與未分化癌不同。惡性程度中等，較早出現(xiàn)淋巴結轉移，且可通過血液轉移到肺部。另外，第四張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月甲狀腺癌的臨床表現(xiàn) 發(fā)病初期多無明顯癥狀，只是在甲狀腺組織內出現(xiàn)一質硬而高低不平的腫塊。腫塊逐漸增大，吞咽時腫塊上下移動度減低。晚期常壓迫喉返神經、氣管、食管，產生

3、聲嘶、呼吸困難或吞咽困難；如壓迫頸交感神經節(jié)，可產生Horner綜合征。局部轉移常在頸部，出現(xiàn)硬而固定的淋巴結；遠處轉移多見于扁骨（如顱骨、椎骨、盆骨）和肺。第五張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月甲狀腺癌的診斷 物理檢查 ：甲狀腺觸診及頸部淋巴結檢視。核子醫(yī)學檢查：因甲狀腺癌細胞積聚碘的能力不及正常甲狀腺細胞，故放射性碘或硒化物甲狀腺掃描檢查時若出現(xiàn)甲狀腺冷結節(jié)區(qū)(cold nodule)，應懷疑甲狀癌的可能性。超聲波檢查： 可分辨甲狀腺是囊腫或實質腫瘤，一般前者癌病變機會較低。X光檢查：食道鋇劑X光檢查，如出現(xiàn)氣管狹窄、缺損、移位或甲狀腺邊緣不規(guī)則，或出現(xiàn)微小鈣化均應懷疑甲狀腺癌的可

4、能。第六張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月甲狀腺功能試驗：除極少數(shù)（廣泛轉移性濾泡癌）會出現(xiàn)甲狀腺功能亢進癥外，一般甲狀腺癌的甲狀腺功能檢查大都正常，故其對甲狀腺癌的診斷并沒有太大價值。細針穿刺結合腫瘤細胞學檢查：這是最簡便的診斷方法，利用細針穿刺腫瘤，吸取腫瘤細胞并置于玻璃片上，經染色后在顯微鏡下觀察細胞形態(tài)，即可得到初步診斷。除了細胞抹片檢查外，尚可作甲狀腺活體切片病理檢查以確定診斷及分類。目前，結合一些重要的分子標記物，如BRAF、RAS、PIK3CA基因突變或RET/PTC重排等，可協(xié)助甲狀腺癌的診斷。 第七張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月甲狀腺癌的治療 各型甲狀腺癌

5、的惡性程度與轉移途徑有所不同，故治療原則也各異。首選為手術治療。由于分化良好型甲狀腺癌細胞（特別是PTC和FTC）其生長受到TSH的刺激，因此這些患者在手術及放射性碘治療后，均應給予甲狀腺激素治療。 對于極惡性的未分化癌或由于骨轉移導致劇痛的甲狀腺癌，由于其對放射性碘反應不良或全無反應，可嘗試用體外放射線治療來破壞、殺傷癌組織，以減緩癌細胞的生長及減輕痛楚。 第八張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月盡管多數(shù)甲狀腺癌病人可通過手術治愈，但對晚期甲狀腺癌，特別是未分化甲狀腺癌(ATC)，仍缺少有效的治療方法。目前，一些分子靶向藥物正在進行治療甲狀腺癌的臨床試驗，并顯示出良好的前景。第九張，P

6、PT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月甲狀腺癌的治療靶點異常激活的RASRAF MEK ERK1/2(MAPK)信號通路在PTC發(fā)生發(fā)展中起到了重要的作用。其中BRAF基因突變是導致該通路激活的主要因素，此外，RAS基因突變及RET/PTC重排也能激活MAPK信號通路（表和圖)。異常激活的PI3K/AKT信號通路也在甲狀腺腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要的作用，特別是在FTC和ATC中。其中RAS基因突變、PIK3CA基因突變及擴增、PTEN基因缺失等遺傳改變均能激活該通路（表和圖) 。一些受體酪氨酸激酶(RTK)的過度表達 ，包括EGFR, PDGFR, VEGFR, KIT及c-MET等，也能激活M

7、APK和PI3K/Akt信號通路。第十張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月表. 甲狀腺腫瘤中一些重要的遺傳變異第十一張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月圖. 甲狀腺腫瘤中幾個重要的信號通路第十二張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月根據(jù)遺傳學數(shù)據(jù)，可以得出一個簡單的模型來描述甲狀腺癌可能的發(fā)病機制(圖2)。該模型表明，在ATC中MAPK和PI3K/AKT信號通路同時異常激活，因此同時阻斷這兩個信號通路對于治療該腫瘤至關重要(Clin Cancer Res. 2007;13:1161-70 )。圖2. 甲狀腺癌可能的發(fā)病機制 TP53突變？第十三張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于202

8、2年6月一些甲狀腺癌病人對放射性碘治療不敏感或完全失去吸收能力，這與一些甲狀腺特異基因的表達缺失密切相關，主要包括NIS、TSHR、Tg、TPO等。研究發(fā)現(xiàn)，這些基因的缺失與MAPK信號通路有一定的相關性。此外，表觀遺傳機制在其中發(fā)揮了更為重要的作用。由于表觀遺傳修飾是可逆的，因此針對表觀遺傳機制的一些小分子藥物對于治療這類疾病十分重要，如組蛋白去乙酰化酶抑制劑(SAHA)等。第十四張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月表觀遺傳學(epigenetic)：在基因的DNA序列沒有發(fā)生改變的情況下,基因功能發(fā)生了可遺傳的變化,并最終導致表型的改變。表觀遺傳修飾包括：DNA甲基化、組蛋白修飾、染

9、色質重塑、X染色體失活、基因組印記、非編碼RNA調控等,任何一方面的異常都可能導致疾?。ㄈ绨┌Y等)。研究較多是DNA異常甲基化與組蛋白修飾（包括乙?；图谆?，一般DNA過度甲基化與組蛋白去乙?；蚣谆瘜е氯旧|壓縮程度較高，不利于DNA轉錄，致使基因表達沉默。表觀遺傳修飾是可逆的,這就為治療人類疾病提供了樂觀的前景。 表觀遺傳學第十五張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月分子靶向治療藥物XL184: 為口服c-MET、VEGFR1/2、RET及KIT小分子抑制劑，目前正處于甲狀腺髓樣癌期臨床研究階段。I期臨床研究表明，12位患者(55)達到部分緩解，總的部分緩解率及無進展存活率為6

10、9%。XL281:為口服RAF激酶小分子抑制劑，目前正處于甲狀腺癌I期臨床研究階段。研究結果表明，該藥物能很好地穩(wěn)定患者的病情。PLX4032:為口服BRAF激酶小分子選擇性抑制劑，只抑制突變型BRAF激酶，而對野生型BRAF激酶或其它的RAF激酶無明顯作用。I期臨床研究表明，該藥物能部分緩解或穩(wěn)定患者的病情。第十六張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月莫替沙尼( Motesanib,AMG706): 一種新型口服酪胺酸激酶抑制劑，可抑制VEGF受體、PDGF受體及KIT。期臨床研究顯示，該藥物可部分緩解晚期分化型甲狀腺癌患者的病情。索拉非尼(Sorafenib, BAY 43-9006)

11、：一種口服多激酶抑制劑,一方面通過與BRAF激酶區(qū)結合，阻斷RAF激酶信號傳導途徑；另一方面通過抑制VEGFR和PDGFR等，阻止腫瘤新生血管的生成。該藥物在晚期甲狀腺癌期臨床上取得了新的突破。在30例甲狀腺癌轉移灶患者中，95%的患者的甲狀腺球蛋白水平顯著快速降低，53%的患者病情穩(wěn)定長達14-89周，平均無進展生存時間長達79周，23%的患者取得了長達14-89周的部分緩解,病情好轉。 第十七張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月舒尼替尼(Sunitinib, SU11248):一種口服的小分子藥物,能夠抑制VEGF1/2/3以及PDGFR、KIT和RET的酪氨酸激酶活性,通過特異性阻

12、斷這些信號傳導途徑達到抗腫瘤效應。一項期臨床研究顯示，13%的分化型甲狀腺癌患者達到部分緩解，68%的分化型甲狀腺癌患者及83%的MTC患者病情穩(wěn)定。阿西替尼(Axitinib, AG-013736)：一種口服的小分子藥物,能夠抑制VEGF1/2/3活性，但對RET激酶活性無顯著影響，是舒尼替尼的下一代藥物。一項期臨床研究顯示,在接受該藥物治療后,22%的晚期甲狀腺癌患者腫瘤有所縮小(持續(xù)1-16個月),50%的患者腫瘤不再生長，病情達到穩(wěn)定。 第十八張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月范得他尼(vandetanib,ZD6474):一種口服的小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，一方面抑制RE

13、T激酶活性，另一方面抑制EGFR和VEGFR等。一項期臨床研究顯示,在接受該藥物治療的30例MTC患者中,33%的患者達到部分緩解，63%患者達到病情穩(wěn)定。伊馬替尼(imatinib)：一種口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑。一項MTC 期臨床試驗未能得到令人滿意的療效，15例接受治療的MTC患者無一例得到緩解，只有4個患者病情穩(wěn)定達到12個月，3個患者由于毒性而停止治療。此外，該藥物在未分化甲狀腺癌的臨床試驗正在進行。第十九張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月AZD6244(ARRY-142886):一種小分子MEK抑制劑，可阻斷MAPK信號通路。一項I期多腫瘤臨床研究顯示，該藥物能穩(wěn)定甲狀

14、腺癌患者的病情達到5個月之久，目前正進行期臨床試驗。此外，該藥物顯示出一定的遺傳變異依賴性(Genetic-dependent)(圖3)(J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:4712-8;J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:2194-201)，這種特性為惡性腫瘤的個體化治療提供了有力的分子依據(jù)。第二十張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月圖3. AZD6244對甲狀腺腫瘤細胞系的生長抑制 J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:2194-201第二十一張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月RDEA11

15、9：同AZD6244相似，也是MEK抑制劑，可阻斷MAPK信號通路。雖然尚無臨床試驗，但前期的研究結果顯示，該藥物具有極大的臨床應用潛力。同時，也具有一定的遺傳依賴性（數(shù)據(jù)未發(fā)表）。哌立福辛(Perifosine)：一種新型烷基磷脂，靶向多個信號轉導途徑，特別是可以作為Akt的抑制劑，阻斷PI3K/Akt信號通路。該藥物在其它惡性腫瘤中已進入或期臨床試驗階段，在甲狀腺癌中，尚無臨床試驗。然而，體內與體外的實驗均表明該藥物能很好地抑制腫瘤的生長（表2和圖4)，表明該藥物在治療甲狀腺癌方面具有極大的臨床應用潛力。 第二十二張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月表2. 甲狀腺癌細胞系的遺傳變異及

16、對哌立福辛和馱瑞塞爾的敏感性Cancer Res. 2009;69:7311-9. 第二十三張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月A)B)Tumor size (cm3)PBSPerifosineWeeksPBSPerifosineP 0.01Tumor weight (g)P 0.01PBSPerifosine圖4. Perifosine抑制腫瘤生長 Cancer Res. 2009;69:7311-9. 第二十四張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月馱瑞塞爾(Temsirolimus,CCI779)：一種新型的治療腎癌的靶向制劑，特異性抑制mTOR（哺乳類動物的雷帕霉素靶蛋白）激酶

17、。mTOR激酶是影響細胞內信號傳導途徑的重要成分，與調節(jié)細胞生長和生存有關。在多個國家進行的期臨床研究顯示，馱瑞塞爾單獨治療可將進展期腎癌患者總生存期顯著地延長50%(對照組為標準治療藥物干擾素)。接受馱瑞塞爾聯(lián)合干擾素治療的患者與單獨使用干擾素的患者相比，總生存期延長了15%。在甲狀腺癌中，尚無臨床試驗。然而，前期結果表明，該藥物能很好地抑制甲狀腺癌細胞系的生長，同時和Perifosine一樣，都具有一定的遺傳依賴性（表2)。第二十五張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月表2. 甲狀腺癌細胞系的遺傳變異及對哌立福辛和馱瑞塞爾的敏感性Cancer Res. 2009;69:7311-9.

18、第二十六張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月伏林司他（Vorinostat,SAHA)：世界上第一個抑制組蛋白去乙?；?histone deacetylase,HDAC)的新型抗癌藥物。一項最近的甲狀腺癌期臨床研究未得到令人滿意的療效(J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:164-70)。在接受治療的16例分化型甲狀腺癌與3例MTC患者中，無一得到部分或完全緩解；分化型甲狀腺癌患者的治療中位數(shù)是17周，而MTC患者的治療中位數(shù)是25周。然而，該藥物為組蛋白去乙酰化酶抑制劑，能恢復由于表觀遺傳機制而表達沉默的基因表達，包括一些甲狀腺特異基因的表達，如NIS、TSHR、Tg、TPO等。這些甲狀腺特異基因與甲狀腺癌患者的放射性碘治療密切相關。如果該藥物與其它的抗腫瘤藥物聯(lián)合使用，在結合放射性碘治療將成為一種有效的甲狀腺癌治療方法（圖5-7)。第二十七張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月圖5. 抗腫瘤藥物誘導甲狀腺特異基因的表達 R,RDEA119; S,伏林司他; C,馱瑞塞爾; P,哌立福辛第二十八張，PPT共三十二頁，創(chuàng)作于2022年6月圖6. 抗腫瘤